DƯỢC LỰC

Calcitriol, một trong những chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamine D₃, bình thường được tạo thành ở thận từ một tiền chất của nó là 25-hydroxycholécalciférol (25-HCC). Bình thường, lượng chất này được hình thành mỗi ngày là 0,5-1,0 mg, và tăng nhiều hơn trong giai đoạn mà sự tạo xương tăng cao (chẳng hạn trong giai đoạn tăng trưởng hoặc lúc có thai). Calcitriol làm thuận lợi cho sự hấp thu calci ở ruột và điều tiết sự khoáng hóa xương.

Calcitriol đóng vai trò chủ chốt trong sự điều hòa bất biến nội môi của calci, đồng thời kích thích sự tạo xương, đây là một cơ sở dược lý cho tác động điều trị chứng loãng xương.

Ở bệnh nhân bị suy thận nặng, sự tổng hợp calcitriol nội sinh giảm và có thể ngưng hoàn toàn. Thiếu calcitriol trong trường hợp này là nguyên nhân chính gây loạn dưỡng xương do thận.

Ở bệnh nhân bị loãng xương do thận, Rocaltrol uống làm bình thường hóa sự hấp thu calci vốn đã bị suy giảm ở ruột, như thế điều chỉnh tình trạng hạ calci huyết và các nồng độ cao trong huyết thanh của phosphatase kiềm và hormone cận giáp. Rocaltrol làm giảm các chứng đau xương và cơ, điều chỉnh các tình trạng sai lệch về mô học ở bệnh viêm xương xơ hóa và rối loạn khác của sự khoáng hóa.

Ở những bệnh nhân bị thiểu năng tuyến cận giáp sau phẫu thuật, thiểu năng tuyến cận giáp tự phát hay thiểu năng tuyến cận giáp giả, dùng Rocaltrol sẽ làm giảm hạ calci huyết cũng như cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng.

Ở những bệnh nhân bị còi xương có đáp ứng với vitamine D, nồng độ của calcitriol trong huyết thanh thấp, thậm chí không có. Do việc tạo calcitriol nội sinh ở thận không đủ, việc dùng Rocaltrol phải được xem như là một trị liệu thay thế.

Ở những bệnh nhân bị còi xương không đáp ứng với vitamine D (còi xương giảm phosphate huyết nguyên phát), phối hợp với nồng độ calcitriol thấp trong huyết tương, việc điều trị bằng Rocaltrol làm giảm sự đào thải phosphate qua ống thận và bình thường hóa việc hình thành xương do bổ sung nguồn phosphore.

Ngoài ra, việc điều trị bằng Rocaltrol tỏ ra có ích ở những bệnh nhân bị các dạng còi xương khác, chẳng hạn còi xương có liên quan đến viêm gan ở trẻ sơ sinh, thiếu phát triển đường mật, bệnh loạn dưỡng cystine hoặc việc cung cấp calci và vitamine D qua thức ăn không đầy đủ.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu :

Calcitriol được hấp thu nhanh ở ruột. Sau khi uống liều duy nhất 0,25 đến 1 mg Rocaltrol, các nồng độ tối đa đạt được sau 3 đến 6 giờ.

Sau khi uống lặp lại nhiều lần, nồng độ của calcitriol trong huyết thanh đạt tình trạng cân bằng sau 7 ngày.

Phân phối :

Hai giờ sau khi uống liều duy nhất 0,5 mg Rocaltrol, các nồng độ trung bình trong huyết thanh của calcitriol tăng từ 40,0 +/- 4,4 pg/ml đến 60,0 +/- 4,4 pg/ml, và giảm còn 53,0 +/- 6,9 pg/ml sau 4 giờ, 50 +/- 7,0 pg/ml sau 8 giờ, 44 +/- 4,6 pg/ml sau 12 giờ và 41,5 +/- 5,1 pg/ml sau 24 giờ.

Calcitriol và các chất chuyển hóa khác của vitamine D liên kết với những protéine chuyên biệt của huyết tương trong quá trình vận chuyển trong máu.

Calcitriol có nguồn gốc ngoại sinh qua được hàng rào nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ.

