DƯỢC LỰC

Éthambutol là một kháng sinh có tác động chọn lọc trên các Mycobacterium loại điển hình ở người và bò (trực khuẩn lao) và loại không điển hình (đặc biệt là kansasii).

Nồng độ ức chế tối thiểu (CMI) là 1 mg/ml đối với đa số các dòng trực khuẩn lao. Ở nồng độ này, thuốc có thể được xem là một kháng sinh diệt khuẩn trên một số dòng.

- Người ta tìm thấy trong mô phổi các nồng độ diệt khuẩn trên toàn bộ các dòng của trực khuẩn Koch.

- Éthambutol có tác động trên trực khuẩn lao ở ngoài hoặc trong tế bào.

- Không xảy ra tình trạng đề kháng chéo với các thuốc kháng lao khác. Tỷ lệ đề kháng nguyên phát đối với éthambutol dưới 1%.

Để tránh xảy ra tình trạng đề kháng do sử dụng đơn trị liệu, phải luôn luôn phối hợp éthambutol với một hoặc nhiều thuốc kháng lao khác.

Isoniazide là một kháng sinh diệt khuẩn có tác động chọn lọc trên trực khuẩn Koch. Nồng độ có hiệu lực trong huyết thanh trong khoảng từ 1 đến 2 mg/ml, tương đương với một liều 5 mg/kg/ngày.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Éthambutol :

- hấp thu qua đường tiêu hóa tốt và nhanh, trong khoảng 80% ; nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được giữa giờ thứ 2 và thứ 4 khoảng 3 mg/ml sau khi uống thuốc lúc đói với liều 20 mg/kg ;

- đào thải : 80% trong nước tiểu dưới dạng có hoạt tính, 20% trong phân ;

- éthambutol tập trung nhiều ở mô, đặc biệt là ở phổi. Nồng độ trong mô phổi lành mạnh và phổi đã bị nhiễm lao đạt được từ 5 đến 9 lần nồng độ trong huyết thanh ;

- nếu có nhiễm lao màng não, nồng độ trong dịch não tủy đạt được bằng phân nửa nồng độ trong huyết thanh ;

- cần ghi nhận rằng éthambutol được khuếch tán qua nhau thai nhưng không qua sữa mẹ ;

- thời gian bán hủy trong huyết tương : 6 đến 8 giờ ở người bình thường, cao hơn ở người suy thận.

Isoniazide :

- hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau khi uống thuốc từ 1 đến 2 giờ ;

- khuếch tán tốt trong tất cả các mô, trong dịch não tủy và trong nhau thai ; INH qua được sữa mẹ và đạt nồng độ tương tự như nồng độ trong huyết tương ;

Chuyển hóa :

Isoniazide được chyển hóa chủ yếu bằng cách acétyl hóa thành acétylisoniazide. Sự chuyển hóa này đặc biệt ổn định trong từng cá thể, được xác định về mặt di truyền học. Thời gian bán hủy của isoniazide có thể thay đổi ở nhiều người khác nhau từ 1 đến 6 giờ ; có hai đỉnh hấp thu được ghi nhận trên một dân số đông cho phép phân ra thành hai nhóm có phản ứng acétyl hóa xảy ra chậm và nhóm có phản ứng acétyl hóa xảy ra nhanh ; việc xác định tốc độ acétyl hóa cho phép sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả cho từng người : liều này vào khoảng 3 mg/kg đối với nhóm có phản ứng acétyl hóa xảy ra chậm và vào khoảng 6 mg/kg đối với nhóm có phản ứng acétyl hóa xảy ra nhanh. Nếu sử dụng liều isoniazide bằng nhau thì nguy cơ xảy ra độc tính trên thần kinh của nhóm có phản ứng acétyl hóa chậm là cao hơn ; ảnh hưởng của tốc độ acétyl hóa trên độc tính trên gan của isoniazide chưa được đánh giá rõ.

Acétylisoniazide được thủy phân thành acétylhydrazine. Một phần của acétylhydrazine được chuyển hóa thành một chất chuyển hóa không ổn định, chính chất này làm cho isoniazide có độc tính trên gan.

Thải trừ :

- theo đường tiểu dưới dạng có hoạt tính, 10-30 %,

- theo đường mật dưới dạng chuyển hóa.

CHỈ ĐỊNH

Hóa dự phòng :

- phản ứng tuberculine dương tính,

- người có phản ứng tuberculine âm tính có tiếp xúc với bệnh nhân lao,

- sơ nhiễm lao,

- bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể bị bộc phát lao hay có tiếp xúc với người bị bệnh lao.

Lao phổi - màng phổi mới hoặc cũ, lao tái phát, lao nguyên phát.

Lao ngoài phổi : màng não, niệu - sinh dục, xương - khớp, hạch, vv.

