Thuốc đối kháng của benzodiazépine.
Flumazénil, imidazobenzodiazépine, là một thuốc
đối kháng của benzodiazépine : nó ngăn chặn một cách chuyên biệt, do ức chế cạnh
tranh, các tác dụng trên hệ thần kinh trung ương gây bởi các chất có tác động
trên cùng thụ thể của benzodiazépine.
Các kết quả thực nghiệm trên súc vật cho thấy
rằng flumazénil không làm thay đổi các tác dụng gây bởi các chất không có ái lực
với thụ thể của benzodiazépine (chẳng hạn như barbiturate, éthanol, méprobamate,
các chất giống GABA và các chất chủ vận trên thụ thể của adénosine) ; nhưng
flumazénil lại ngăn chặn tác dụng gây bởi các chất chủ vận không
benzodiazépinique trên các thụ thể của benzodiazépine, như cyclopyrrolone (như
zopiclone chẳng hạn) và các triazolopyridazine. Flumazénil tiêm tĩnh mạch trung
hòa một cách nhanh chóng (trong 30-50 giây) các hiệu quả gây ngủ và an thần của
benzodiazépine, và các hiệu quả này có thể xuất hiện lại từ từ sau đó vài giờ,
tùy theo thời gian bán hủy của thuốc và tương quan về liều giữa thuốc chủ vận và
thuốc đối kháng đã dùng.
Flumazénil được dung nạp tốt, ngay cả khi dùng
liều cao. Các nghiên cứu về độc tính được thực hiện trên súc vật đã cho thấy
rằng flumazénil có độc tính thấp và không gây đột biến gène. Flumazénil có thể
gây tác động chủ vận nội tại nhẹ như chống co giật chẳng hạn. Ở súc vật được cho
dùng benzodiazépine liều cao trong nhiều tuần, flumazénil đã phát động xuất hiện
những triệu chứng cai thuốc.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Khả năng ưa mỡ thấp, flumazénil có tỉ lệ gắn
kết với protéine huyết tương khoảng 50%, trong đó albumine chiếm tỉ lệ 2/3. Thời
gian bán hủy đào thải trung bình của thuốc là 50-60 phút. Thể tích phân phối
trung bình khi đã đạt đến nồng độ ổn định (Vss = 0,95 l/kg) thì tương tự với của
benzodiazépine có cấu trúc tương tự ; điều này cho thấy thuốc được phân phối tốt
đến các mô. Flumazénil được đào thải gần như hoàn toàn (99%) bằng đường ngoài
thận. Người ta đã tìm thấy acide carboxylique dưới dạng tự do và dưới dạng liên
hợp như là chất chuyển hóa chính trong nước tiểu người. Trong các test về dược
lý, chất chuyển hóa chính tỏ ra không có hoạt tính, đồng thời là chất chủ vận
cũng như là chất chuyển hóa của benzodiazépine. Sự thanh thải hoàn toàn trong
huyết tương của flumazénil vào khoảng 1 lít/phút ; và có thể chủ yếu được gán
cho quá trình thanh thải ở gan. Tỉ lệ thanh thải yếu qua thận cho thấy thuốc
được tái hấp thu tốt sau quá trình lọc ở cầu thận. Nếu dùng đồng thời flumazénil
và benzodiazépine, midazolam, flunitrazépam hoặc lormétazépam, các thông số dược
động học cơ bản của flumazénil không bị biến đổi.
CHỈ ĐỊNH
Anexate được chỉ định để trung hòa tác dụng an
thần của benzodiazépine trên hệ thần kinh trung ương.
Trong khoa gây mê :
- Ngưng tác dụng gây mê toàn thân trong thời kỳ
dẫn mê và duy trì mê bởi benzodiazépine ở bệnh nhân ;
- Ngưng tác dụng an thần gây bởi benzodiazépine
trong các phẫu thuật ngắn với mục đích chẩn đoán hoặc điều trị cho bệnh nhân
nhập viện hoặc điều trị ngoại trú ;
- Trung hòa các phản ứng ngược của
benzodiazépine.
Trong khoa săn sóc đặc biệt :
- Chẩn đoán và (hoặc) điều trị quá liều
benzodiazépine do cố ý hoặc do ngộ độc ;
- Chẩn đoán nguồn gốc của hôn mê không giải
thích được để phân biệt đó là do benzodiazépine hay của một nguyên nhân khác
(dược lý hoặc thần kinh) ;
- Hủy một cách chuyên biệt các tác dụng trên hệ
thần kinh trung ương do quá liều benzodiazépine (tái lập lại sự thông khí phổi
tự phát nhằm tránh đặt nội khí quản hoặc để ngưng dùng máy giúp thở).
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
- Flumazénil chỉ đối kháng với benzodiazépine,
và không có hiệu lực nếu hôn mê gây bởi các thuốc khác. Trong khoa gây mê, cũng
cần lưu ý rằng phải đảm bảo không còn tác dụng làm giãn cơ trước khi tiêm
Anexate.
- Thời gian tác động của thuốc thường ngắn so
với của benzodiazépine, cần tiếp tục theo dõi cho đến khi dự kiến là flumazénil
mất tác động do có thể xảy trở lại sự ngủ gà.
- Ở bệnh nhân có nguy cơ cao, nên cân nhắc giữa
lợi ích làm mất tác dụng của benzodiazépine với nhược điểm là làm thức giấc
nhanh.
