DƯỢC LỰC

Trong những nghiên cứu dược lý trên súc vật, oxcarbazepine và chất chuyển hóa dẫn xuất monohydroxy (MHD) biểu hiện tác dụng chống co giật mạnh và hữu hiệu, cho thấy rằng thuốc trị liệu hữu hiệu chủ yếu trên động kinh dạng co cứng cơn lớn hoặc cơn nhỏ.

Mặc dù cơ chế chính xác của tác động của hầu hết các thuốc chống động kinh chưa được hiểu biết một cách chi tiết, người ta cho rằng các thuốc trong nhóm này tác động bằng cách thay đổi hoạt tính của chất trung gian cơ bản của kích thích thần kinh, cụ thể là kênh ion của điện thế và của dẫn truyền thần kinh trong não. Theo những khám phá gần đây, oxcarbazepine và MHD có thể có tác động chống co giật bằng cách phong bế kênh natri phụ thuộc điện thế trong não. Ở nồng độ điều trị, cả hai hợp chất làm giới hạn dòng chảy lặp đi lặp lại với tần suất cao kéo dài của hoạt động phụ thuộc natri trên tế bào thần kinh chuột trong mẫu cấy tế bào, tác động này có thể góp phần vào ức chế sự lan truyền hoạt động động kinh từ ổ gây động kinh. Thêm vào đó, bằng chứng từ một nghiên cứu in vitro ở những lát cắt của hồi hải mã chuột cho thấy rằng hoạt động chống động kinh của đồng phân racemic MHD, và cả hai cấu hình của nó cũng được cân bằng bởi kênh kali.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu : Oxcarbazepine được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thuốc được khử nhanh chóng và hầu như hoàn toàn thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý 10, 11-dihydro-10-hydroxy-carbamazepine (dẫn xuất monohydroxy, MHD), chất này đạt đến các nồng độ cao hơn vài lần trong huyết tương so với thuốc dưới dạng không đổi. Khả dụng toàn thân của MHD tăng nhẹ nhưng chỉ có ý nghĩa khi oxcarbazepine được dùng chung với thức ăn.

Phân phối : chỉ một phần rất nhỏ (40%) chất chuyển hóa có hoạt tính MHD gắn với protein huyết thanh, chủ yếu với albumin. Thể tích phân phối là 0,7-0,8 l/kg (MHD).

Do bị khử nhanh chóng, nồng độ trong huyết thanh của oxcarbazepine có thể được bỏ qua và chủ yếu xét đến chất chuyển hóa MHD. Dùng các liều duy nhất 150 đến 600 mg oxcarbazepine, diện tích dưới đường cong nồng độ trung bình trong huyết tương của MHD có tương quan tuyến tính với liều lượng ; nồng độ tối đa trung bình trong huyết tương sau các liều 300 và 600 mg ở dạng viên nén tương ứng là 13,9 và 23,6 mmol/l. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 4 giờ.

Chuyển hóa : oxcarbazepine được chuyển hóa rộng rãi ở người, dưới 1% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng không đổi. Thuốc bị khử nhanh chóng thành MHD có hoạt tính dược lý như là chất chuyển hóa chủ yếu. Các chất chuyển hóa phụ là các chất liên hợp glucuronic và sulfate trực tiếp của oxcarbazepine và chất chuyển hóa 10, 11-dihydro-10, 11-dihydroxy.

Đào thải : thời gian bán hủy đào thải của MHD trong huyết tương người trung bình là 9 giờ, sau khi dùng các liều duy nhất oxcarbazepine ; thanh thải toàn phần trong huyết tương là 3,6 l/giờ. Khi uống nhiều liều liên tiếp oxcarbazepine, dược động của thuốc dạng nguyên vẹn và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó không thay đổi, cho thấy không có tích tụ thuốc. Oxcarbazepine được đào thải hoàn toàn ; hơn 95% liều dùng, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa, xuất hiện trong nước tiểu trong vòng 10 ngày. Các dạng tự do và liên hợp của MHD chiếm 60% lượng được đào thải qua thận và phần chất chuyển hóa liên hợp phụ chiếm khoảng 5-15% cho mỗi chất.

