Bình luận:

Béo phì và gien FTO

Nguyễn Văn Tuấn

Ngày 12/4/2007 vừa qua, tạp chí Science (một tạp chí khoa học uy tín và danh tiếng vào hàng nhất nhì trên thế giới) công bố một công trình nghiên cứu từ Anh, trong đó các khá nghiên cứu phát hiện gien FTO có ảnh hưởng đến nguy cơ bệnh đái tháo đường và béo phì [1].  Đây là một khám phá quan trọng trong công cuộc truy tìm gien có liên quan đến hai “căn bệnh thời đại” này.  Giới truyền thông thế giới đã tốn nhiều giấy mực và thời lượng thảo luận về tầm quan trọng của khám phá lịch sử này.  Một số người, kể cả chuyên gia, cho rằng trong tương lai, họ có thể xét nghiệm gien FTO để tiên lượng ai sẽ mắc bệnh béo phì và đái tháo đường.  Tuy nhiên, xem xét các kết quả của nghiên cứu, tôi cho rằng dù khám phá này quan trọng, nhưng vai trò của gien FTO chưa thể ứng dụng trong lâm sàng và càng không có chuyện xét nghiệm gien để tiên lượng ai mắc hai bệnh đó.  

Bệnh béo phì, đái tháo đường và di truyền

Béo phì [2] là một trong những vấn nạn y tế công cộng trên thế giới, vì qui mô và tầm quan trọng của bệnh có thể đe dọa đến sức khỏe của dân số toàn cầu, nhất là tại các nước đã phát triển.  Theo một nghiên cứu mới nhất, chỉ tính riêng ở Mĩ, ở những người tuổi 20 trở lên, có 35% được xem là “quá cân” (over-weight) và 30% là béo phì (obesity) [3].  Ngay cả ở Việt Nam, số liệu từ một vài nghiên cứu gần đây tại Thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ quá cân dao động từ 19 đến 25%, và tỉ lệ béo phì dao động từ 35% đến 40% [4] -- đó là một tỉ lệ khá cao, tương đương với các nước Âu Mĩ.

Người béo phì có nguy cơ mắc bệnh cao huyết áp, tăng cholesterol trong máu, bệnh tim mạch, đái tháo đường, và tăng nguy cơ tử vong.  Tỉ lệ người mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới dự kiện sẽ tăng từ 2.8% trong năm 2000 lên 4.4% trong năm 2030 [5].  Ở nước ta, một nghiên cứu do các nhà nghiên cứu thuộc Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ bệnh đái tháo đường ở cư dân Thành phố (tuổi 30 trở lên) là 13% ở nam và 10% ở nữ.  Tỉ lệ này thậm chí còn cao hơn tỉ lệ ở các nước Tây phương!

Bệnh đái tháo đường và béo phì có nhiều nguyên nhân, kể cả môi trường sống và di truyền.  Nhiều nghiên cứu trong vòng ba thập niên qua cho thấy các yếu tố di truyền (mà cụ thể là gien) có tác động khá lớn đến nguy cơ mắc bệnh béo phì.  Theo một phân tích tổng hợp gần đây, khoảng 30-70% trường hợp béo phì có thể do gien gây ra [6-7].  Ngoài ra, bệnh đái tháo đường cũng một phần mang yếu tố di truyền.  Những cặp sinh đôi cùng hợp tử (monozygotic twins) có hệ số tương đồng (concordance coefficient) khoảng 50-92%, trong khi đó, ở những cặp sinh đôi không cùng hợp tử (dizygotic twins), hệ số này chỉ 37% [8].  Một ước tính gần đây cho thấy khoảng 26% các trường hợp đái tháo đường ở người lớn là do gien gây ra [9].

Do đó, kể từ khi công nghệ sinh học phân tử ra đời, các nhóm nghiên cứu trên thế giới đã dành nhiều tài lực để truy tìm gien có liên quan đến bệnh béo phì, với hi vọng tìm ra gien có thể dẫn đến việc tiên lượng sớm những người có nguy cơ mắc bệnh cao và phòng ngừa sớm để giảm vấn nạn y tế mang tính toàn cầu này.