- Ở bệnh nhân được điều trị lâu dài bằng
benzodiazépine, tiêm nhanh với liều cao flumazénil (trên 1 mg) có thể gây các
triệu chứng cai thuốc và do đó cần phải tránh. Trường hợp có biểu hiện không
mong muốn của hội chứng cai thuốc, cần tiêm tĩnh mạch chậm benzodiazépine.
- Ở bệnh nhân được điều trị dài hạn bằng
benzodiazépine hoặc quá liều do nhiều loại thuốc (chủ yếu là các thuốc chống
trầm cảm imipramine phối hợp với các benzodiazépine), tác dụng đối kháng của
flumazénil trên tác dụng của benzodiazépine có thể làm dễ dàng cho sự xuất hiện
các rối loạn thần kinh (co giật) và các rối loạn nhịp tim trên thất.
THẬN TRỌNG LÚC DÙNG
- Chẹn thần kinh cơ do tác động curare phải
được trung hòa hoàn toàn trước khi dùng flumazénil,
- Liều dùng của Anexate phải được đánh giá lại
cẩn thận ở bệnh nhân được xem như bị tình trạng lo âu trước phẫu thuật hoặc được
xác nhận là có tiền sử bị chứng lo âu kinh niên hay thoáng qua. Ở những bệnh
nhân bị chứng lo âu này (nhất là các bệnh nhân bị bệnh mạch vành), nên giữ lại
một mức độ an thần trong thời kỳ hậu phẫu hơn là làm cho bệnh nhân tỉnh dậy hoàn
toàn.
- Cần lưu ý đến cảm giác đau trong thời kỳ hậu
phẫu. Do đó sau một phẫu thuật quan trọng, nên duy trì bệnh nhân ở tình trạng an
thần vừa phải.
- Khi điều trị những bệnh nhân đã dùng liều cao
benzodiazépine trong thời gian dài, lợi ích của việc dùng flumazénil phải được
cân nhắc cẩn thận trước nguy cơ có thể phát động các triệu chứng cai thuốc do
benzodiazépine. Mặc dầu liều lượng đã được đánh giá một cách thận trọng mà vẫn
xảy ra các triệu chứng cai thuốc, có thể phải dùng trở lại benzodiazépine với
liều thấp.
- Hiện nay, do kinh nghiệm điều trị còn thiếu,
khi sử dụng Anexate cho trẻ em dưới 15 tuổi phải lưu ý đến độ trầm trọng của các
nguy cơ có thể xảy ra (nhất là khi bị quá liều) và lợi ích điều trị mong muốn.
- Không nên sử dụng các chất đối kháng ở bệnh
nhân bị động kinh được điều trị lâu dài bằng benzodiazépine.
- Ở bệnh nhân bị chấn thương sọ não nghiêm
trọng (và/hoặc áp lực nội sọ không ổn định), Anexate có thể làm tăng áp lực nội
sọ.
Lái xe và vận hành máy móc : mặc dầu
bệnh nhân đã được làm thức dậy và đã có ý thức trở lại sau khi tiêm tĩnh mạch
Anexate, tuy nhiên cũng cần phải lưu ý tránh làm những việc cần phải tập trung
cao, như lái xe và vận hành máy móc trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc, vì tác
dụng của benzodiazépine trước đó có thể xuất hiện trở lại.
TƯƠNG TÁC THUỐC
Anexate phải được dùng đường tĩnh mạch do một
chuyên viên gây mê hoặc bác sĩ có kinh nghiệm thao tác.
Anexate có thể được dùng bằng đường tiêm truyền
bằng cách pha loãng trong glucose 5% hoặc trong dung dịch NaCl 0,9%.
Các biện pháp hồi sức khác có thể được tiến
hành song song.
n Trong
khoa gây mê :
- nên dùng liều khởi đầu là 0,2 mg, tiêm tĩnh
mạch chậm trong vòng 15 giây ;
- nếu mức độ ý thức mong muốn của bệnh nhân
chưa đạt được trong vòng 60 giây, có thể tiêm tiếp liều thứ hai (0,1 mg).
Trong trường hợp cần thiết, có thể thực hiện
lại động tác này cách nhau 60 giây, liều tổng cộng tối đa là 1 mg. Liều thông
thường là 0,3-0,6 mg.
n Trong
khoa săn sóc đặc biệt :
- liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch là 0,3 mg ;
- nếu mức độ ý thức mong muốn của bệnh nhân
chưa đạt được trong vòng 60 giây, có thể tiêm tiếp Anexate cho đến khi bệnh nhân
tỉnh dậy hoặc cho đến khi đạt đến liều tổng cộng tối đa là 2 mg
Trường hợp ngủ li bì tái diễn lại, truyền tĩnh
mạch với liều 0,1-0,4 mg/giờ tỏ ra có hiệu quả. Tốc độ tiêm truyền phải được
điều chỉnh theo từng bệnh nhân theo mức độ hồi tỉnh được ghi nhận.
Nếu tình trạng ý thức của bệnh nhân và chức
năng hô hấp không cho thấy có sự cải thiện nào đáng kể sau khi dùng lặp lại các
liều Anexate, phải nghĩ đến nguyên nhân không phải là do benzodiazépine.
QUÁ LIỀU
