DƯỢC LỰC

Cơ chế tác dụng

Fexofenadine, chất chuyển hóa của terfenadine, là một chất kháng histamine có tác dụng đối kháng chọn lọc ở thụ thể H₁ ngoại biên. Fexofenadine ức chế sự co phế quản gây nên do kháng nguyên ở chuột lang nhạy cảm, và ức chế sự tiết histamine từ dưỡng bào màng bụng của chuột cống. Trên động vật thí nghiệm, không thấy có tác dụng kháng cholinergic hoặc ức chế thụ thể a 1-adrenergic.

Hơn nữa, không thấy có tác dụng an thần hoặc các tác dụng khác trên hệ thần kinh trung ương.

Nghiên cứu trên loài chuột cống về sự phân bố ở mô của fexofenadine có đánh dấu, cho thấy thuốc này không vượt qua hàng rào máu-não.

Dược lực

Mề đay và phản ứng ban đỏ

Nghiên cứu mề đay và phản ứng ban đỏ do histamine gây nên ở da người sau khi uống liều duy nhất và liều 2 lần mỗi ngày 20 mg và 40 mg fexofenadine chlorhydrate, nhận thấy thuốc có tác dụng kháng histamine sau 1 giờ, đạt hiệu lực cao nhất sau 2-3 giờ, và tác dụng vẫn còn sau 12 giờ. Không thấy có dấu hiệu lờn thuốc sau 28 ngày dùng thuốc.

Tác dụng trên khoảng QTc

Ở loài chó (10 mg/kg/ngày, uống trong 5 ngày) và loài thỏ (10 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 1 giờ), Fexofenadine không kéo dài khoảng QTc với nồng độ trong huyết tương gấp 28 lần (ở chó) và 63 lần (ở thỏ) so với nồng độ điều trị ở huyết tương người (dựa vào liều 60 mg 2 lần mỗi ngày). Không ghi nhận tác dụng của thuốc này trên dòng điện qua kênh Ca²⁺ và kênh K⁺, hoặc không ghi nhận ảnh hưởng đến sự kéo dài hiệu điện thế tác dụng ở tế bào cơ chuột lang, hoặc tới dòng Na⁺ ở tế bào cơ của chuột cống mới sinh, hoặc tới kênh K⁺ ở tim người với nồng độ tới 1 x 10^-5 M Fexofenadine. Nồng độ này ít nhất gấp 32 lần nồng độ trong huyết tương có tác dụng điều trị ở người (dựa vào liều fexofenadine chlorhydrate 60 mg, 2 lần mỗi ngày).

Nhận xét trên 714 người bệnh viêm mũi dị ứng uống viên nang fexofenadine chlorhydrate với liều 60-240 mg, uống 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần liền, hoặc trên 40 người khỏe mạnh tình nguyện uống thuốc này (dạng dung dịch) với liều lên tới 400 mg, 2 lần mỗi ngày, trong 6 ngày, không thấy có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê của khoảng QTc so với placebo.

Nghiên cứu lâm sàng

Trong 3 thử nghiệm, kéo dài 2 tuần lễ, đa trung tâm, theo phương pháp ngẫu nhiên, mù kép, có kiểm soát placebo, ở người bệnh 12-68 tuổi có viêm mũi dị ứng (n = 1634), thấy fexofenadine chlorhydrate, uống 60 mg 2 lần mỗi ngày, làm giảm rõ rệt tổng số điểm của các triệu chứng (tổng số các điểm của mỗi triệu chứng hắt hơi, chảy nước mũi, ngứa mũi, ngứa vòm miệng và họng, mắt ngứa đỏ, chảy nước mắt) so sánh với placebo.

Có giảm rõ rệt có ý nghĩa thống kê điểm của các triệu chứng dị ứng sau khi uống liều đầu tiên 60 mg, với tác dụng duy trì suốt 12 tiếng. Nói chung, tổng số điểm các triệu chứng không giảm thêm nếu có tăng liều Fexofenadine tới 240 mg 2 lần mỗi ngày. Mặc dù số đối tượng trong một số phân nhóm nghiên cứu còn ít, không có khác biệt đáng kể về tác dụng của fexofenadine chlorhydrate giữa các nhóm nghiên cứu theo giới tính, tuổi, chủng tộc.