Chuyển hóa :

Nhiều chất chuyển hóa khác nhau của calcitriol, thể hiện các tác động khác nhau của vitamine D, đã được nhận dạng : 1a,25-dihydroxy-24-oxo-cholécalciférol, 1a,24R,25-trihydroxy-24-oxo-cholécalciférol, 1a,24R,25-trihydroxycholécalciférol, 1a,25R-dihydroxycholécalciférol-26,23S-lactone, 1a,25S,26-trihydroxycholécalciférol, 1a,25-dihydroxy-23-oxo-cholécalciférol, 1a,25R,26-trihydroxy-23-oxo-cholécalciférol và 1a-hydroxy-23-carboxy-24,25,26,27-tétranorcholécalciférol.

Đào thải :

Thời gian bán hủy đào thải của calcitriol khoảng 9 đến 10 giờ. Tuy nhiên thời gian duy trì tác dụng dược lý của một liều duy nhất khoảng 7 ngày. Calcitriol được bài tiết qua mật và chịu ảnh hưởng của chu kỳ gan-ruột. 24 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch calcitriol được đánh dấu phóng xạ ở người khỏe mạnh, khoảng 27% hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân và khoảng 7% trong nước tiểu. 24 giờ sau khi uống liều 1 mg calcitriol được đánh dấu phóng xạ ở người khỏe mạnh, khoảng 10% liều calcitriol có đánh dấu được tìm thấy trong nước tiểu. Lượng đào thải tổng cộng của hoạt tính phóng xạ trong 6 ngày sau khi tiêm tĩnh mạch calcitriol được đánh dấu phóng xạ chiếm khoảng 16% trong nước tiểu và 36% trong phân.

CHỈ ĐỊNH

Loãng xương sau mãn kinh.

Loạn dưỡng xương do thận ở bệnh nhân bị suy thận mãn, đặc biệt ở bệnh nhân làm thẩm phân máu.

Thiểu năng tuyến cận giáp sau phẫu thuật.

Thiểu năng tuyến cận giáp nguyên phát.

Thiểu năng tuyến cận giáp giả.

Còi xương đáp ứng với vitamine D.

Còi xương kháng với vitamine D, kèm theo giảm phosphate huyết.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định Rocaltrol (hoặc tất cả các thuốc cùng nhóm) trong những chứng bệnh có liên quan đến tăng calci huyết, cũng như khi có quá mẫn cảm với một trong những thành phần của thuốc.

Rocatrol cũng bị chống chỉ định nếu có dấu hiệu rõ ràng ngộ độc vitamine D.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Giữa việc điều trị bằng calcitriol và tăng calci huyết có mối tương quan chặt chẽ. Trong các nghiên cứu trên bệnh loạn dưỡng xương có nguồn gốc do thận, có gần 40% bệnh nhân được điều trị bằng calcitriol có tăng calci huyết. Nếu tăng đột ngột cung cấp calci do thay đổi thói quen ăn uống (như ăn hoặc uống nhiều sản phẩm chế biến từ sữa) hoặc dùng không kiểm soát các thuốc có chứa calci có thể sẽ gây tăng calci huyết. Nên khuyên bệnh nhân chấp hành tốt chế độ ăn uống và thông báo cho bệnh nhân về những triệu chứng của tăng calci huyết có thể xảy ra.

Bệnh nhân nằm bất động lâu ngày, chẳng hạn sau phẫu thuật, dễ có nguy cơ bị tăng calci huyết.

Bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nếu xảy ra tăng calci huyết mãn tính có thể sẽ phối hợp với tăng créatinine huyết thanh.

Đặc biệt thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có tiền sử bị sỏi thận hoặc bệnh mạch vành.

Calcitriol làm tăng nồng độ các phosphate vô cơ trong huyết thanh. Trong khi tác dụng này được mong muốn ở những bệnh nhân bị hạ phosphate huyết, cần phải thận trọng ở bệnh nhân bị suy thận, do nguy cơ gây vôi hóa lạc chỗ. Trong những trường hợp này, nên duy trì nồng độ phosphate trong huyết tương ở mức bình thường (2 đến 5 mg/100 ml, tương ứng 0,65 đến 1,62 mmol/l) bằng cách dùng các chất tạo phức chelate với phosphore như hydroxyde hay carbonate aluminium.

