TÍNH CHẤT

- Mô tả :

Filgrastime là một protéine tinh chế không glycosyl hóa, chứa 175 acide amine. Filgrastime được sản xuất từ vi khuẩn E. coli đã có gắn thêm gène sản xuất G-CSF. Tá dược : đệm acétate natri (pH 4,0), Mannitol, Polysorbate 80 và nước để pha tiêm.

Tác dụng : Yếu tố kích thích tăng trưởng quá trình tạo máu.

- Tác động dược học :

G-CSF người là một glycoprotéine điều hòa sự sản xuất và phóng thích các bạch cầu đa nhân trung tính có chức năng từ tủy xương. Neupogen có chứa G-CSF tái tổ hợp làm gia tăng rõ rệt số bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại vi trong vòng 24 giờ, kèm theo làm tăng nhẹ bạch cầu đơn nhân.

Ở liều điều trị, việc tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính phụ thuộc vào liều lượng. Bạch cầu đa nhân trung tính được tạo ra trong cơ thể người khi đáp ứng với Neupogen có chức năng bình thường hoặc tăng chức năng, được chứng minh bằng các xét nghiệm chức năng thực bào và hóa ứng động. Sau khi ngưng điều trị Neupogen, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trong máu giảm đi 50% trong vòng 1-2 ngày và trở về mức bình thường trong vòng 1-7 ngày.

Điều trị bằng Neupogen làm giảm đáng kể tần suất, mức độ nặng và thời gian của giảm bạch cầu và giảm bạch cầu có sốt, thường thấy ở những bệnh nhân sau hóa trị liệu độc tế bào. Bệnh nhân điều trị bằng Neupogen và hóa trị liệu độc tế bào có thời gian nằm viện ít hơn và ít sử dụng kháng sinh hơn so với những bệnh nhân chỉ sử dụng đơn thuần hóa trị độc tế bào.

- Tác động dược động học :

Có sự tương quan tuyến tính tỉ lệ thuận giữa liều lượng và nồng độ trong huyết thanh của G-CSF dù tiêm dưới da hay truyền tĩnh mạch. Sau một liều duy nhất Filgrastim khoảng 1,7-69mg/kg (truyền tĩnh mạch ngắn trong vòng 30 phút) nồng độ đỉnh của G-CSF dao động từ 5-1840 ng/ml. Sau khi tiêm dưới da ở liều đề nghị, nồng độ đỉnh trong huyết thanh lên đến 118 ng/ml và được duy trì trên 10 ng/ml trong 8-16 giờ. Thể tích phân phối trong máu vào khoảng 150 ml/kg.

Thời gian bán hủy trung bình trong huyết thanh của G-CSF vào khoảng 3,5 giờ, với độ thanh thải vào khoảng 0,6 ml/phút/kg.

Ở những bệnh nhân hồi phục sau ghép tủy tự thân, truyền liên tục Neupogen trong thời gian 28 ngày không gây ra tích tụ thuốc.

G-CSF là chữ rút gọn của Non-glycosylated Recombinant Human Methionyl Granulocyte-Colony Stimulating Factor.

CHỈ ĐỊNH

Neupogen được chỉ định để rút ngắn thời gian bị giảm bạch cầu nặng và các biến chứng của nó ở các bệnh nhân :

Được dùng hóa trị liệu độc tế bào, là những loại thường gây ra giảm bạch cầu đa nhân trung tính có sốt.

Được điều trị ức chế tủy chuẩn bị cho ghép tủy.

Dùng lâu dài Neupogen làm tăng số bạch cầu đa nhân trung tính, làm giảm tần suất cũng như thời gian các giai đoạn nhiễm trùng trên các bệnh nhân bị :

- Giảm bạch cầu đa nhân trung tính bẩm sinh.

- Giảm bạch cầu chu kỳ.

- Giảm bạch cầu vô căn, có số bạch cầu đa nhân trung tính <= 0,5 x 10⁹/l và có tiền sử nhiễm trùng nặng hoặc tái phát.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Neupogen không nên dùng ở những bệnh nhân bị dị ứng với sản phẩm hoặc những thành phần của thuốc.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Tăng sinh tế bào ác tính : G-CSF có thể thúc đẩy sự tăng trưởng các tế bào tủy in vitro và tác dụng tương tự trên một số tế bào ngoài tủy in vitro.

Tính an toàn và hiệu quả của Neupogen ở những bệnh nhân loạn sản tủy, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy hoặc bệnh bạch cầu mạn dòng tủy chưa được xác định. Do đó, vì khả năng tăng trưởng các khối u, cần thận trọng khi dùng Neupogen trên bất kỳ bệnh lý ác tính nào có liên quan đến tế bào tủy.