Cho bệnh nhân viêm mũi dị ứng đã tiếp xúc với phấn cỏ lưỡi chó uống liều duy nhất 60 mg fexofenadine chlorhydrate, thời gian bắt đầu có tác dụng làm giảm tổng số điểm các triệu chứng, trừ triệu chứng nghẹt mũi, là 60 phút so với placebo.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Ở những người đàn ông tình nguyện khỏe mạnh, sau khi uống liều duy nhất 2 viên 60 mg, fexofenadine chlorhydrate được hấp thu nhanh với thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương là 2,6 giờ. Ở những người khỏe mạnh, sau khi uống liều duy nhất dung dịch chứa 60 mg, nồng độ trung bình trong huyết thanh là 209 ng/ml. Khi người tình nguyện khỏe mạnh dùng nhiều liều liên tiếp fexofenadine chlorhydrate (dung dịch uống 60 mg, mỗi 12 giờ, và uống 10 liều như vậy), nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương là 286 ng/ml. Uống liều 120 mg mỗi lần, dùng 2 lần mỗi ngày, thì Fexofenadine sẽ có dược động học tuyến tính. Mặc dù độ sinh khả dụng tuyệt đối của viên nang fexofenadine chlorhydrate chưa rõ, nhưng viên nang có độ sinh khả dụng tương đương với dung dịch uống. Thời gian bán hủy trung bình của Fexofenadine là 14,4 giờ sau khi uống 60 mg, 2 lần mỗi ngày, ở người tình nguyện bình thường.

Những nghiên cứu ở người cho thấy sau khi uống fexofenadine chlorhydrate đánh dấu bằng ¹⁴C, tìm thấy khoảng 80% trong phân và 11% trong nước tiểu. Khoảng 5% tổng liều được chuyển hóa. Vì chưa xác định được độ sinh khả dụng tuyệt đối của fexofenadine chlorhydrate, nên chưa rõ thành phần thải trừ qua phân là thuốc không được hấp thu hay là do sự thải qua mật.

Dược động học của fexofenadine chlorhydrate ở người bệnh viêm mũi dị ứng cũng giống như ở người khỏe mạnh. Nồng độ đỉnh của Fexofenadine trong huyết tương giống nhau ở thiếu niên (12-16 tuổi) và người trưởng thành.

60-70% Fexofenadine gắn vào protein huyết tương, chủ yếu gắn vào albumin và a₁-acid glycoprotein.

Những đối tượng đặc biệt

Cho uống liều duy nhất 80 mg fexofenadine chlorhydrate, và so sánh dược động học của thuốc này ở những đối tượng đặc biệt (về tuổi tác, suy gan, suy thận) với những người bình thường khỏe mạnh. Trong khi thể trọng tương đối đồng đều giữa các nhóm, thì các đối tượng đặc biệt lại già hơn những người tình nguyện trẻ, khỏe mạnh nhiều. Vì lẽ đó, tác động của tuổi tác có thể làm sai lệch sự khác biệt về dược động học ở một số đối tượng đặc biệt.

Ảnh hưởng của tuổi tác

Ở người cao tuổi (>= 65 tuổi), 99% có nồng độ đỉnh của Fexofenadine trong huyết tương cao hơn ở người tình nguyện bình thường (< 65 tuổi). Thời gian bán hủy trung bình giống như ở người tình nguyện khỏe mạnh.

Người suy thận

Ở những người suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 41-80 ml/phút) tới nặng (độ thanh thải creatinine 11-40 ml/phút) nồng độ đỉnh của Fexofenadine trong huyết tương lớn hơn (87% và 111%) so với ở người tình nguyện khỏe mạnh ; thời gian bán hủy trung bình ở những đối tượng suy thận trên cũng dài hơn (59% và 72%) so với người khỏe mạnh.

Nồng độ đỉnh của Telfast trong huyết tương người thẩm phân (độ thanh thải creatinine < 10 ml/phút) cao hơn (82%) và thời gian bán hủy dài hơn (31%) so với ở người tình nguyện khỏe mạnh. Dựa vào sự tăng độ khả dụng sinh học và thời gian bán hủy, nên dùng liều duy nhất 60 mg/24 giờ, lúc khởi đầu dùng thuốc ở người suy thận (xin đọc phần "Liều lượng và cách dùng").

Người suy gan

Dược động học của fexofenadine chlorhydrate ở người suy gan không khác nhiều so với ở người khỏe mạnh.

Ảnh hưởng của giới tính

Qua nhiều thử nghiệm, không có khác biệt giữa giới nam và nữ về dược động học của Fexofenadine.