Câu hỏi cơ bản là gien nào?  Trong số 30 đến 35 ngàn gien mà cơ thể chúng ta mang, gien nào thật sự có ảnh hưởng đến bệnh béo phì, là một câu hỏi làm đau đầu không biết bao nhiêu bộ óc tinh anh trên thế giới.  Các phương pháp truy tìm gien béo phì (hay gien cho bất cứ bệnh phức tạp nào) cũng không khác mấy với phương pháp nghiệp vụ của … công an.  Cũng như giới công an truy tìm tội phạm thường tập trung vào những vùng tình nghi có tội phạm bằng cách căn cứ vào những đặc điểm của các vùng này, một phương pháp truy tìm gien béo phì là tập trung vào những bệnh nhân hay gia đình bệnh nhân với bệnh đái tháo đường hay béo phì, và ước tính tỉ lệ di truyền qua các thế hệ (thuật ngữ khoa học là linkage analysis).  Một phương pháp khác tốn kém hơn, thay vì tập trung vào những mảng DNA tình nghi có liên quan đến béo phì, các nhà nghiên cứu có thể rà soát toàn bộ 35 ngàn gien trong cơ thể và xem gien nào có liên quan đến bệnh béo phì (thuật ngữ khoa học là genome-wide association analysis) [10]. 

Nhưng mỗi gien có thể có hàng ngàn marker (tức những mảng DNA nhỏ, thuật ngữ khoa học hiện hành là SNP – single nucleotide polymorphosm), và cơ thể con người có thể có đến hàng tỉ marker như thế.  Do đó, việc ra soát hàng tỉ marker, với công nghệ hiện hành, chưa thể thực hiện được.  Thay vì ra soát hàng tỉ marker, các nhà nghiên cứu có thế ứng dụng khái niệm chọn mẫu trong thống kê học để truy tìm gien, tức là ở mỗi gien, chọn ra khoảng vài trăm SNP, và phân tích mối tương quan giữa các SNP này với bệnh béo phì, chú ý những vùng SNP có liên quan và từ đó rà soát xem các SNP chung quanh vùng này để phát hiện gien “thủ phạm”.  Đây chính là phương pháp mà các nhà nghiên cứu Anh sử dụng để phát hiện gien FTO.

Gien FTO, bệnh đái tháo đường và béo phì

            Trong một nghiên cứu bệnh chứng (case-control study) gồm 1924 bệnh nhân đái tháo đường (loại II) và 2938 người trong nhóm đối chứng (không mắc bệnh), các nhà nghiên cứu rà soát và phân tích 490032 SNP cho mỗi đối tượng (tức chi phí chỉ cho phân tích gien có thể lên đến 240 triệu đô-la, nếu mỗi SNP tốn 10 cent!).  Trong số 490032 SNP, các nhà nghiên cứu phát hiện một SNP có kí hiệu rs9939609 trong gien FTO (nhiễm sắc thể 16) có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường, với tỉ số nguy cơ (odds ratio) là 1.27, khoảng tin cậy 95%: 1.16 – 1.37.  

            Sau khám phá này, để khẳng định, các nhà nghiên cứu phân tích tương quan giữa SNP rs9939609 trong một nghiên cứu hoàn toàn độc lập khác với 3757 bệnh nhân đái tháo đường và 5346 người trong nhóm đối chứng.  Tỉ số nguy cơ trong nghiên cứu này được ghi nhận là 1.15 (khoảng tin cậy 95%: 1.09 – 1.23).