Thử nghiệm lâm sàng về khả năng Neupogen ảnh hưởng lên sự phát triển của hội chứng loạn sản tủy thành bệnh bạch cầu cấp dòng tủy còn chưa được thực hiện. Do đó, cần thận trọng khi dùng Neupogen trong bất kỳ tình huống nào của bệnh lý tiền ác tính của tủy xương.

Tăng bạch cầu : số bạch cầu > 100 x 10⁹ đã được ghi nhận không quá 5% số bệnh nhân điều trị bằng Neupogen ở liều trên 0,3 MUI/kg/ngày (3mg/kg/ngày). Không ghi nhận có tác dụng phụ nào liên quan trực tiếp đến mức tăng bạch cầu này. Tuy nhiên trên quan điểm nguy cơ do tăng bạch cầu nặng có thể xảy ra, nên theo dõi đếm bạch cầu đều đặn trong quá trình điều trị Neupogen. Nếu bạch cầu trên 50 x 10⁹/l sau giai đoạn giảm bạch cầu đa nhân trung tính tối đa, thì nên ngưng ngay Neupogen.

Các nguy cơ đi kèm với việc tăng liều hóa trị : cần thận trọng đặc biệt khi điều trị hóa chất liều cao, bởi vì chưa chắc bướu có cải thiện trong khi liều mạnh thuốc hóa trị có thể làm tăng độc tính gồm tác động lên tim, phổi, thần kinh và da (xin tham khảo thông tin hướng dẫn sử dụng các thuốc hóa trị được dùng).

Điều trị Neupogen không loại trừ giảm tiểu cầu và thiếu máu do hóa trị liệu ức chế tủy. Bởi vì khi cho hóa trị liều cao (chẳng hạn dùng đủ liều trong phác đồ trị liệu), bệnh nhân có thể có nguy cơ cao giảm tiểu cầu và thiếu máu. Nên theo dõi đếm tiểu cầu và đo dung tích hồng cầu đều đặn. Cần chăm sóc đặc biệt khi dùng đơn hóa trị hay hóa trị phối hợp những tác nhân có thể gây giảm tiểu cầu nặng.

Theo dõi mật độ của xương nên thực hiện ở những bệnh nhân có bệnh lý xương gây loãng xương và được điều trị Neupogen liên tục trên 6 tháng. Chưa có các nghiên cứu về Neupogen trên những bệnh nhân có giảm nặng chức năng gan, thận, và do đó không nên chỉ định Neupogen cho những bệnh nhân này.

Tác dụng của Neupogen ở những bệnh nhân bị giảm đáng kể các tế bào đầu dòng tủy xương chưa được nghiên cứu.

Neupogen đầu tiên sẽ tác động lên các tế bào đầu dòng của bạch cầu đa nhân trung tính, qua đó làm tăng số bạch cầu đa nhân trung tính. Do đó ở những bệnh nhân bị giảm các tế bào đầu dòng (chẳng hạn những người được điều trị bằng xạ trị hay hóa trị diện rộng) đáp ứng tăng bạch cầu đa nhân trung tính có thể bị giảm.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Tính an toàn của Neupogen chưa được xác định ở phụ nữ có thai. Chưa có bằng chứng về Neupogen gây quái thai ở chuột và thỏ. Tăng tần suất mất phôi đã được quan sát thấy ở thỏ, nhưng không có dị dạng thai nào được báo cáo.

Ở phụ nữ có thai khả năng nguy cơ lên thai khi dùng Neupogen phải được cân nhắc tùy theo lợi ích của việc điều trị.

Chưa rõ Neupogen có được bài tiết qua sữa người hay không. Neupogen không được khuyến cáo ở những phụ nữ cho con bú.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Tính an toàn và hiệu quả của Neupogen cho cùng một ngày với hóa trị độc tế bào ức chế tủy chưa được xác định. Vì tính nhạy cảm của các tế bào tủy phân chia nhanh với thuốc hóa trị độc tế bào ức chế tủy, không nên sử dụng Neupogen trong giai đoạn từ 24 giờ trước đến 24 giờ sau khi hóa trị. Chưa có các thử nghiệm lâm sàng thăm dò tương tác có thể có giữa Neupogen với các yếu tố tăng trưởng tạo máu và các cytokine khác.