Đặc điểm của bệnh nhân : trên bệnh nhân mắc bệnh động kinh, liều hàng ngày 600 đến 1800 mg oxcarbazepine dạng viên cho những nồng độ ở trạng thái ổn định của chất chuyển hóa MHD trong khoảng 8,3-107,3 mmol/l. Các giá trị tương tự cũng đạt được với liều hàng ngày 1200 đến 2100 mg oxcarbazepine dạng hỗn dịch. Một vài bệnh nhân có thể cần liều cao hơn. Nồng độ ở trạng thái bền vững cao nhất được tìm thấy là 177 mmol/l. Ở bệnh nhân dùng duy nhất một loại thuốc là oxcarbazepine, người ta tìm được mối liên hệ tuyến tính giữa liều hàng ngày từ 300 đến 2700 mg và nồng độ trong huyết tương của MHD. Không có mối liên hệ rõ ràng tồn tại giữa nồng độ trong huyết tương và hiệu quả điều trị.

Nồng độ ở trạng thái bền vững của MHD trên trẻ em mắc bệnh động kinh cũng tương tự như ở người lớn.

Ở người già, nồng độ tối đa trong huyết tương và diện tích dưới đường cong của MHD cao hơn đáng kể so với người trẻ tuổi, điều này có thể là do có sự suy giảm vừa phải chức năng thận. Không cần các khuyến cáo đặc biệt về liều lượng trong những trường hợp này vì liều điều trị được điều chỉnh tùy theo từng người. Cho đến nay, dược động của oxcarbazepine và MHD chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan. Tình trạng suy thận trung bình cũng ảnh hưởng một ít đến MHD và oxcarbazepine trong huyết tương. Tuy nhiên, do nồng độ MHD liên hợp trong huyết tương gia tăng có ý nghĩa, điều này có thể làm tăng cao hơn nồng độ của MHD tự do, ở bệnh nhân suy thận nặng (thanh thải creatinin <= 30 ml/phút), nên giảm khoảng một nửa liều oxcarbazepine.

CHỈ ĐỊNH

Động kinh toàn thể nguyên phát có kèm cơn co cứng-co giật (tonic clonic).

Động kinh cục bộ, có hoặc không kèm theo cơn toàn thể hóa thứ phát.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn đã biết với oxcarbazepine.

Bloc nhĩ thất.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Chỉ nên dùng Trileptal khi có sự theo dõi y khoa.

Trong quá trình điều trị với Trileptal, có thể bị giảm natri huyết. Do đó, nên kiểm tra natri huyết trước khi bắt đầu điều trị và sau đó trong những khoảng cách thời gian đều đặn. Cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân có nồng độ natri trong huyết thanh thấp và bệnh nhân được điều trị với thuốc lợi tiểu.

Nếu trong quá trình điều trị mà lượng bạch cầu hay tiểu cầu thấp hay giảm xuống, nên theo dõi bệnh nhân và công thức máu cẩn thận. Nên ngưng Trileptal nếu có dấu hiệu chèn ép tủy đáng kể.

Nếu xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý cho phản ứng trầm trọng trên da (như hội chứng Stevens-Johnson), nên ngưng ngay Trileptal. Nên cho bệnh nhân biết các dấu hiệu ngộ độc sớm của những phản ứng nêu trên như sốt, nổi ban, sang thương trong miệng, bầm giập, ban xuất huyết. Khuyên họ nên đi khám bác sĩ ngay nếu xuất hiện những phản ứng như trên.

Nên theo dõi cẩn thận bệnh nhân suy thận, suy gan hay suy tim, và người già vì nhóm người này có nguy cơ bị tác dụng ngoại ý cao hơn (xem phần Dược lực).

Oxcarbazepine ít có tác dụng cảm ứng enzyme hơn carbamazepine ; nếu ở bệnh nhân được trị liệu bằng nhiều loại thuốc, trong đó carbamazépine hay những thuốc chống động kinh khác có tác động cảm ứng enzyme được ngưng và thay thế bởi Trileptal, nên theo dõi các nồng độ trong huyết thanh của thuốc chống động kinh dùng đồng thời để tránh khả năng gây độc tính ; có thể cần thiết phải giảm liều của thuốc dùng phối hợp (xem phần Tương tác thuốc).

Như những thuốc chống động kinh khác, nên tránh ngưng đột ngột Trileptal. Nên giảm dần dần liều để giảm khả năng thúc đẩy cơn động kinh, nghĩa là sự tăng cơn động kinh hay tình trạng động kinh liên tục khi ngưng thuốc.

Nếu bắt buộc phải ngưng Trileptal một cách đột ngột, như trong trường hợp bị phản ứng phụ trầm trọng, sự chuyển đổi sang một thuốc chống động kinh khác nên được thực hiện dưới ảnh hưởng của một thuốc thích hợp (như diazepam tiêm tĩnh mạch, đặt trực tràng, phenytoin tiêm tĩnh mạch) và phải được theo dõi chặt chẽ.

Khi bệnh nhân có dị ứng với carbamazepine được chuyển sang dùng oxcarbazepine, nên cẩn thận vì đã có báo cáo về một vài trường hợp xảy ra dị ứng chéo. Điều này có thể do cấu trúc của hai hợp chất tương tự nhau.

Bệnh nhân được điều trị với Trileptal nên tránh uống rượu do có thể làm tăng tác dụng an thần của thuốc.

Tác động trên khả năng điều khiển xe và máy móc : khả năng phản xạ của bệnh nhân có thể bị giảm do chứng chóng mặt và buồn ngủ gây ra do Trileptal. Bệnh nhân nên đặc biệt cẩn thận khi lái xe hay vận hành máy móc.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Ở chuột, thử nghiệm sinh sản bao gồm khả năng sinh sản của chuột đực và chuột cái, quá trình mang thai và cho con bú không bị ảnh hưởng bất lợi do oxcarbazepine cho đến liều 150 mg/kg. Không có bằng chứng về khả năng gây quái thai ở chuột nhắt và thỏ. Tuy nhiên, một trong hai nghiên cứu ở chuột lớn cho thấy oxcarbazepine gây quái thai khi dùng tới liều từ 300 đến 1000 mg/kg mỗi ngày, và kèm theo là gây độc tính trên mẹ lẫn phôi hoặc bào thai. Chất chuyển hóa có hoạt tính trên người là MHD, được đem thử nghiệm trên chuột và thỏ, đã hoàn toàn không cho thấy có khả năng gây quái thai. Sự phát triển trước và sau khi sinh của thế hệ sau ở loài gậm nhấm bị trì trệ ở một vài mức độ nhất định với các liều gây độc cho thú mẹ. Các liều gây độc lên mẹ và phôi của oxcarbazepine hay MHD ở chuột được liên kết với những dấu hiệu suy yếu của sự làm tổ của trứng.

Phụ nữ mang thai mắc bệnh động kinh nên được điều trị đặc biệt cẩn thận. Nếu người phụ nữ đang được điều trị bằng Trileptal lại có thai hay nếu vấn đề bắt đầu điều trị với Trileptal đặt ra lúc đang có thai, phải cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích của thuốc với những rủi ro có thể xảy ra, đặc biệt trong ba tháng đầu của thai kỳ.

Oxcarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đi qua nhau thai. Các nồng độ MHD trong huyết tương người mẹ và đứa con sơ sinh thì giống nhau.

Nếu thuốc tuyệt đối cần thiết và không còn phương cách thay thế nào an toàn hơn, nên dùng liều với Trileptal thấp nhất có thể được.

Sự thiếu hụt acid folic được biết là có xảy ra trong thời kỳ có thai. Thuốc chống động kinh đã được báo cáo làm nặng thêm sự thiếu hụt acid folic. Sự thiếu hụt này có thể góp phần thêm việc gia tăng tần suất khiếm khuyết của đứa con có mẹ được điều trị bằng thuốc chống động kinh. Do đó, nên cung cấp acid folic cho người mẹ trước và trong khi mang thai. Sự thiếu hụt vitamin B₁₂ có thể bỏ qua hay được điều trị.

Theo thường lệ, nên cẩn thận cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của việc uống thuốc trong lúc cho con bú.

Oxcarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được bài tiết qua sữa mẹ. tỷ lệ nồng độ trong sữa trên nồng độ trong huyết tương là 0,5 được tìm thấy cho cả hai loại hợp chất.

Không có kinh nghiệm để dựa theo đó mà xét đoán tính an toàn của Trileptal trong lúc cho con bú. Không thể loại trừ khả năng xảy ra tác dụng ngoại ý trên đứa trẻ. Do đó, nên cai sữa cho trẻ hay theo dõi đề phòng kỹ càng các tác động ngoại ý như ngủ quá nhiều.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Trên cơ sở lý thuyết (sự liên hệ về cấu trúc với các thuốc chống trầm cảm tricyclique), việc sử dụng Trileptal không được khuyến cáo kết hợp với các chất ức chế monoamine-oxidase (IMAO) ; trước khi sử dụng Trileptal, nên ngưng dùng IMAO ít nhất 2 tuần hay lâu hơn nếu tình trạng lâm sàng cho phép.

Do chất chuyển hóa có hoạt tính là dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) gắn với protéine huyết tương yếu, nên rất ít có nguy cơ tương tác thuốc do sự thay thế khỏi vị trí gắn kết của oxcarbazepine.

Con đường chuyển hóa chính của oxcarbazepine và chất chuyển hóa có hoạt tính (MHD) không lệ thuộc vào hệ thống men cytochrome P-450. Do đó, sự ức chế hay thúc đẩy của hệ thống men này hầu như không có tác động lên dược động của oxcarbazepine và chất chuyển hóa có tác dụng của nó. Oxcarbazepine không gây cảm ứng các men kiểm soát các hoạt động của chúng trên cơ thể, và không có ảnh hưởng trên tốc độ đào thải của chất chuyển hóa có hoạt tính MHD của nó. Hơn nữa, trong những nghiên cứu lâm sàng và dược động học với oxcarbazepine và thuốc hạ sốt, và oxcarbazepine và warfarine, cho thấy được rằng thuốc có ít gây cảm ứng men so với carbamazepine.

Tuy nhiên, nồng độ trong huyết tương của estrogen và progestogen có thể giảm ở phụ nữ uống thuốc ngừa thai đồng thời với Trileptal, điều này có thể dẫn đến xuất huyết ồ ạt và có khả năng mất hiệu lực của thuốc ngừa thai. Nên cân nhắc dùng phương pháp tránh thai khác.

Hơn nữa, tính khả dụng toàn thân của felodipine giảm có ý nghĩa trong một nghiên cứu ở người tình nguyện khỏe mạnh.

Các nghiên cứu khác được thực hiện trên một số giới hạn người tình nguyện khỏe mạnh hay bệnh nhân động kinh dùng đồng thời Trileptal và những thuốc ức chế enzyme sau : cimétidine, erythromycine, dextropropoxyphene, viloxazine, verapamil. Không ghi nhận có tương tác thuốc có ảnh hưởng trên lâm sàng.

Các nồng độ ở trạng thái ổn định của phenytoin và acid valproic gia tăng khi thay thế carbamazepine bằng oxcarbazepine (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Các tác dụng ngoại ý của Trileptal thường nhẹ và thoáng qua và chủ yếu xảy ra lúc bắt đầu điều trị. Thường những tác dụng này giảm khi tiếp tục điều trị. Tác dụng ngoại ý thường gặp nhất được báo cáo là những phản ứng trên hệ thần kinh trung ương như mệt mỏi, chóng mặt, buồn ngủ và nhức đầu.

- Thần kinh trung ương (và ngoại biên) : thường xuyên : mệt mỏi ; đôi khi : chóng mặt/choáng váng, buồn ngủ, nhức đầu, mất điều hòa, run rẩy, rối loại trí nhớ/tập trung, rối loạn giấc ngủ, rối loạn thị giác, dị cảm ; hiếm : dễ xúc cảm tâm thần, ù tai, trầm cảm, lo lắng.

- Tiêu hóa : đôi khi : rối loạn tiêu hóa, như buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy.

- Phản ứng quá mẫn : đôi khi : nổi ban da ; trường hợp riêng biệt : phản ứng dị ứng trầm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson.

- Phản ứng huyết học : đôi khi : giảm số lượng bạch cầu (thất thường và chỉ thoáng qua) ; hiếm : giảm tiểu cầu, giảm toàn thể các dòng tế bào máu.

- Gan : hiếm ; tăng men gan như transaminase, phosphatase kiềm.

- Tim mạch : hiếm : hạ huyết áp.

- Các phản ứng ngoại ý khác : đôi khi : tăng cân, giảm ham muốn tình dục, kinh nguyệt bất thường, phù, hạ natri huyết và giảm tính thẩm thấu huyết tương do tác dụng giống ADH dẫn đến trong một vài trường hợp hiếm, chứng nhiễm độc ứ nước đi kèm theo là chứng ngủ lịm, nôn mửa, nhức đầu, lú lẫn thần kinh, bất thường thần kinh ; hiếm : giảm cân.

- Riêng đối với trẻ em (dùng đa liệu pháp) : tính khí hung hăng, sốt (không rõ nguyên nhân).

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Trileptal thích hợp khi được dùng để điều trị duy nhất hay phối hợp với những thuốc chống động kinh khác. Trong cả hai cách dùng này nên bắt đầu bằng liều thấp và nâng liều từ từ, cần điều chỉnh liều để thích hợp với nhu cầu của mỗi người bệnh. Bệnh nhân suy thận trầm trọng nên giảm bớt một nửa liều (xem phần Dược động học).

Người lớn :

Dùng một loại thuốc duy nhất : liều khởi đầu nên là 300 mg mỗi ngày. Hiệu quả trị liệu tốt được ghi nhận ở liều 600-1200 mg/ngày với hầu hết các bệnh nhân có đáp ứng thuận lợi ở liều 900 mg/ngày.

Điều trị với nhiều thuốc : (ở bệnh nhân động kinh nặng và những trường hợp lờn thuốc) : liều bắt đầu nên là 300 mg mỗi ngày, sau đó tăng dần cho đến khi đạt được đáp ứng tối ưu. Liều duy trì trong khoảng 900 và 3000 mg/ngày.

Trong cả hai trường hợp dùng Trileptal riêng rẽ hay kết hợp, nên bắt đầu điều trị với liều 10 mg/kg thể trọng mỗi ngày và tăng từ từ. Liều khuyến cáo để duy trì vào khoảng 30 mg/kg/ngày. Nếu vẫn chưa kiểm soát được các cơn động kinh, có thể tăng lên theo từng trường hợp bằng cách thêm 5-10 mg/kg thể trọng mỗi ngày.

Khi không thể đạt được một liều chính xác (mg/kg) với các dạng viên nén có sẵn cho trẻ em và nhất thiết phải điều trị với Trileptal, nên quyết định dùng liều ước lượng theo từng trường hợp.

Cách dùng :

Ở một vài bệnh nhân, có thể áp dụng phác đồ dùng thuốc mỗi ngày hai lần ; tuy nhiên, thông thường, nên dùng thuốc ba lần mỗi ngày.

Thuốc viên nén nên uống với nước trong bữa ăn hoặc sau bữa ăn.

QUÁ LIỀU

Trong các khảo sát chuyên biệt trên súc vật, oxcarbazepine và MHD dạng uống có LD₅₀ > 1000 mg/kg. Ở người, độc tính với oxcarbazepine hầu như hiếm thấy.

Các biểu hiện lâm sàng có thể giống như khi bị quá liều carbamazepine do hai chất này có cấu trúc phân tử tương tự nhau.

Điều trị : không có thuốc giải độc chuyên biệt cho Trileptal. Bệnh nhân có thể được điều trị triệu chứng, loại thuốc bằng cách rửa dạ dày và/hoặc hấp phụ thuốc bằng than hoạt tính. Nên lưu ý đến các dấu hiệu sinh tồn đặc biệt là sự dẫn truyền ở tim, chất điện giải và sự hô hấp. Đưa bệnh nhân nhập viện và sử dụng các biện pháp hỗ trợ y khoa trường hợp bị ngộ độc nặng.