Ở bệnh nhân bị còi xương kháng vitamine D (còi xương giảm phosphate huyết gia đình) và được điều trị bằng Rocaltrol, nên tiếp tục dùng thêm phosphate bằng đường uống. Tuy nhiên cũng nên lưu ý đến khả năng Rocaltrol có thể kích thích sự hấp thu phosphate ở ruột, vì điều này có thể làm thay đổi nhu cầu về phosphate bổ sung.

Nên đều đặn kiểm tra nồng độ calci, phosphore, magnésium và phosphatase kiềm trong huyết thanh, cũng như nồng độ của calci và phosphate trong nước tiểu trong 24 giờ. Trong giai đoạn đầu điều trị bằng Rocaltrol, nên kiểm tra nồng độ calci trong huyết tương ít nhất 2 lần mỗi tuần (xem Liều lượng và Cách dùng).

Calcitriol là chất chuyển hóa có hoạt tính mạnh nhất của vitamine D, do đó không nên dùng kèm thêm những thuốc khác có chứa vitamine D trong thời gian điều trị bằng Rocaltrol, nhằm tránh tình trạng tăng vitamine D bệnh lý có thể xảy ra.

Nếu chuyển từ điều trị bằng ergocalciférol (vitamine D₂) qua điều trị bằng calcitriol, có thể cần phải đến nhiều tháng để nồng độ ergocalciférol trở về giá trị ban đầu (xem Quá liều).

Bệnh nhân có chức năng thận bình thường được điều trị bằng Rocaltrol cần lưu ý tình trạng mất nước có thể xảy ra, và nên uống đủ nước.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Các nghiên cứu về độc tính trên thú vật không cho các kết quả thuyết phục, không có những nghiên cứu có kiểm soát tương đối ở người về tác dụng của calcitriol có nguồn gốc ngoại sinh trên thai kỳ và sự phát triển của bào thai. Do đó, chỉ sử dụng Rocaltrol khi lợi ích điều trị cao hơn nhiều so với nguy cơ có thể xảy ra cho bào thai.

Calcitriol có nguồn gốc ngoại sinh được bài tiết qua sữa mẹ, có thể gây những tác dụng ngoại ý cho trẻ, do đó không nên cho con bú trong thời gian điều trị với Rocaltrol.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Calcitriol là một trong những chất chuyển hóa chính có hoạt tính của vitamine D, do đó không nên phối hợp thêm với vitamine D hay các dẫn xuất, nhằm tránh tác dụng cộng lực có thể xảy ra với nguy cơ tăng calci huyết.

Nên chấp hành tốt lời khuyên của bác sĩ về chế độ ăn uống, chủ yếu các thức ăn có thể cung cấp nhiều calci, tránh dùng các thuốc có chứa calci.

Dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu thiazide làm tăng nguy cơ tăng calci huyết ở bệnh nhân bị thiểu năng tuyến cận giáp. Ở những bệnh nhân đang được điều trị bằng digitalis, nên xác định liều calcitriol một cách cẩn thận, do tăng calci huyết có thể phát động loạn nhịp.

Có một sự đối kháng về chức năng giữa các chất giống vitamine D và corticoide : các chất giống vitamine D tạo thuận lợi cho sự hấp thu calci, trong khi corticoide thì ức chế quá trình này.

Để tránh tăng magnesium huyết, tránh dùng cho những bệnh nhân phải chạy thận mãn tính những thuốc có chứa magnesium (như các thuốc kháng acide) trong thời gian điều trị bằng Rocaltrol.

Calcitriol cũng tác động lên sự vận chuyển phosphate ở ruột, ở thận và ở xương ; dùng các thuốc tạo phức chelate với phosphate phải được điều chỉnh theo nồng độ trong huyết thanh của phosphate (giá trị bình thường : 2-5 mg/100 ml, tương ứng 0,6-1,6 mmol/l).