Bất tương hợp chủ yếu : Neupogen không nên hòa loãng với dung dịch nước muối. Về tính tương hợp của Neupogen với các chất liệu plastic sau khi pha loãng để truyền, xin xem phương pháp dùng thuốc trong phần liều lượng và cách dùng.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Dùng Neupogen ở liều đề nghị thường gây ra đau cơ xương. Triệu chứng này thường từ nhẹ đến trung bình nhưng đôi khi nặng, và thường được kiểm soát bằng các thuốc giảm đau tiêu chuẩn.

Các tác dụng phụ ít gặp hơn gồm bất thường bài niệu (chủ yếu là khó tiểu nhẹ đến trung bình). Đôi khi có giảm huyết áp thoáng qua, không cần điều trị lâm sàng.

Tăng lactate dehydrogenase, phosphatase kiềm, acide urique máu và gamma glutamyl transpeptidase có thể xảy ra nhưng thường từ nhẹ đến trung bình, phụ thuộc liều lượng và có thể phục hồi.

Số bạch cầu trên 100 x 10⁹ xảy ra ở khoảng 5% số bệnh nhân điều trị Neupogen ở liều > 0,3 MUI/kg/ngày (3mg/kg/ngày). Tuy nhiên không ghi nhận tác dụng bất lợi nào liên quan trực tiếp đến mức độ tăng bạch cầu này.

Trên các thử nghiệm lâm sàng, Neupogen không làm tăng tỉ lệ các tác dụng phụ của hóa trị liệu độc tế bào. Các tác dụng phụ xảy ra ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Neupogen kết hợp hóa trị và nhóm bệnh nhân điều trị bằng giả dược (placebo) kết hợp hóa trị có suất độ bằng nhau, bao gồm buồn nôn và nôn, rụng tóc, tiêu chảy, mệt mỏi, chán ăn, viêm niêm mạc, nhức đầu, ho, đỏ da, đau ngực, yếu cơ toàn thân, đau họng, táo bón và đau không đặc hiệu. Các rối loạn mạch máu (chẳng hạn bệnh tắc tĩnh mạch và những rối loạn thể tích dịch) đôi khi xuất hiện ở những bệnh nhân được điều trị hóa chất liều cao sau đó được ghép tủy tự thân. Mối liên hệ nhân quả với Neupogen chưa được xác định.

Trong các nghiên cứu độc tính học ở động vật, xuất huyết nội sọ bất phục hồi có thể thấy ở khỉ.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Ở những bệnh nhân đã hóa trị liệu vì một bệnh ác tính không do tủy, liều khuyến cáo của Neupogen là 0,5 MUI (5mg/kg tương ứng với 16,6 ml dung dịch tiêm) tiêm một lần trong ngày. Với một bệnh nhân 60 kg cần dùng 1 lọ Neupogen 30 MUI. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị độc tế bào và ghép tủy tự thân, liều khởi đầu của Neupogen được đề nghị là 1 MUI (10 mg/kg/ngày) truyền dưới da liên tục trong 24 giờ hoặc 1 MUI (10 mg/kg/ngày) truyền tĩnh mạch liên tục trong 30 phút hoặc trong 24 giờ. Neupogen phải được pha loãng trong 20 ml dịch truyền glucose 5% (xem phần hướng dẫn pha loãng).

Khi đã qua ngưỡng giảm bạch cầu thấp nhất, liều lượng hàng ngày của Neupogen nên được điều chỉnh theo đáp ứng của bạch cầu đa nhân trung tính như bảng sau :

Neupogen đã được chứng minh có hiệu quả và dung nạp tốt khi điều trị như trên với liều lên đến 7,0 MUI (70 mg)/kg/ngày.

Các thử nghiệm lâm sàng với Neupogen bao gồm cả một số lượng nhỏ những bệnh nhân lớn tuổi, nhưng do các nghiên cứu đặc biệt không được làm trên nhóm bệnh nhân này nên liều lượng đề nghị cho nhóm người lớn tuổi này chưa được xác định.

Ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng mãn tính :

Liều khởi đầu :

Giảm bạch cầu bẩm sinh : I,2 MUI (12 mg)/ngày, chia làm một hoặc nhiều lần.

Giảm bạch cầu tự phát hoặc có chu kỳ : 0,5 MUI (5 mg)/kg/ngày, chia làm một hoặc nhiều lần.

Điều chỉnh liều :

Liều phải được xác định cho từng bệnh nhân và đảm bảo duy trì số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tối thiểu là 1,5 x 10 ⁹/l.