            Như nói trên, vì nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường có liên quan với tỉ trọng cơ thể (BMI), cho nên các nhà nghiên cứu điều chỉnh mối tương quan giữa SNP rs9939609 và nguy cơ đái tháo đường cho BMI.  Sau khi điều chỉnh cho BMI, mối tương quan giữa SNP rs9939609 và bệnh đái tháo đường không còn ý nghĩa thống kê!  Điều này cho thấy mối tương quan giữa SNP rs9939609và bệnh đái tháo đường phải qua trung gian BMI.  Do đó, trong một loạt 12 nghiên cứu kế tiếp các nhà nghiên cứu phân tích mối tương quan giữa SNP rs9939609 và BMI.  Kết quả phân tích, theo báo cáo trên Science, được diễn dịch (tóm lược) như sau:

·        Mỗi biến thể gien “A” (SNP rs9939609 có 2 biến thể A và T, do đó có ba thể gien: AA, AT và TT) tương quan với ~0.36 kg/m² (khoảng tin cậy 95%: 0.34 – 0.46) ;

·        Những người mang thể gien AA có tỉ lệ mắc bệnh béo phì cao gấp 1.67 lần (khoảng tin cậy 95%: 1.47 – 1.89) so với những người mang thể gien TT;

·        Các biến thể gien của SNP rs9939609 giải thích ~1% các khác biệt về BMI giữa các cá nhân trong dân số;

·        Khoảng 20% các trường hợp béo phì có thể giải thích bằng những khác biệt về các biến thể gien của SNP rs9939609;

·        Trên hệ thống truyền thông, các nhà nghiên cứu còn tuyên bố rằng trọng lượng của những người với thể gien AA cao hơn những người với thể gien TT khoảng 3 kg.

Sự thật ra sao ?

            Có thể nói ngay rằng: các kết quả trên đây, không còn nghi ngờ gì nữa, cho thấy gien FTO có ảnh hưởng đến béo phì ở người Âu châu.  Nhưng vấn đề là mức độ ảnh hưởng bao nhiêu, có phải cao như các nhà nghiên cứu báo cáo trong bài báo và tuyên bố trên báo chí?  Một phần vì tính tò mò chuyên môn (nhóm nghiên cứu của tôi cũng có mục tiêu truy tìm gien loãng xương), và cũng một phần thắc mắc về các số liệu, nên tôi đã thử làm một phân tích trên những số liệu mà các nhà nghiên cứu công bố trong tạp chí Science.  (Do chính sách công bố mới, tạp chí Science yêu cầu các nhà nghiên cứu phải công bố các số liệu thô trên mạng để các nhà khoa học khác có thể xem xét thêm).  Sau khi phân tích các số liệu này, tôi có lí do để cho rằngc các nhà nghiên cứu Anh đã ước tính ảnh hưởng của gien FTO cao hơn thực tế.

            Gien FTO và bệnh đái tháo đường.  Dựa vào số liệu của nghiên cứu WTCCC và UKT2DG, phân bố số đối tượng theo thể gien và nhóm có thể tóm lược trong Bảng 1 dưới đây.    Qua bảng này, có thể ước tính odds ratio bằng 1.15 (và khoảng tin cậy 95%: 1.00 – 1.34).   Tuy nhiên, các tác giả báo cáo rằng odds ratio của mối liên hệ này là 1.27, với khoảng tin cậy 95% là 1.16 – 1.37!  Trong các nghiên cứu lâm sàng và dịch tể học, một odds ratio thấp hơn 2 được xem là “không đáng kể”, và không thể ứng dụng trong thực hành lâm sàng. 

Bảng 1.  SNP rs9939609 và bệnh đái tháo đường

Odds ratio giữa nhóm AA và AT+TT: [374 × (1480+966)] / [515 × (984+555)] = 1.15

Gien FTO và tỉ trọng cơ thể.  Dựa vào số liệu trong Bảng 1 của bài báo [1], có thể sử dụng phương pháp hồi qui tuyến tính để ước tính độ tăng BMI cho mỗi biến thể của SNP rs9939609, và kết quả có thể tóm lược trong Bảng 2 dưới đây.  Phân tích tổng hợp các nghiên cứu cho thấy, mỗi biến thể của SNP rs9939609 tăng 0.42 kg/m² (khoảng tin cậy: 0.35 đến 0.49 kg/m²).  Các tác giả báo cáo hệ số này là 0.36 kg/m² (khoảng tin cậy 95%: 0.34 – 0.46).  Ngoài ra, các biến thể của  SNP rs9939609 chỉ giải thích khoảng 0.4% (chứ không phải ~1% như các tác giả báo cáo) các khác biệt về BMI giữa các cá nhân trong quần thể nghiên cứu.  Có thể nói rằng dựa vào hệ số xác định bội, ảnh hưởng của gien FTO rất khiêm tốn, nếu không muốn nói là không đáng kể.