Ở những bệnh nhân bị còi xương kháng vitamine D (còi xương giảm phosphate huyết gia đình), cần tiếp tục dùng phosphate bằng đường uống. Tuy nhiên cũng nên lưu ý rằng calcitriol có thể kích thích sự hấp thu phosphate ở ruột, do đó có thể làm giảm nhu cầu về phosphate bổ sung.

Dùng các thuốc gây cảm ứng men như phénytoine hay phénobarbital có thể làm tăng sự chuyển hóa của calcitriol và như thế làm giảm nồng độ của chất này trong huyết thanh.

Colestyramine có thể làm giảm sự hấp thu các vitamine tan trong dầu và như thế cũng ảnh hưởng đến sự hấp thu của calcitriol.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Rocaltrol không gây một tác dụng ngoại ý nào nếu không dùng quá nhu cầu của cơ thể. Tuy nhiên, cũng như vitamine D, nếu dùng Rocaltrol liều quá cao có thể gây những tác dụng ngoại ý tương tự như khi quá liều vitamine D : hội chứng tăng calci huyết hoặc ngộ độc calci, tùy theo mức độ và thời gian tăng calci huyết.

Nếu đồng thời bị tăng calci huyết và tăng phosphate huyết (> 6 mg/100 ml, hay > 1,9 mmol/l) có thể sẽ gây vôi hóa các phần mềm, có thể nhận thấy qua tia X.

Do có thời gian bán hủy ngắn, việc bình thường hóa một nồng độ cao của calci trong huyết tương chỉ cần khoảng vài ngày sau khi ngưng thuốc, nhanh hơn rất nhiều so với vitamine D₃.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều thông thường :

Phải xác định cẩn thận liều tối ưu hàng ngày của Rocaltrol cho từng bệnh nhân theo calci huyết.

Việc điều trị bằng Rocaltrol phải luôn luôn bắt đầu ở liều khuyến cáo thấp nhất có thể được và chỉ tăng khi có sự kiểm soát chặt chẽ calci huyết.

Ngay khi đã tìm được liều tối ưu của Rocaltrol, phải kiểm tra calci huyết mỗi tháng (hoặc theo các đề nghị phía dưới, cho những chỉ định khác nhau). Khi lấy máu để định lượng calci phải được thực hiện không có dây thắt garrot.

Ngay khi nồng độ calci trong huyết thanh vượt quá 1 mg/100ml (hay 0,25 mmol/l) giá trị bình thường (9-11 mg/100 ml, hay 2,25-2,75 mmol/l), cần phải giảm liều hoặc tạm thời ngưng dùng Rocaltrol cho đến khi calci huyết trở về bình thường.

Trong thời gian bệnh nhân bị tăng calci huyết, phải kiểm tra nồng độ calci và phosphate trong huyết thanh hàng ngày. Khi các giá trị trở về bình thường, có thể dùng trở lại Rocaltrol với liều thấp hơn 0,25 mg so với dùng trước đó.

Để Rocaltrol có hiệu lực tối ưu, trong giai đoạn đầu bệnh nhân phải được bổ sung một lượng calci đầy đủ, nhưng không được nhiều quá.

Ở người lớn, liều calci hàng ngày (có nguồn gốc từ thức ăn và thuốc) vào khoảng 800 mg, không được vượt quá 1000 mg.

Do làm cải thiện sự hấp thu calci ở ống tiêu hóa, có thể giảm lượng calci trong thức ăn và thức uống ở những bệnh nhân được điều trị bằng Rocaltrol. Bệnh nhân có khuynh hướng tăng calci huyết chỉ cần dùng liều thấp calci, thậm chí không cần bổ sung calci.

Các hướng dẫn đặc biệt về liều lượng :

Loãng xương sau mãn kinh :

Liều khuyến cáo là 0,25 mg, 2 lần/ngày, uống thuốc không nhai. Ở bệnh nhân được cung cấp dưới 500 mg calci từ thức ăn, nên kê toa thêm calci. Lượng calci cung cấp hàng ngày không vượt quá 1000 mg.

Nồng độ calci và créatinine trong huyết thanh phải được kiểm tra vào tuần thứ 4, tháng thứ 3 và tháng thứ 6, sau đó mỗi 6 tháng.

