DƯỢC LỰC

Octreotide là chất octapeptide tổng hợp có tác dụng dược lý tương tự như somatostatin tự nhiên, nhưng có thời gian tác dụng dài hơn đáng kể. Thuốc ức chế sự bài tiết của các peptide của hệ nội tiết dạ dày - ruột - tụy (GEP : gastroenteropancreatic) và hormone tăng trưởng (GH).

Ở động vật, octreotide có tác dụng ức chế hormone tăng trưởng, ức chế sự giải phóng glucagon và insulin mạnh hơn somatostatin, cũng như có tác dụng chọn lọc hơn trong việc ức chế GH và glucagon. Dùng thuốc trong thời gian dài (26 tuần) với liều lên tới 1 mg/kg/ngày (tiêm màng bụng) đối với chuột và tới 0,5 mg/kg/ngày (đường tĩnh mạch) ở chó cho thấy dung nạp tốt.

Ở người tình nguyện khỏe mạnh, Sandostatin cho thấy các tác dụng ức chế đối với :

- Sự giải phóng hormone tăng trưởng (GH) kích thích bởi arginine, giảm đường huyết do hoạt động thể dục hoặc do insulin.

- Sự giải phóng insulin, glucagon, gastrin, các peptide khác thuộc hệ GEP sau bữa ăn và sự giải phóng insulin và glucagon kích hoạt bởi arginine.

- Sự giải phóng kích giáp tố (TSH: thyroid stimulating hormone) trong đáp ứng với TRH (thyrotropine-releasing hormone).

Ở bệnh nhân to viễn cực, bao gồm cả những người không đáp ứng với điều trị phẫu thuật, tia xạ hay dùng chủ vận dopamine, Sandostatin làm giảm nồng độ hormone tăng trưởng và/hoặc somatomedin-C. Việc giảm đáng kể lượng GH trên lâm sàng (50% hoặc hơn) diễn ra trên hầu hết bệnh nhân, và sự bình thường hóa (lượng GH trong máu < 5 ng/ml) đạt được với khoảng 50% trường hợp. Trên hầu hết bệnh nhân, có sự giảm đáng kể các triệu chứng lâm sàng của bệnh, ví dụ như đau đầu, sưng nề da và các mô mềm, tăng tiết mồ hôi, đau khớp và dị cảm. Ở những bệnh nhân có khối u tuyến yên lớn, điều trị Sandostatine có thể làm khối u nhỏ lại.

Với những bệnh nhân có khối u thuộc hệ nội tiết dạ dày - ruột - tụy (GEP), Sandostatin, do tác dụng nhiều mặt về nội tiết, làm thay đổi nhiều bệnh cảnh lâm sàng. Do vậy các bệnh nhân với các triệu chứng nặng do khối u mặc dù trước đó đã được điều trị bằng phẫu thuật, làm tắc động mạch gan, hóa trị liệu (như streptozotocin và 5-fluorouracil) v.v... có thể cho thấy sự cải thiện đáng kể về lâm sàng.

Các tác dụng của Sandostatin được liệt kê dưới đây :

Hội chứng carcinoid :

Đặc biệt các triệu chứng đỏ bừng và ỉa chảy có thể cho thấy tình trạng cải thiện, trong một số trường hợp tác dụng này đi kèm với sự giảm lượng serotonin trong huyết tương và sự giaým bài tiết 5-hydroxyindole acetic acid qua nước tiểu. Nếu không thấy có đáp ứng khi điều trị với Sandostatin, không nên tiếp tục điều trị kéo dài hơn một tuần.

Hội chứng VIPoma :

Được gọi như vậy là do đặc tính sinh hóa chủ yếu của nó là sự sản xuất quá mức các hormone peptide ruột vận mạch (vasoactive intestinal peptide - VIP), hội chứng VIPoma được đặc trưng trên lâm sàng bởi ỉa chảy nặng do tăng xuất tiết. Tình trạng này thuyên giảm trong hầu hết các trường hợp điều trị với Sandostatin, nhờ vậy cải thiện được chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Tình trạng mất dịch và điện giải kèm theo (ví dụ hạ kali máu) được giảm bớt, cho phép ngừng bồi phụ nước và điện giải qua đường tiêu hóa hoặc ngoài đường tiêu hóa. Ở một số bệnh nhân, chụp cắt lớp điện toán gợi tới sự làm chậm lại hay ngừng phát triển của khối u, hoặc thậm chí thu nhỏ lại, đặc biệt trong trường hợp di căn gan. Cải thiện lâm sàng thường đi cùng với sự giảm hoặc thậm chí trở về bình thường của nồng độ VIP trong huyết tương.

Glucagonomas (u tế bào alpha tiểu đảo tụy) :

Trong hầu hết các trường hợp có sự cải thiện đáng kể tình trạng ban da hoại tử di trú là dấu hiệu đặc trưng của bệnh lý này. Sandostatine ít có tác dụng tới tình trạng tiểu đường nhẹ là dấu hiệu dễ mắc ở nhóm bệnh nhân này, và nói chung không phải giảm liều dùng insulin hay các thuốc uống hạ đường huyết. Sandostatin tạo được sự thuyên giảm cho bệnh nhân bị ỉa chảy và làm tăng cân. Trong nhiều trường hợp có hiện tượng giảm ngay lượng glucagon trong huyết tương nhưng quá trình này không kéo dài ; tình trạng lâm sàng do vậy vẫn tiếp tục được cải thiện.

Gastrinoma/hội chứng Zolinger-Ellison :

Loét dạ dày tái diễn do tăng tiết acid dạ dày mãn tính do kích thích tăng tiết gastrin thường không phải lúc nào cũng đáp ứng với các thuốc phong bế chọn lọc thụ thể H₂ và các antacid, trong khi tình trạng ỉa chảy, có thể là dấu hiệu nổi trội, ít được giảm bớt.

Trong các trường hợp đó, điều trị Sandostatin - có thể kết hợp với một thuốc đối kháng thụ thể H₂ - có thể làm giảm sự tăng tiết quá mức dịch vị và làm giảm các triệu chứng lâm sàng (bao gồm cả ỉa chảy) trong tới 50% các trường hợp. Các biểu hiện khác có thể gặp do khối u làm tăng sinh peptide (như nóng bừng) cũng có thể có đáp ứng. Ở một số bệnh nhân có sự giảm lượng gastrin trong huyết tương.

U đảo tụy :

Có hiện tượng giảm lượng insulin đáp ứng miễn dịch lưu thông, nhưng thường không kéo dài (khoảng 2 giờ). Ở những bệnh nhân có khả năng phẫu thuật, có thể dùng Sandostatin trước mổ nhằm đạt được và duy trì mức đường huyết bình thường. Đối với những bệnh nhân có khối u lành hoặc ác tính không có khả năng phẫu thuật, việc kiểm soát đường huyết có thể được cải thiện không kèm theo hiện tượng giảm insulin lưu thông.

GRFomas :

Đây là loại khối u hiếm gặp tiết ra yếu tố giải phóng hormone tăng trưởng (GRF : growth hormone releasing factor) riêng rẽ hay kết hợp với các peptide hoạt động khác, gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh to viễn cực. Trong một nửa số trường hợp được nghiên cứu cho tới nay, Sandostatin có tác dụng cải thiện các biểu hiện lâm sàng, có khả năng là do sự ức chế bài tiết yếu tố GRF và hormone tăng trưởng, và kèm theo đó có thể có sự giảm bớt kích cỡ tuyến yên.

Ngăn ngừa các biến chứng sau phẫu thuật tụy :

Ở những bệnh nhân phẫu thuật tụy, dùng Sandostatin trước và sau mổ làm giảm sự xuất hiện các biến chưững đặc thù (như dò tụy, áp-xe sau đó gây nhiễm khuẩn, viêm tụy cấp sau mổ).

Ở bệnh nhân xuất huyết dạ dày - thực quản do giãn vỡ tĩnh mạch :

Các kết quả nghiên cứu cho thấy dùng Sadostatin kết hợp với điều trị làm xơ trong điều trị xuất huyết do giãn vỡ tĩnh mạch dạ dày -thực quản thứ phát do xơ gan tạo ra kết quả tốt hơn trong tác dụng kiềm chế chảy máu và chảy máu tái phát sớm, làm giảm nhu cầu bù dịch và làm tăng tỷ lệ sống còn trong 5 ngày đầu. Trong khi cơ chế tác dụng cụ thể của Sandostatin chưa đươơc hiểu rõ hoàn toàn, người ta cho rằng Sandostatin làm giảm lượng máu lưu thông nội tạng nhờ ức chế các hormone hoạt mạch như VIP và glucagon.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Sau khi tiêm dưới da, Sandostatin được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 30 phút. Quá trình đào thải thuốc sau khi tiêm dưới da có thời gian bán hủy là 100 phút. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được thải trừ qua 2 pha với thời gian bán hủy theo thứ tự là 10 phút và 90 phút. Lượng thuốc được phân phối là 0,27 l/kg và hệ số thanh thải toàn bộ là 160 ml/phút. Tỉ lệ gắn với protein huyết tương lên tới 65%. Lượng Sandostatin gắn với tế bào máu là không đáng kể.

Dược động học ở bệnh nhân suy gan :

Xơ gan, nhưng không phải là gan nhiễm mỡ, đi kèm với hiện tượng giảm thải trừ octreotide 30%.

CHỈ ĐỊNH

- Kiềm chế các triệu chứng và giảm tiết hormone tăng trưởng và somatomedin-C trong huyết tương ở những bệnh nhân to viễn cực không đáp ứng với điều trị phẫu thuật, xạ trị hoặc dopamine chủ vận ; những bệnh nhân không có khả năng hay không muốn phẫu thuật ; hoặc trong giai đoạn có tác dụng tiềm tàng trước khi xạ trị đạt được tác dụng hoàn toàn.

- Làm giảm các triệu chứng do khối u thuộc hệ nội tiết dạ dày-ruột-tụy (GEP) :

Các loại khối u đã có nhiều bằng chứng về hiệu quả của thuốc :

- U carcinoid với các đặc điểm của hội chứng carcinoid.

- VIPoma.

- Glucagonoma.

Các loại khối u cho thấy thuốc có tác dụng trong khoảng 50% trường hợp (hiện với số lượng bệnh nhân hạn chế). Trong các trường hợp này, tác dụng của Sandostatine giới hạn trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng, không phải là thuốc đặc trị :

- Gastrinomas/hội chứng Zollinger-Ellison (thường kết hợp với điều trị thuốc kháng H₂ chọn lọc có kèm hoặc không với thuốc kháng acid).

- U đảo tụy (insulinoma, trong việc kiềm chế hạ glucose huyết trước khi phẫu thuật và trong điều trị duy trì).

- GRFoma.

- Phòng ngừa các biến chứng sau phẫu thuật tụy.

- Điều trị cấp cứu xuất huyết do giãn vỡ tĩnh mạch dạ dày - thực quản do xơ gan dùng kết hợp với điều trị đặc hiệu như làm xơ qua nội soi.

Công trình nghiên cứu tại Viện Lao và Bệnh Phổi Trung Ương dùng Sandostatin điều trị cấp cứu ho ra máu ở bệnh nhân lao phổi bước đầu cho thấy kết quả tốt (giáo sư Hoàng Minh và cộng sự).

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn với một trong các thành phần của thuốc.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Do khối u tuyến yên bài tiết GH đôi khi có thể phát triển gây các biến chứng nặng (như giảm thị trường), cần theo dõi tất cả các bệnh nhân cẩn thận. Nếu có các dấu hiệu khối u tăng kích thước, có thể lựa chọn phương thức điều trị khác.

Sự hình thành sỏi mật được ghi nhận từ 10-20% bệnh nhân dùng Sandostatin trong thời gian dài. Kiểm tra siêu âm túi mật trước và trong quá trình điều trị Sandostatin mỗi 6-12 tháng là cần thiết.

Ở một vài bệnh nhân có khối u thuộc hệ nội tiết dạ dày - ruột-tụy điều trị Sandostatin có gặp trường hợp bột phát không kiềm chế được các triệu chứng với biểu hiện tái phát các triệu chứng nặng.

Ở những bệnh nhân u đảo tụy, Sandostatin có thể làm tăng tình trạng hạ đường huyết và kéo dài do có tác dụng ức chế bài tiết hormone tăng trưởng và glucagon tương đối mạnh hơn là insulin. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ khi bắt đầu điều trị với Sandostatin và mỗi khi thay đổi liều dùng. Những biến đổi về nồng độ glucose trong máu có thể được hạn chế bằng việc dùng những liều nhỏ và thường xuyên hơn. Đối với những bệnh nhân đái đường phụ thuộc insulin, có thể cần điều chỉnh lượng insulin điều trị khi dùng kết hợp với Sandostatin.

Ở bệnh nhân xơ gan trong trường hợp xuất huyết làm tăng nguy cơ đái đường phụ thuộc insulin hoặc các thay đổi về nhu cầu dùng insulin ở những người đã mắc bệnh đái đường từ trước, việc theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose trong máu là cần thiết.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không cho thấy có nguy cơ nào về tổn thương bào thai nhưng hiện chưa có kinh nghiệm về sử dụng Sandostatin ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú. Những bệnh nhân này vì vậy chỉ được dùng thuốc nếu thật cần thiết.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Sandostatin làm giảm hấp thu ciclosporin đường tiêu hóa và làm hấp thu chậm cimetidine.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Các tác dụng phụ chính gặp phải khi điều trị Sandostatin thường là ở tại chỗ và đường tiêu hóa.

Phản ứng tại chỗ sau khi dùng thuốc qua đường dưới da bao gồm đau hay cảm giác nhức, cảm giác nhói hay nóng tại chỗ tiêm, sưng và đỏ. Các dấu hiệu này thường ít khi kéo dài quá 15 phút và có thể làm giảm nhẹ bằng cách để dịch thuốc lên tới nhiệt độ trong phòng trước khi tiêm hay tiêm với liều lượng nhỏ hơn với dịch thuốc đặc hơn.

Các tác dụng ở đường tiêu hóa bao gồm chán ăn, buồn nôn, nôn, đau quặn bụng, chướng bụng, đầy hơi, phân lỏng, ỉa chảy và đi ngoài phân mỡ.

Dù lượng mỡ đào thải qua phân có thể tăng, hiện chưa thấy có bằng chứng về việc điều trị lâu dài với Sandostatin có thể dẫn tới suy dinh dưỡng do giảm hấp thu. Trong một số ít trường hợp có thể có các triệu chứng giống tắc ruột cấp như đau nặng vùng thượng vị và nhạy cảm đau khi ấn, chướng và nề bụng. Có thể làm giảm các tác dụng phụ nhờ tránh ăn ở quanh thời điểm dùng thuốc, tiêm thuốc ở khoảng giữa các bữa ăn hay khi đi ngủ.

Điều trị lâu dài Sandostatin có thể tạo nên sỏi mật (xem Thận trọng lúc dùng).

Do tác dụng kiềm chế sự giải phóng hormone tăng trưởng, glucagon và insulin, Sandostatin có thể làm ảnh hưởng đến sự điều hòa glucose. Dung nạp glucose sau khi ăn có thể bị ảnh hưởng và dẫn tới làm tăng đường huyết thường xuyên ở một vài bệnh nhân dùng thuốc trong thời gian dài.

Hạ đường huyết cũng được ghi nhận.

Hiếm gặp rụng tóc ở bệnh nhân điều trị với Sandostatin.

Viêm tụy cấp được ghi nhận ở một vài trường hợp, thường thấy xuất hiện trong vòng vài giờ hay vài ngày đầu điều trị Sandostatin và hết dần sau khi ngừng thuốc. Viêm tụy cấp cũng có thể gặp ở những bệnh nhân điều trị Sandostatin lâu dài có phát triển sỏi mật.

Trường hợp cá biệt, ghi nhận có rối loạn chức năng gan khi dùng Sandostatin. Các biểu hiện này bao gồm :

- Viêm gan cấp không kèm theo ứ mật và chỉ số transaminase sẽ trở về bình thường khi ngừng thuốc.

- Tăng bilirubin huyết chậm kèm với sự tăng alkaline phosphatase, g-glutamyl transferase và ở mức độ thấp hơn, transaminase.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Bệnh to viễn cực :

Liều ban đầu 0,05-0,1 mg tiêm dưới da mỗi 8 giờ, sau đó điều chỉnh liều tùy theo đánh giá về lượng GH hàng tháng và các triệu chứng lâm sàng, và khả năng dung nạp thuốc. Đối với hầu hết bệnh nhân, liều dùng hàng ngày tốt nhất là 0,2-0,3 mg. Không nên dùng quá liều 1,5 mg/ngày.

Có thể giảm liều sau vài tháng điều trị kết hợp với theo dõi nồng độ GH trong huyết tương.

Nếu lượng GH không giảm và các triệu chứng lâm sàng không được cải thiện sau một tháng điều trị, cần nghĩ tới việc ngừng điều trị.

Khối u thuộc hệ nội tiết đường dạ dày - ruột - tụy :

Liều dùng ban đầu 0,05 mg, 1-2 lần/ngày, tiêm dưới da, tăng dần liều tới 0,2 mg, 3 lần/ngày tùy theo tình trạng dung nạp và đáp ứng với điều trị (đáp ứng lâm sàng, nồng độ của các hormone do khối u tiết ra). Có thể cần dùng liều cao hơn trong một số trường hợp. Liều duy trì cần được điều chỉnh tùy theo từng trường hợp.

Các biến chứng sau phẫu thuật tụy :

0,1 mg x 3 lần hàng ngày tiêm dưới da trong 7 ngày liên tiếp, bắt đầu vào ngày trước phẫu thuật ít nhất 1 giờ trước mổ.

Xuất huyết do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản :

0,025 mg/giờ truyền tĩnh mạch liên tục tối đa 5 ngày. Sandostatin có thể được pha loãng với nước muối sinh lý (xem Hướng dẫn sử dụng).

Hiện chưa có chứng cứ về khả năng dung nạp bị giảm hay cần thay đổi liều dùng ở người già được điều trị với Sandostatin.

Kinh nghiệm điều trị Sandostatine ở trẻ em còn rất hạn chế.

Lưu ý : Bệnh nhân tự tiêm thuốc dưới da phải được bác sỹ hay y tá hướng dẫn cụ thể. Để giảm các phản ứng tại chỗ cho bệnh nhân, dịch thuốc cần đạt tới nhiệt độ phòng trước khi tiêm. Trường hợp tiêm nhiều lần cách nhau trong thời gian ngắn, cần tránh tiêm ở cùng một vị trí. Để tránh nhiễm bẩn, không chích qua nắp lọ nhiều quá 10 lần (lọ chứa nhiều liều).

Ở bệnh nhân suy gan xuất huyết do giãn vỡ tĩnh mạch dạ dày-thực quản, Sandostatin được dung nạp tốt với liều 0,05 mg/giờ truyền tĩnh mạch liên tục trong 5 ngày.

Hướng dẫn sử dụng :

Trong các trường hợp dùng Sandostatin truyền tĩnh mạch, một ống 0,5 mg thường được hòa tan trong 60 ml dung dịch nước muối sinh lý. Nhằm đạt được liều dùng được đề nghị là 0,025 mg/giờ, dung dịch pha loãng cần được truyền trong 20 giờ với một bơm truyền.

Trị liệu này cần được lặp lại thường xuyên nếu cần thiết cho tới khi đạt được thời gian điều trị theo chỉ định. Sandostatin đã được truyền với độ đặc thấp hơn và với dung dịch glucose.

Dung dịch truyền bền vững trong 24 giờ sau khi được pha.

QUÁ LIỀU

Hiện chưa có báo cáo nào về phản ứng phụ nguy hiểm đến tính mạng sau khi dùng quá liều cấp được ghi nhận. Liều đơn trị cao nhất cho tới nay cho một bệnh nhân người lớn là 1 mg tiêm tĩnh mạch chậm. Các dấu hiệu và triệu chứng quan sát được là giảm nhịp tim, đỏ bừng mặt, đau bụng, ỉa chảy, cảm giác trống rỗng trong dạ dày và buồn nôn, tất cả các biểu hiện này hồi phục trong vòng 24 giờ.

Một bệnh nhân được báo cáo đã tình cờ dùng thuốc Sandostatin quá liều do truyền liên tiếp (0,25 mg/giờ trong 48 giờ thay vì 0,025 mg/giờ). Bệnh nhân này không biểu hiện tác dụng phụ.

Xử trí quá liều chỉ gồm điều trị triệu chứng.

BẢO QUẢN

Bảo quản ở nhiệt độ 2-8^oC và tránh ánh sáng. Đối với việc dùng thuốc hàng ngày có thể để thuốc ở nhiệt độ phòng trong 2 tuần.