Dùng liều hàng ngày trong thời gian dài được chỉ định để đạt được số lượng bạch cầu đa nhân trung tính ở mức cần thiết. Có thể tăng liều gấp đi nếu sau 2 tuần điều trị mà số lượng bạch cầu đa nhân trung tính vẫn không đạt đến 1,5 x 10 ⁹, và phải giảm nửa liều nếu số lượng bạch cầu hạt tăng quá 10 x 10 ⁹/l. Cần phải tăng nhanh liều ở những bệnh nhân có những nhiễm trùng nặng. Chỉ dùng những liều vượt quá 14,5 MUI (145 mg/kg/ngày) khi đã biết chắc chắn rằng bệnh nhân có thể dung nạp được.

Cách dùng : Neupogen có thể đưa vào cơ thể bằng đường truyền dưới da hoặc truyền tĩnh mạch trong thời gian ngắn, pha loãng trong Glucose 5% truyền trên 30 phút (xem hướng dẫn pha thuốc). Liều đầu tiên của Neupogen không nên cho sớm hơn 24 giờ sau khi kết thúc hóa trị độc tế bào.

Liều hằng ngày của Neupogen nên được tiếp tục cho đến khi qua được giai đoạn giảm bạch cầu đa nhân trung tính thấp nhất, và số bạch cầu đa nhân trung tính đạt được mức bình thường. Thời gian cần thiết cho điều trị có thể lên đến 14 ngày tùy theo loại, liều lượng và phác đồ hóa trị độc tế bào được dùng.

Ở những bệnh nhân được điều trị hóa trị độc tế bào, sự gia tăng tạm thời số bạch cầu đa nhân trung tính thường xảy ra 1-2 ngày sau khi bắt đầu dùng Neupogen. Tuy nhiên, để có đáp ứng với trị liệu kéo dài hơn, nên tiếp tục điều trị bằng Neupogen cho đến khi qua được giai đoạn bạch cầu giảm tối đa hoặc đến khi số bạch cầu đa nhân trung tính về mức bình thường.

Ở bệnh nhân được hóa trị độc tế bào và ghép tủy tự thân : Neupogen có thể được tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch, pha loãng trong 20-50 ml dung dịch Glucose 5% (xem hướng dẫn pha loãng). Liều đầu của Neupogen không nên cho trước 24 giờ sau khi hóa trị độc tế bào. Tính hiệu quả và an toàn của Neupogen được dùng hơn 28 ngày chưa được xác định.

Hướng dẫn pha loãng : Khi cần, Neupogen có thể được pha loãng trong dung dịch Glucose 5%. Neupogen pha loãng có thể bị hấp thu bởi các chất liệu thủy tinh hay nhựa. Tuy nhiên, khi pha loãng đúng tỉ lệ thì Neupogen sẽ tương hợp với thủy tinh và một số loại plastique gồm PVC, Polyolefin, (1 chất đồng trùng hợp của polypropylène và polyéthylène) và Polypropylène. Nếu Neupogen được hòa loãng đến nồng độ < 1,5 MUI (15mg)/ml, albumine huyết thanh người nên được cho thêm vào để đạt nồng độ cuối cùng là 2 mg/ml.

Chẳng hạn : trong thể tích dung dịch tiêm sau cùng 20 ml, tổng liều Neupogen không quá 30 MUI (300 mg) nên cho kèm thêm 0,2 ml dung dịch albumine người HSA 20%. Không bao giờ được pha loãng Neupogen ở nồng độ cuối cùng ít hơn 0,2 MUI (2mg)/ml.

QUÁ LIỀU

Tác dụng của việc quá liều Neupogen chưa được xác định. Ngưng Neupogen số bạch cầu đa nhân trung tính sẽ giảm xuống 50% trong 1-2 ngày và trở về mức bình thường trong 1-7 ngày.

BẢO QUẢN

Dung dịch tiêm nên được bảo quản trong tủ lạnh từ 2-8^oC, nhưng không đông lạnh. Một thời gian ngắn (lên đến 7 ngày) tiếp xúc với nhiệt độ cao (lên đến 37^oC) không ảnh hưởng đến tính ổn định của Neupogen. Thuốc được đóng gói kèm theo chỉ thị nhiệt độ để chống đông lạnh. Các lọ thuốc đã bị đông lạnh (chỉ thị bên phải cuối hộp thuốc có màu đỏ) thì không nên sử dụng.

Các lọ Neupogen chỉ nên dùng một lần duy nhất.

Thời gian thuốc còn tác dụng : 2 năm sau khi xuất xưởng.

Dung dịch pha loãng của Neupogen không nên chuẩn bị quá 24 giờ trước khi dùng cho bệnh nhân, và nên được dự trữ trong tủ lạnh ở 2-8^oC.