CHỈ ĐỊNH

Điều trị các triệu chứng viêm mũi dị ứng ở người lớn và trẻ em = 12 tuổi.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Đã biết có tăng cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

Trẻ em 12 tuổi.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Tác dụng gây ung thư, biến dị, ảnh hưởng đến sự sinh sản

Tiềm năng gây ung thư và độc tính trên sự sinh sản của fexofenadine chlorhydrate được đánh giá bằng cách dùng những nghiên cứu về terfenadine với sự tiếp xúc Fexofenadine thích hợp (dựa vào giá trị "diện tích dưới đường cong" (AUC) trong huyết tương). Không thấy có tác dụng gây ung thư ở chuột nhắt và chuột cống uống liều hàng ngày 50 và 150 mg/kg terfenadine trong 18 và 24 tháng : những liều này phản ánh giá trị AUC trong huyết tương của Fexofenadine gấp 4 lần giá trị điều trị trên người (dựa vào liều fexofenadine chlorhydrate 60 mg, 2 lần mỗi ngày).

Thử nghiệm in-vitro (dùng test CHO/HGPRT gây đột biến trội, hoặc thử nghiệm về sự sai lạc nhiễm sắc thể của lympho bào chuột cống và thử nghiệm in-vivo (thử nghiệm vi nhân của tủy xương chuột nhắt), không thấy fexofenadine chlorhydrate gây biến dị.

Trong những nghiên cứu trên khả năng sinh sản của chuột cống, sự giảm thụ tinh (phụ thuộc liều lượng) và tăng thất thoát sau khi thụ tinh được nhận thấy qua liều uống >= 150 mg/kg terfenadine ; những liều này tạo giá trị AUC trong huyết tương của Fexofenadine >= 3 lần so với giá trị điều trị ở người (dựa vào liều Fexofenadine mỗi lần 60 mg, dùng 2 lần/24 giờ).

Có thai

Tác dụng gây quái thai : Loại C. Không thấy terfenadine gây quái thai ở chuột cống và thỏ uống liều tới 300 mg/kg. Liều này tạo giá trị AUC của Fexofenadine trong huyết tương gấp 4 và 37 lần giá trị điều trị ở người (dựa vào liều fexofenadine chlorhydrate 60 mg, 2 lần mỗi ngày).

Chưa có nghiên cứu thích hợp và có kiểm soát chặt trên phụ nữ mang thai. Khi mang thai chỉ nên dùng fexofenadine chlorhydrate nếu lợi ích điều trị hơn hẳn những nguy cơ có thể gặp đối với thai.

Tác dụng không gây quái thai

Liều >= 150 mg/kg terfenadine làm giảm sự tăng cân chó con, giảm tỷ lệ sống ở chuột cống. Với liều này, giá trị AUC của Fexofenadine trong huyết tương >= 3 lần giá trị điều trị ở người (dựa vào liều fexofenadine chlorhydrate 60 mg, 2 lần mỗi ngày).

Thời kỳ cho con bú

Chưa có nghiên cứu thích hợp và có kiểm soát chặt trên phụ nữ cho con bú. Vì có nhiều thuốc được bài tiết qua sữa người, nên cần thận trọng khi dùng fexofenadine chlorhydrate ở phụ nữ cho con bú.

Dùng cho trẻ em

Chưa xác định được độ an toàn và hiệu lực của Telfast ở bệnh nhi dưới 12 tuổi. Qua thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát chặt chẽ ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng, tổng số 205 bệnh nhân tuổi 12-16, uống liều 20 mg-240 mg, 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần. Những tác dụng ngoại ý ở nhóm này cũng tương đương với ở nhóm trên 16 tuổi.

Dùng cho người cao tuổi

Thử nghiệm so sánh với placebo, 42 bệnh nhân, tuổi 60-68, uống liều 20 mg - 240 mg Fexofenadine, 2 lần mỗi ngày, trong 2 tuần liền. Những tác dụng ngoại ý ở nhóm này tương đương với ở nhóm dưới 60 tuổi.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Ở 2 nghiên cứu riêng rẽ, uống fexofenadine chlorhydrate 120 mg 2 lần mỗi ngày (gấp đôi liều khuyến cáo) phối hợp với erythromycine 500 mg mỗi 8 giờ hoặc ketoconazole 400 mg liều duy nhất trong 24 giờ ở điều kiện ổn định trên người tình nguyện bình thường khỏe mạnh (n = 24 ở mỗi nghiên cứu). Kết quả không nhận thấy có sự khác biệt về tác dụng có hại hoặc về khoảng QTc ở điện tim ở người dùng Fexofenadine đơn thuần hoặc phối hợp với erythromycin hoặc ketoconazole.

Bảng sau đây tóm tắt các kết quả nghiên cứu kể trên :

Tác dụng trên dược động học của Fexofenadine ở trạng thái ổn định sau 7 ngày dùng phối hợp với Fexofenadine Chlorhydrate 120 mg mỗi 12 giờ (gấp đôi liều khuyến cáo) trên người tình nguyện khỏe mạnh (n = 24)

Chưa rõ cơ chế của những tương tác trên, và tiềm năng tương tác với các thuốc chống nấm khác nhóm azole hoặc với kháng sinh nhóm macrolid chưa được nghiên cứu. Những thay đổi về nồng độ trong huyết tương này đều nằm trong giới hạn của nồng độ trong huyết tương đạt được trong những thử nghiệm lâm sàng thích hợp và có kiểm soát tốt.

Fexofenadine không có ảnh hưởng trên dược động học của erythromycin hoặc của ketoconazole.

Thuốc kháng acid chứa gel aluminium hay magnesium làm giảm độ sinh khả dụng của fexofenadine chlorhydrate.

Không có tương tác giữa Fexofenadine và omeprazole.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Thử nghiệm trên lâm sàng có so sánh với placebo, gồm 2461 bệnh nhân uống fexofenadine chlorhydrate với liều 20 mg-240 mg, 2 lần mỗi ngày, thấy những phản ứng có hại tương đương ở nhóm uống thuốc và nhóm placebo. Những phản ứng gặp phải, kể cả buồn ngủ, không phụ thuộc liều lượng và cũng tương tự giữa các phân nhóm được chia theo giới tính, tuổi và dân tộc. Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân bỏ thuốc sớm vì tác dụng ngoại ý là 2,2% đối với fexofenadine chlorhydrate so với 3,3% đối với placebo. Tất cả những tác dụng ngoại ý được ghi nhận ở hơn 1% bệnh nhân uống fexofenadine chlorhydrate với liều mỗi ngày được khuyến cáo (60 mg, 2 lần mỗi ngày) và thuờng gặp ở nhóm dùng Fexofenadine hơn là ở nhóm dùng placebo ; những tác dụng này được liệt kê ở bảng sau :

Những tác dụng ngoại ý ghi nhận trong những thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát dùng placebo ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng với tỷ lệ hơn 1%

Hơn 1% bệnh nhân uống fexofenadine chlorhydrate (60 mg 2 lần mỗi ngày) có tác dụng phụ, nhưng thường gặp hơn ở nhóm placebo, bao gồm nhức đầu và ngứa họng.

Tần số và mức độ của những bất thường trong xét nghiệm tương đương giữa hai nhóm bệnh nhân dùng fexofenadine chlorhydrate và placebo.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều khuyến cáo cho Telfast là 60 mg mỗi lần, uống 2 lần mỗi ngày cho người lớn và trẻ em >= 12 tuổi.

Liều khởi đầu cho người suy thận là một lần duy nhất 60 mg/24 giờ (xin đọc phần "Dược lực").

Không cần giảm liều ở người già và bệnh nhân suy gan.

Dùng cách xa 2 giờ đối với các thuốc kháng acid có chứa gel aluminium hay magnesium.

QUÁ LIỀU

Thông tin về quá liều cấp tính chỉ được giới hạn qua những kinh nghiệm từ những thử nghiệm lâm sàng thực hiện trong thời gian triển khai Telfast. Dùng liều một lần duy nhất 800 mg fexofenadine chlorhydrate (ở 6 người tình nguyện khỏe mạnh) và liều 690 mg, 2 lần mỗi ngày, dùng 1 tháng liền (3 người tình nguyện khỏe mạnh), đã không thấy tác dụng ngoại ý đáng kể trong lâm sàng.

Trong trường hợp quá liều, dùng những biện pháp cơ bản để loại phần thuốc chưa được hấp thu.

Cũng cần điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ.

Thẩm phân lọc máu không loại được tốt Fexofenadine khỏi máu (chỉ loại khoảng 1,7%) sau khi uống terfenadine.

Cho uống fexofenadine chlorhydrate với liều tới 5000 mg/kg không gây tử vong cho chuột nhắt (gấp 170 lần liều uống tối đa hàng ngày ở người, dựa vào mg/m²) và liều tới 5000 mg/kg ở chuột cống cũng không gây tử vong (gấp 330 lần liều uống tối đa hàng ngày ở người, dựa vào mg/m²).

Hơn nữa, không gặp dấu hiệu lâm sàng về độc tính hoặc những biểu hiện bệnh lý rõ ràng. Trên chó, không thấy dấu hiệu lâm sàng về độc tính khi cho uống tới 2000 mg/kg (gấp 450 lần liều uống tối đa hàng ngày ở người, dựa vào mg/m²).

BẢO QUẢN

Bảo quản ở nhiệt độ phòng (15-30^oC).