CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Irbesartan là chất ức chế thụ thể angiotensin II (loại AT₁) mạnh. Angiotensin II là thành phần quan trọng của hệ renin-angiotensin và tham dự vào cơ chế sinh lý bệnh của cao huyết áp cũng như chuyển dịch natri. Irbesartan tác động không cần phải qua sự chuyển hóa.

Irbesartan ức chế khả năng co mạch và tiết aldosterone của angiotensin II bằng cách cạnh tranh chọn lọc trên thụ thể AT₁ ở cơ trơn và vỏ thượng thận. Nó không có tác động chủ vận với thụ thể AT₁ và có ái lực mạnh ở thụ thể AT₁ 8500 lần hơn so với thụ thể AT₂ (thụ thể không liên quan đến sự ổn định hệ tim mạch). Irbesartan không ức chế các men của hệ renin-angiotensin (như renin, men chuyển) hay ảnh hưởng đến các thụ thể hormon khác, các kênh ion có tham dự vào việc điều hòa huyết áp và hằng định natri. Irbesartan ức chế thụ thể AT₁ sẽ cắt đứt vòng phản xạ của hệ renin-angiotensin làm tăng renin huyết thanh và angiotensin II. Aldosterone huyết thanh giảm sau khi dùng Irbesartan, tuy nhiên kali huyết tương không thay đổi đáng kể (tăng < 0,1 mEq/L) với liều khuyến cáo.

Irbesartan không ảnh hưởng đến triglycerides, cholesterol hay glucose. Nó cũng không ảnh hưởng đến acid uric huyết thanh hay sự bài tiết acid uric trong nước tiểu.

DƯỢC LỰC

Tác dụng hạ áp của Irbesartan rõ ràng sau liều đầu tiên và giữ vững sau 1-2 tuần, tác dụng tối đa sau 4-6 tuần. Trong các nghiên cứu dài hạn, hiệu quả Irbesartan duy trì hơn 1 năm.

Liều ngày 1 lần tới 900 mg có tác dụng hạ áp phụ thuộc vào liều. Liều 150-300 mg ngày 1 lần làm hạ huyết áp tâm thu và tâm trương tư thế nằm và ngồi sau 24 giờ là 8-13 / 5-8 mmHg, cao hơn giả dược. Tác dụng sau 24 giờ với huyết áp tâm trương và tâm thu là 60-70%. Tác dụng tối ưu trên kiểm soát huyết áp sau 24 giờ đạt được khi chỉ dùng liều ngày 1 lần.

Huyết áp giảm tương đương nhau ở cả tư thế đứng và nằm. Hạ áp tư thế ít xảy ra nhưng cũng như ức chế men chuyển, nó có thể xảy ra trên bệnh nhân giảm thể tích máu hay giảm natri.

Tác dụng hạ áp của Irbesartan cộng lực với lợi tiểu thiazide. Ở bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp với Irbesartan đơn độc, phối hợp với hydrochlorothiazide liều thấp 12,5 mg làm giảm huyết áp tâm thu / tâm trương thêm 7-10 / 3-6 mmHg.

Hiệu quả của Irbesartan không bị ảnh hưởng bởi tuổi và giới. Cũng như sau khi ngưng Irbesartan, huyết áp trở về bình thường. Không ghi nhận hiện tượng tăng vọt huyết áp sau khi ngưng thuốc.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Irbesartan có hoạt tính sau khi uống và không cần qua sự chuyển hóa. Sau khi uống, Irbesartan được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Khả dụng sinh học bằng đường uống là 60-80%. Thức ăn không ảnh hưởng đến khả dụng sinh học. Nồng độ đỉnh đạt được 1,5-2 giờ sau khi uống thuốc.

Tỉ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 96% và ít gắn kết với các thành phần tế bào của máu. Thể tích phân phối là 53-93 lít.

Sau khi uống hay tiêm tĩnh mạch, Irbesartan đánh dấu ¹⁴C, 80-85% hoạt tính phóng xạ trong huyết tương là do Irbesartan. Irbesartan được chuyển hóa tại gan bằng hiện tượng glucuronide hóa và oxy hóa. Chất chuyển hóa chính lưu thông trong máu là Irbesartan glucuronide (khoảng 6%). Irbesartan bị oxy hóa chủ yếu bởi men cytochrome P450 CYP2C9, đồng men CYP3A4 ít có tác dụng.

Irbesartan và các chất chuyển hóa được thải qua mật và thận. Khoảng 20% lượng đồng vị phóng xạ ¹⁴C Irbesartan sau khi chích hay uống được phát hiện ở nước tiểu, phần còn lại trong phân. Dưới 2% Irbesartan được thải trong nước tiểu dưới dạng không đổi.

Thời gian bán hủy thải trừ cuối cùng là 11-15 giờ. Tốc độ thanh thải sau khi chích là 157-176 mL/phút, trong đó 3,0-3,5 mL/phút do thận.Irbesartan có dược động học tỉ lệ theo liều. Nồng độ huyết tương ổn định sau 3 ngày, với liều dùng ngày 1 lần.

Khi dùng lặp lại, tỉ lệ tích tụ ở huyết thanh < 20%.

- Trên bệnh nhân cao huyết áp nam và nữ : Nồng độ huyết thanh ở nữ hơi cao hơn nam (11-44%), tuy nhiên sau khi dùng nhiều lần, sẽ không còn khác biệt giữa nam và nữ. Hiệu quả lâm sàng cũng không khác biệt giữa 2 giới.

- Trên người lớn tuổi (65-80 tuổi), huyết áp, chức năng gan thận bình thường : Nồng độ AUC và nồng độ đỉnh Cmax của Irbesartan lớn hơn người trẻ tuổi (18-40 tuổi) 20-50%. Thời gian bán hủy thải trừ tương đương nhau. Tác dụng lâm sàng không khác nhau có ý nghĩa theo tuổi.

- Người da trắng và da đen huyết áp bình thường : Nồng độ AUC và thời gian bán hủy ở người da đen cao hơn da trắng 20-25%. Nồng độ tới Cmax tương đương nhau.

- Ở bệnh nhân suy thận và chạy thận nhân tạo : Dược động học không thay đổi. Irbesartan không bị lọc bởi thận nhân tạo.

- Ở bệnh nhân suy gan do xơ gan nhẹ và trung bình : Dược động học không thay đổi.

CHỈ ĐỊNH

Điều trị cao huyết áp nguyên phát (dùng đơn liệu pháp hay phối hợp với các thuốc khác).

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tăng nhạy cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG

- Bệnh nhân giảm thể tích máu-hạ áp :

Aprovel hiếm khi gây tụt huyết áp. Cũng như các thuốc ức chế men chuyển, tụt huyết áp triệu chứng có thể xảy ra ở bệnh nhân giảm thể tích máu hay giảm natri do điều trị bằng thuốc lợi tiểu, hay đang theo chế độ ăn kiêng muối hay đang chạy thận nhân tạo. Cần điều chỉnh tình trạng giảm thể tích máu hay giảm natri trước khi điều trị Irbesartan hay phải hạ liều điều trị.

- Tử vong và bệnh tật ở thai nhi/sơ sinh :

Mặc dù không có kinh nghiệm nào về việc dùng Aprovel trên phụ nữ mang thai, việc dùng ức chế men chuyển ở bệnh nhân mang thai ở quí 2 và quí 3 của thai kỳ có thể gây tổn hại và tử vong cho thai nhi. Do vậy, như bất cứ thuốc nào có tác động trực tiếp lên hệ renin-angiotensin-aldosterone, Aprovel không được dùng khi mang thai. Nếu phát hiện đã thụ thai trong khi điều trị, Aprovel phải được ngưng dùng ngay tức thì.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

- Tổng quát :

Trên một số bệnh nhân nhạy cảm, có thể có thay đổi chức năng thận do hậu quả của việc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone. Trên những bệnh nhân có chức năng thận phụ thuộc vào hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosterone (như bệnh nhân cao huyết áp có hẹp động mạch thận 1 bên hay 2 bên, bệnh nhân suy tim xung huyết nặng), điều trị với các loại thuốc ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin-aldosterone sẽ gây ra thiểu niệu và/hay tăng nitơ máu với suy thận cấp và/hay tử vong.

Khả năng có hiệu quả tương tự cũng không được loại trừ khi dùng chất ức chế thụ thể angiotensin II.

- Tương tác thuốc :

Dựa trên kết quả in-vitro, không có tương tác xảy ra khi dùng chung với các thuốc chuyển hóa dựa vào các men cytochrome P450 như CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 hay CYP3A4. Irbesartan được chuyển hóa chủ yếu do CYP2C9. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu tương tác thuốc trên lâm sàng, không ghi nhận được tương tác dược lực học nào đáng kể khi dùng chung với warfarin (là thuốc chuyển hóa bởi CYP2C9).

Irbesartan cũng không ảnh hưởng đến dược động học của digoxin hay simvastan. Dược động học của Irbesartan cũng không ảnh hưởng khi dùng chung với nifedipine hay hydrochlorothiazide.

Theo kinh nghiệm, dùng các thuốc ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin-aldosterone chung với các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, thuốc bổ sung kali hay các muối có chứa kali có thể làm tăng kali huyết thanh.

- Khả năng gây ung thư, đột biến gen, vô sinh hay độc cho thai :

Không có bằng chứng về khả năng gây ung thư khi dùng Irbesartan ở chuột cống với liều tới 500/1000 mg/kg/ngày (chuột đực và cái) và liều 1000 mg/kg/ngày cho chuột nhắt trong 2 năm.

So với liều ở người dùng hàng ngày 300 mg, liều ở chuột cống cao gấp 4-25 lần và ở chuột nhắt cao gấp 4-6 lần. Irbesartan không gây đột biến gen trong các thử nghiệm in-vitro (thử nghiệm Ames trên vi trùng, thử nghiệm sửa chữa DNA tế bào gan chuột, thử nghiệm đột biến gen V79 ở tế bào động vật có vú). Irbesartan cũng âm tính trong các thử nghiệm làm chuyển đổi nhiễm sắc thể (thử nghiệm tế bào lympho người in-vitro, nghiên cứu vi nhân ở chuột).

Khả năng sinh sản và thụ thai cũng không bị ảnh hưởng trên các thử nghiệm ở chuột đực và cái với liều uống khá cao (650 mg/kg/ngày). Không có sự thay đổi trên lượng hoàng thể, sự đậu thai hay số lượng thai còn sống. Irbesartan không ảnh hưởng đến sự sống, phát triển và sinh sản của các thế hệ sau.

Với liều 50 mg/kg/ngày và cao hơn, một vài tác động thoáng qua như tăng lượng bể thận, niệu quản ứ nước, phù dưới da được quan sát thấy ở chuột. Những tác động này biến mất sau khi sinh. Ở thỏ, liều 30 mg/kg/ngày có sự tăng tỉ lệ tử vong mẹ, tăng sẩy thai và thai teo nhỏ.

Không thấy hậu quả sinh ung thư trên chuột và thỏ.

- Có thai:

Khi mang thai, phải ngưng dùng Aprovel.

- Cho con bú :

Thuốc qua được sữa ở loài chuột. Không rõ thuốc có qua được sữa người không. Tùy vào sự cần thiết của Aprovel đối với mẹ và nguy cơ cho thai để quyết định xem nên ngưng cho con bú hay ngưng thuốc.

- Dùng thuốc ở người già :

Trong số bệnh nhân lớn tuổi được nghiên cứu, không thấy có sự khác biệt nào về hiệu quả và sự an toàn giữa nhóm bệnh nhân lớn tuổi (>= 65 tuổi) và nhóm bệnh nhân trẻ.

- Dùng ở trẻ em :

Sự an toàn và hiệu quả trên bệnh nhân trẻ em chưa được xác định.

- Hậu quả trên việc lái xe và vận hành máy móc :

Dựa trên cơ chế, Irbesartan khó có khả năng gây ảnh hưởng đến 2 hoạt động trên. Cần lưu ý là khi điều trị cao huyết áp, bệnh nhân có thể thấy hơi choáng váng hay mệt mỏi.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Các tác dụng không mong muốn của Aprovel nhẹ và thoáng qua, không liên quan đến liều, không liên quan đến tuổi, giới và chủng tộc.

Trong các nghiên cứu so sánh với giả dược gồm 1965 bệnh nhân điều trị với Irbesartan từ 1-3 tháng, tỉ lệ ngưng thuốc do tác dụng phụ trên lâm sàng hay trên xét nghiệm là 3,3% đối với Irbesartan và 4,5% đối với giả dược (p = 0,029).

Tỉ lệ tác dụng phụ không chắc và có thể có liên quan đến điều trị là 1% cho cả bệnh nhân dùng Irbesartan và giả dược.

Tỉ lệ tác dụng phụ so sánh với giả dược :

Các tác dụng phụ khác chiếm tỉ lệ từ 0,5% đến < 1% tương tự hay ít hơn so với giả dược, bao gồm : đau ngực, ho, tiêu chảy, khó tiêu, ợ nóng, choáng váng khi đổi tư thế, rối loạn khả năng tính dục, chậm nhịp tim.

- Theo dõi sau khi thuốc được đưa ra thị trường : cũng giống như các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác, có vài trường hợp có phản ứng quá mẫn (nổi mề đay, phù mao mạch) đã được báo cáo.

- Bất thường về xét nghiệm : Trong các nghiên cứu, không ghi nhận có thay đổi các chỉ tiêu xét nghiệm. Cũng không cần phải theo dõi xét nghiệm đặc biệt gì khi dùng Aprovel.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều khởi đầu và liều duy trì được đề nghị thường là 150 mg một lần mỗi ngày, cùng với thức ăn hay không. Liều được điều chỉnh theo đáp ứng hạ áp.

Đối với bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp, liều có thể tăng đến 300 mg/ngày. Nếu huyết áp vẫn chưa được kiểm soát với Aprovel, có thể phối hợp với thuốc lợi tiểu (hydrochlorothiazide 12,5 mg/ngày) hay một thuốc hạ áp khác (ức chế bêta, ức chế kênh calci).

- Giảm thể tích máu : Đối với bệnh nhân giảm thể tích máu hay giảm natri nặng (như khi điều trị bằng thuốc lợi tiểu hay khi chạy thận nhân tạo), phải điều chỉnh các rối loạn này trước khi dùng Aprovel hay khởi đầu bằng liều thấp hơn. Nếu huyết áp không kiểm soát được, sẽ tăng dần liều.

- Người già và suy gan, suy thận : Không cần phải chỉnh liều đối với bệnh nhân già, suy chức năng gan và suy chức năng thận.

QUÁ LIỀU

Kinh nghiệm cho thấy dùng với liều tới 900 mg/ngày trong 8 tuần ở người lớn cũng không gây độc tính nào. Chưa có thông tin nào về cách điều trị quá liều Aprovel. Bệnh nhân quá liều cần được theo dõi kỹ, điều trị nâng đỡ và điều trị triệu chứng. Các biện pháp được đề nghị bao gồm cả dùng thuốc gây nôn ói hay rửa dạ dày. Irbesartan không bị lọc qua thận nhân tạo.

BẢO QUẢN

Hạn dùng: 24 tháng

Giữ nơi khô ráo, nhiệt độ dưới 30^oC.