Loạn dưỡng xương có nguồn gốc do thận (bệnh nhân phải chạy thận) :

Liều khởi đầu hàng ngày là 0,25 mg. Ở người có calci huyết bình thường hay hạ calci huyết nhẹ, dùng liều 0,25 mg mỗi 2 ngày là đủ. Nếu các thông số lâm sàng và sinh hóa không tiến triển theo chiều hướng tốt sau khoảng 2 đến 4 tuần, có thể tăng liều hàng ngày thêm 0,25 mg cách khoảng sau 2 đến 4 tuần. Trong giai đoạn này, cần kiểm tra nồng độ calci trong huyết tương ít nhất 2 lần mỗi tuần. Đa số bệnh nhân có đáp ứng tốt với liều từ 0,5 đến 1 mg/ngày. Có thể cần dùng liều cao nếu có phối hợp với barbiturate hay các thuốc chống động kinh.

Thiểu năng tuyến cận giáp và còi xương :

Liều khởi đầu được khuyến cáo là 0,25 mg/ngày, uống vào buổi sáng. Nếu các thông số lâm sàng và sinh hóa không tiến triển theo chiều hướng tốt, có thể tăng liều hàng ngày thêm 0,25 mg cách khoảng sau 2 đến 4 tuần. Trong giai đoạn này, cần kiểm tra nồng độ calci trong huyết tương ít nhất 2 lần mỗi tuần.

Ở bệnh nhân bị thiểu năng tuyến cận giáp, đôi khi ghi nhận có hội chứng kém hấp thu ; trong những trường hợp này, dùng liều cao Rocaltrol tỏ ra có hiệu quả.

Nhũ nhi và trẻ em :

Để điều trị cho nhũ nhi và trẻ em, có thể dùng Rocaltrol dưới dạng dung dịch. Như đối với người lớn, liều tối ưu hàng ngày phải được xác định theo nồng độ calci huyết.

Ở trẻ em có tỉ lệ lọc ở cầu thận dưới 25% so với bình thường, nên dùng Rocaltrol với mục đích dự phòng. Nếu thể trọng < 20 kg, liều Rocatrol là : 0,01-0,03 mg/kg thể trọng/ngày ; nếu thể trọng > 20 kg : 0,25 mg/ngày.

Để điều trị còi xương có nguồn gốc do thận, liều khởi đầu được khuyến cáo trong 2 năm tuổi đầu là 0,01-0,1 mg/kg thể trọng, không được vượt quá 2 mg/ngày.

Trường hợp còi xương không đáp ứng với vitamine D, có thể cần dùng đến liều cao hơn, được xác định tùy theo nguyên nhân gây bệnh.

QUÁ LIỀU

Điều trị tăng calci huyết không có triệu chứng : xem trong mục "Các hướng dẫn đặc biệt về liều lượng".

Calcitriol là một chất chuyển hóa của vitamine D, tất cả các trường hợp quá liều Rocaltrol sẽ cho những triệu chứng lâm sàng tương tự như đối với quá liều vitamine D. Nếu đồng thời có uống nhiều calci và phosphate với Rocaltrol, có thể gây các triệu chứng tương tự. Nồng độ calci cao trong dịch thẩm tách phản ảnh có tăng calci huyết.

Dấu hiệu ngộ độc cấp tính vitamine D : chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, táo bón.

Dấu hiệu ngộ độc mãn tính : loạn dưỡng (yếu ớt, sụt cân), rối loạn các giác quan, có thể bị sốt kèm theo khát, đa niệu, mất nước, vô cảm, ngưng tăng trưởng và nhiễm trùng đường tiểu. Ngộ độc mãn tính sẽ gây tăng calci huyết thứ phát với vôi hóa vỏ thận, cơ tim, phổi và tụy tạng.

Các biện pháp điều trị quá liều do uống nhầm bao gồm : rửa dạ dày lập tức hoặc gây nôn để tránh hấp thu thuốc vào máu. Dùng dầu paraffine để làm tăng đào thải thuốc qua phân. Tiến hành kiểm tra nhiều lần calci huyết. Nếu calci huyết vẫn còn cao, có thể dùng phosphate và corticoide, và dùng các biện pháp tăng bài niệu thích hợp.