Bảng 2.  Ước số và sai số chuẩn về độ tăng tỉ trọng cơ thể (BMI) cho mỗi biến thể của SNP rs9939609 cho từng nghiên cứu

^a: Mô hình phân tích hồi qui tuyến tính là BMI = a + b×alleles; trong đó a là BMI trung bình cho những người không có biến thể gien A, b là ước số gradient cho mỗi biến thể.  Chẳng hạn như trong nghiên cứu WTCCC, mỗi biến thể A của SNP rs9939609 tăng BMI 0.859 kg/m².

^b: Hệ số xác định bội (coefficient of determination) là phần trăm dao động BMI có thể giải thích bằng các biến thể của SNP rs9939609.  Chẳng hạn như trong nghiên cứu WTCCC, các biến thể của SNP rs9939609 giải thích 1.06% những khác biệt về BMI giữa các cá nhân.

Gien FTO và béo phì.  Xin nhắc lại, “béo phì” ở đây được định nghĩa bằng tiêu chuẩn BMI  (những cá nhân với BMI ≥ 30 kg/m²).  Dựa vào các số liệu bổ sung báo cáo của bài báo, tôi trình bảy và phân tích trong Bảng 3 dưới đây.  Tính chung (cho 12 nghiên cứu), trong số 4792 cá nhân với biến thể gien AA, có 31% (hay 1497 cá nhân) được xem là béo phì; trong số 10739  cá nhân với biến thể gien TT, có 22% được xem là béo phì.  Do đó, nguy cơ béo phì ở các cá nhân với biến thể gien so tăng 1.42 lần so với các nhân với biến thể gien TT (0.31/0.22 = 1.43).  Nhưng các tác giả báo cáo rằng tỉ số nguy cơ liên quan AA là 1.67 lần (khoảng tin cậy 95%: 1.47 – 1.89).

Khác biệt giữa ước tính của các tác giả và của tôi xuất phát từ hai chỉ số thống kê khác nhau.  Các tác giả sử dụng odds ratio (OR), còn tôi sử dụng prevalence ratio (PR), để đo lường mối liên hệ giữa SNP rs9939609 và béo phì.  Chỉ số nào đúng?  Đã từ lâu, giới dịch tễ học biết rằng đối với các bệnh có tỉ lệ hiện hành cao (như tren 10%) trong cộng đồng, OR có khuynh hướng ước tính độ ảnh hưởng quá cao, và trong thực tế vấn đề này đã gây ra nhiều hiểu lầm trên tập san New England Journal of Medicine vài năm trước đây [11] với bao nhiêu diễn dịch sai lầm đến “cười ra nước mắt”!  Đối với các bệnh như với tần số cao trên 10%, PR là chỉ số thích hợp [12].  Do đó, không ngạc nhiên khi ước số của các tác giả cao hơn những ước số của tôi.  Chẳng hạn như trong Bảng 3 dưới đây, đối với nghiên cứu InCHIANTI, OR béo phì liên quan đến biến thể gien AA (so với AT và TT) là 1.45 [tính từ (54×474) / (158×112)], trong khi đó PR chỉ 1.30 [tính từ (54/166) / (158/632)].  Đây là một sai lầm “ngây thơ” của các tác giả, vì có lẽ họ không ý thức được ý nghĩa của OR và PR. 

Bảng 3.  Mối liên hệ giữa SNP rs9939609 (trong gien FTO) và béo phì: