DƯỢC LỰC

Lariam tác dụng trên thể vô tính nội hồng cầu của ký sinh trùng sốt rét trên người : Plasmodium falciparum. P. vivax, P. malariae và P. ovale.

Lariam cũng có tác dụng trên các ký sinh trùng sốt rét kháng lại các thuốc chống sốt rét khác như cloroquine, proguanil, pyrimethamine và phối hợp pyrimethamine-sulfonamide.

Sự kháng lại mefloquine của P. falciparum đã được báo cáo, chủ yếu ở vùng Đông Nam Á. Cũng gặp sự kháng chéo giữa mefloquine và halofantrinevà sự kháng chéo giữa mefloquine và quinine cũng đã được ghi nhận ở một số vùng.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu :

Khả dụng sinh học tuyệt đối của mefloquine không được xác định vì thuốc không có dạng tiêm tĩnh mạch. Sinh khả dụng của dạng viên so với dạng dung dịch uống là trên 85%. Sự có mặt của thức ăn làm tăng rõ rệt chỉ số này và kéo dài thời gian hấp thu, dẫn tới tăng khoảng 40% sinh khả dụng. Đỉnh nồng độ trong huyết tương đạt được từ 6-24 giờ (trung bình khoảng 17 giờ) sau khi dùng một liều đơn Lariam. Nồng độ tối đa trong huyết tương tính theo mg/l là tương đương với liều tính theo miligram (ví dụ : một liều đơn 1000 mg cho nồng độ tối đa trong huyết tương vào khoảng 1000 mg/l). Với liều 250 mg một lần trong tuần, nồng độ tối đa trong huyết tương ở trạng thái ổn định là 1000-2000 mg/l đạt được sau 7-10 tuần.

Phân bố :

Trên người trưởng thành khỏe mạnh, thể tích phân bố rõ ràng là vào khoảng 20 l/kg cho thấy sự phân bố rất tốt trong tổ chức. Mefloquine có thể tích lũy trong hồng cầu có chứa ký sinh trùng với một tỷ lệ từ hồng cầutới huyết tương là khoảng 2 lần. Tỷ lệ gắn với protein là khoảng 98%. Để đạt được hiệu quả trong điều trị dự phòng là 95% thì cần nồng độ trong máu của mefloquine là 620 ng/ml.

Mefloquine qua được nhau thai. Việc bài tiết vào sữa mẹ hình như rất ít (xem phần Lúc có thai và Lúc nuôi con bú).

Chuyển hóa :

Hai chất chuyển hóa đã được nhận dạng trên người. Chất chuyển hóa chính là 2,8-bis-trifluoromethyl-4-quinoline carboxylic acid không có hoạt lực với P. falciparum. Trong một nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh, chất chuyển hóa acid carboxylic xuất hiện trong huyết thanh 2 đến 4 giờ sau khi uống một liều đơn. Nồng độ tối đa trong huyết tương, cao hơn khoảng 50% so với nồng độ mefloquine, đạt được sau 2 tuần. Sau đó, mức trong huyết tương của chất chuyển hóa chính và mefloquine giảm dần tới một mức độ tương đương. Diện tích dưới đường cong của chất chuyển hóa chính rộng hơn 2 đến 3 lần so với chất gốc.

Chất chuyển hóa khác, một alcohol, chỉ có mặt trong khoảng vài phút.

Đào thải :

Trong một vài nghiên cứu ở người trưởng thành khỏe mạnh, thời gian bán thải trung bình của mefloquine thay đổi giữa 2 và 4 tuần, trung bình khoảng 3 tuần. Độ thanh thải toàn bộ, chủ yếu ở gan, là khoảng 30 ml/phút. Rõ ràng là mefloquine được bài tiết chủ yếu qua mật và phân. Trên người tình nguyện, việc bài tiết qua nước tiểu dưới dạng mefloquine nguyên dạng và chất chuyển hóa chính là 9% và 4% của liều. Nồng độ của các chất chuyển hóa khác không được đo trong nước tiểu.

Trẻ em và người già : không thấy sự thay đổi rõ rệt liên quan đến tuổi về mặt dược động học của mefloquine. Vì vậy, liều cho trẻ em được ngoại suy từ liều chỉ định cho người lớn.

Không có nghiên cứu nào về dược động học được tiến hành trên bệnh nhân suy thận vì chỉ có một tỉ lệ nhỏ thuốc được đào thải qua thận. Không có sự khác biệt rõ rệt giữa mefloquine và các chất chuyển hóa chính của nó qua sự thẩm tách máu. Không cần điều chỉnh liều hóa dự phòng đối với bệnh nhân có thẩm tách để đạt được nồng độ tương tự như những bệnh nhân khỏe mạnh (người tình nguyện).

Thai nghén không có ảnh hưởng lâm sàng rõ rệt về dược động học của mefloquine.

Dược động học của mefloquine có thể bị ảnh hưởng trong sốt rét ác tính.

Đã thấy sự khác biệt về dược động học ở những chủng tộc dân cư khác nhau. Tuy nhiên, trên thực tế, điều này có tầm quan trọng không lớn so với tình trạng miễn dịch của cơ thể và tính nhạy cảm của ký sinh trùng.

Khi dùng thuốc phòng ngừa lâu dài, thời gian bán thải của mefloquine không thay đổi.

CHỈ ĐỊNH

Dự phòng, điều trị và điều trị chờ đợi sốt rét.

Dự phòng : Hóa dự phòng với Lariam được chỉ định cho những người đi du lịch đến vùng có sốt rét, đặc biệt ở những vùng có nguy cơ nhiễm bệnh cao với chủng P. falciparum kháng với những thuốc chống sốt rét khác.

Điều trị : Lariam được chỉ định trong điều trị sốt rét bằng đường uống, đặc biệt khi nguyên nhân gây ra bởi chủng P. falciparum kháng với những thuốc chống sốt rét khác. Thuốc cũng có thể được sử dụng để điều trị P. vivax và bệnh sốt rét hỗn hợp (xem phần Liều lượng và Cách dùng).

Điều trị chờ đợi : Lariam được chỉ định như một trị liệu chờ đợi cho những người du lịch và tự dùng như một biện pháp cấp cứu khi nghi ngờ sốt rét mà không có sẵn thuốc ở các cơ sở y tế trong vòng 24 giờ.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định sử dụng Lariam ở những bệnh nhân đã biết có tiền sử quá mẫn cảm với mefloquine hoặc những chất có liên quan (như quinine và quinidine) hoặc bất kỳ một tá dược nào có trong thành phần thuốc.

Lariam không nên được chỉ định dùng dự phòng ở những bệnh nhân trầm cảm hoặc có tiền sử tâm thần hoặc co giật.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Cũng như phần lớn các thuốc khác, phản ứng quá mẫn thay đổi từ phản ứng da nhẹ tới phản vệ không thể dự đoán trước được.

Trên những bệnh nhân có động kinh, Lariam có thể làm tăng nguy cơ co giật. Thuốc do vậy chỉ được chỉ định để điều trị tiệt bệnh ở những bệnh nhân này và chỉ khi có những lý do y tế bắt buộc phải sử dụng thuốc (xem phần Tương tác thuốc).

Với những bệnh nhân có suy chức năng gan, việc đào thải mefloquine có thể bị kéo dài, dẫn tới tăng nồng độ của thuốc trong huyết tương.

Vì những nguy hiểm tiềm tàng tới sinh mạng do việc kéo dài khoảng QTc, halofantrine không được dùng cùng lúc hoặc tiếp sau Lariam. Hiện nay không có tài liệu nào về việc dùng Lariam tiếp sau halofantrine.

Nếu có các triệu chứng lo âu cấp tính, trầm cảm, thao thức hoặc lẫn xuất hiện trong quá trình điều trị dự phòng, cần dừng Lariam và cần một thuốc khác để điều trị dự phòng thay thế.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc :

Nếu bệnh nhân thấy chóng mặt, mất thăng bằng hoặc những rối loạn khác của hệ thần kinh trung ương và ngoại biên thì nên thận trọng khi lái xe, lái may bay, vận hành máy móc, thợ lặn, hoặc các hoạt động cần phải phối hợp các động tác nhanh nhẹn, chính xác.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Khi dùng liều cao hơn 5-20 lần so với liều điều trị ở người, mefloquine gây quái thai ở chuột và nhiễm độc thai ở thỏ ; tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng Lariam trên lâm sàng không gây ra quái thai hoặc nhiễm độc thai. Tuy vậy Lariam chỉ sử dụng ở 3 tháng đầu của thai kỳ khi các lợi ích có thể biện hộ được cho những nguy cơ tiềm tàng đối với thai. Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ nên được khuyên dùng biện pháp tránh thai trong khi điều trị dự phòng đối với sốt rét bằng Lariam và cho 3 tháng tiếp theo. Tuy nhiên, trong trường hợp có thai ngoài ý muốn, hóa dự phòng đối với sốt rét bằng Lariam không được chỉ định cho tới kết thúc thai kỳ.

Mefloquine được bài tiết vào trong sữa mẹ với một lượng rất thấp, ảnh hưởng của nó còn chưa được biết. Do vậy các bà mẹ đang dùng Lariam không nên cho con bú.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Dùng phối hợp Lariam và các thuốc có liên quan khác (như quinine, quinidine và cloroquine) có thể gây ra các bất thường trên điện tâm đồ và làm tăng nguy cơ co giật (xem phần Liều lượng và Cách dùng, mục Điều trị). Người ta cũng thấy rõ rằng dùng halofantrine sau mefloquine gây ra kéo dài rõ rệt khoảng QTc. Dấu hiệu của khoảng QTc kéo dài không tìm thấy trên lâm sàng khi dùng mefloquine đơn độc. Hình như chỉ có một hiện tượng giao thoa thuốc dạng này trên lâm sàng đối với Lariam mặc dù trên lý thuyết việc dùng phối hợp với các thuốc khác đã biết có gây ảnh hưởng lên sự dẫn truyền (như thuốc chống loạn nhịp hoặc chất chẹn bêta giao cảm, thuốc ức chế kênh canxi, kháng histamine hoặc chất chẹn H₁, thuốc chống trầm cảm tricyclic và phenothiazines) cũng có thể ảnh hưởng đến việc kéo dài khoảng QTc. Không có dữ liệu để kết luận có hay không việc uống mefloquine và các thuốc trên có ảnh hưởng lên chức năng tim.

Trên những bệnh nhân đang dùng thuốc chống co giật (như acid valproic, carbamazepines, phenobarbital hoặc phenytoin), dùng phối hợp với Lariam có thể làm giảm tác dụng kiểm soát cơn động kinh vì làm giảm nồng độ trong huyết tương của các thuốc chống co giật. Trong một số trường hợp có thể cần dùng thêm liều của thuốc chống co giật (xem phần Thận trọng lúc dùng).

Khi dùng phối hợp Lariam với vaccin sống chống thương hàn, không loại trừ được việc làm giảm miễn dịch. Do vậy dùng vaccin với các vi khuẩn sống giảm độc cần được kết thúc ít nhất 3 ngày trước khi dùng liều Lariam đầu tiên.

Không thấy những tương tác thuốc nào khác nhưng dù vậy, những ảnh hưởng của Lariam trên những người du lịch có dùng các loại thuốc khác, đặc biệt là thuốc chống đông hoặc chống tiểu đường, nên được kiểm tra trước khi khởi hành.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Với liều dùng trong sốt rét cấp tính, những phản ứng phụ của Lariam có thể không phân biệt được rõ với bản thân các triệu chứng của bệnh. Những phản ứng phụ hay gặp nhất khi dùng Lariam dự phòng là buồn nôn, nôn và chóng mặt thường chỉ ở mức độ nhẹ và giảm dần khi dùng thuốc kéo dài, mặc dầu hàm lượng thuốc trong huyết tương tăng lên.

Tỷ lệ các phản ứng phụ được báo cáo trong sử dụng điều trị dự phòng bằng mefloquine có thể so sánh với báo cáo về chế độ điều trị hóa dự phòng khác. Tài liệu về các phản ứng phụ đặc trưng bởi sự chiếm ưu thế của các phản ứng phụ về tâm thần kinh.

Những tác dụng phụ hay gặp nhất đã được báo cáo là buồn nôn, nôn, phân nhão hoặc tiêu chảy và đau bụng, chóng mặt hoặc hoa mắt, mất thăng bằng, các phản ứng phụ về tâm thần kinh như đau đầu, buồn ngủ, rối loạn giấc ngủ (mất ngủ, mơ mộng không bình thường).

Những tác dụng phụ ít gặp :

Các rối loạn tâm thần kinh : bệnh thần kinh về cảm giác và vận động (bao gồm cả dị cảm, run, thất điều), co giật, kích động hoặc bồn chồn, lo âu, trầm cảm, thay đổi tâm trạng, hoảng sợ, hay quên, lú lẫn, ảo giác và các phản ứng tâm thần và phản ứng paranoid. Hiếm có ghi nhận về ý định tự tử nhưng không có mối liên hệ với việc uống thuốc.

Rối loạn hệ tim mạch : rối loạn tuần hoàn (hạ huyết áp, tăng huyết áp, bốc hỏa, ngất), đau ngực, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, nhịp tim chậm, mạch không đều, ngoại tâm thu và những thương tổn khác về dẫn truyền tim.

Da : nổi mẩn, ngoại ban, ban đỏ, mày đay, ngứa, chàm, rụng tóc.

Hệ cơ xương : yếu cơ, chuột rút, đau cơ, đau khớp.

Các triệu chứng khác : rối loạn thị lực, rối loạn tiền đình bao gồm ù tai và suy giảm thính lực, khó thở, suy nhược, khó chịu, mệt mỏi, sốt, ra mồ hôi, ớn lạnh, khó tiêu, chán ăn.

Các triệu chứng khác : rối loạn thị lực, rối loạn tiền đình bao gồm ù tai và suy giảm thính lực, khó thở, suy nhược, khó chịu, mệt mỏi, sốt, ra mồi hôi, ớn lạnh, khó tiêu, chán ăn.

Những bất thường về xét nghiệm : tăng các men gan thoáng qua, giảm bạch cầu hoặc tăng bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Cá biệt có trường hợp gặp hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, block nhĩ thất và bệnh não.

Do thời gian bán hủy của mefloquine dài, các phản ứng phụ của Lariam có thể xảy ra hoặc tồn tại tới vài tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng.

Những nghiên cứu trên in vitro và in vivo cho thấy không có hiện tượng tan máu phối hợp với việc suy giảm G6PD.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Mefloquine có vị đắng và hơi bỏng rát. Nên nuốt trọn viên Lariam với ít nhất một cốc nước. Viên thuốc có thể được nghiền và hòa lẫn với một lượng nhỏ nước, sữa hoặc đồ uống khác để dùng cho trẻ nhỏ hoặc cho những người không thể nuốt được toàn bộ viên thuốc.

Dự phòng :

Liều chuẩn :

Liều Lariam dự phòng khuyên dùng là vào khoảng 5 mg/kg/một lần trong tuần.

* Cơ sở để phân chia viên thuốc dựa trên liều 5 mg/kg trọng lượng. Liều chính xác cho trẻ nhỏ có trọng lượng thấp hơn 10 kg tốt nhất được chuẩn bị và pha chế bởi dược sĩ.