Nhiễm Mycobacterium loại không điển hình.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tuyệt đối :

- Đã biết có quá mẫn cảm với éthambutol và isoniazide.

- Viêm dây thần kinh thị giác.

- Suy gan nặng (đặc biệt khi có phối hợp với rifampicine).

Tương đối :

- Không nên phối hợp với carbamazépine và disulfirame (xem Tương tác thuốc).

- Cho con bú.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Chú ý đề phòng :

- Trường hợp bệnh nhân bị suy thận, nên điều chỉnh liều éthambutol theo mức độ thanh thải créatinine do việc tích tụ thuốc có thể dẫn đến quá liều.

- Isoniazide có thể khởi phát cơn động kinh do quá liều (ở nhóm người có phản ứng acétyl hóa chậm) hoặc trên một cơ địa thuận lợi. Cần theo dõi chặt chẽ và dùng phối hợp với thuốc chống động kinh trong trường hợp này.

Thận trọng lúc dùng :

- Liên quan đến éthambutol :

Trước khi kê toa éthambutol cần phải khám nghiệm mắt bao gồm đo thị lực, thị trường, khả năng phân biệt màu sắc và soi đáy mắt.

Lần kiểm tra thứ 2 được tiến vào giữa ngày điều trị thứ 15 và ngày điều trị thứ 21, lần kiểm tra thứ 3 được điến hành vào tháng điều trị thứ 2, sau đó cách 2 tháng kiểm tra một lần.

Ngay khi có dấu hiệu bị viêm dây thần kinh thị giác cần phải ngưng ngay việc điều trị bằng éthambutol. Các rối loạn thường sẽ giảm sau vài tháng. Cần đặc biệt theo dõi ở người đã có những tổn thương trước đó ở mắt, người nghiện rượu và thuốc lá, người bị bệnh tiểu đường, những bệnh nhân được điều trị đồng thời với disulfirame, thuốc kháng viêm, thuốc sốt rét dạng tổng hợp.

Cần lưu ý rằng suy thận và quá liều là hai yếu tố chủ yếu trong việc gây viêm dây thần kinh thị giác của éthambutol.

Nên kiểm tra việc chỉ định liều dùng và tùy tình hình, có thể điều chỉnh liều dùng theo chức năng thận (urê, créatinine huyết, thanh thải créatinine : xem Chú ý đề phòng). Phải làm bilan thận trước khi tiến hành điều trị.

- Liên quan đến isoniazide : độc tính trên gan.

Trường hợp dùng chung với rifampicine, hoạt chất này có thể làm xuất hiện độc tính trên gan của isoniazide ; các chất gây cảm ứng men khác cũng có thể có cùng tác dụng (barbiturate, thuốc gây mê). Trong trường hợp này, nên xác định tốc độ acétyl hóa của bệnh nhân để có thể xác định liều thấp nhất có hiệu quả. Việc điều chỉnh liều nên được tính toán theo nồng độ trong huyết thanh được lấy ở giờ thứ 3 sau khi uống thuốc.

Nếu không thể xác định được liều tối ưu, nên sử dụng INH với liều tối đa là 5 mg/kg/ngày. Hơn nữa, nếu có phối hợp với rifampicine cần phải theo dõi thường xuyên chức năng gan : định lượng transaminase hàng tuần trong tháng đầu, sau đó là hàng tháng trong những tháng tiếp theo. Nếu lượng transaminase tăng quá 10 lần lượng bình thường, phải ngưng tạm thời hoặc vĩnh viễn isoniazide. Isoniazide cũng có thể gây các bệnh lý thần kinh ngoại biên, tuy nhiên rất hiếm. Cần đặc biệt kiểm tra thường xuyên các dấu hiệu thần kinh ở người nghiện rượu. Có thể sử dụng pyridoxine để phòng ngừa hoặc làm giảm các trường hợp hiếm bệnh lý thần kinh mà isoniazide gây ra.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Lúc có thai : nếu dùng éthambutol một mình thì không có chống chỉ định, nhưng nếu có phối hợp với isoniazide thì không được sử dụng trong những tháng đầu, trừ trường hợp bắt buộc phải sử dụng, trường hợp này phải phối hợp với liệu pháp vitamine. Tác dụng trên phôi thai của éthambutol khi có phối hợp với các thuốc kháng lao khác thì chưa được xác định rõ.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Liên quan đến isoniazide :

Không nên phối hợp :

- Carbamazépine : tăng hàm lượng carbamazépine trong huyết tương với các dấu hiệu quá liều, do ức chế sự chuyển hóa ở gan.

- Disulfirame : rối loạn cách cư xử và phối hợp động tác.

Cần thận trọng khi phối hợp :

- Thuốc gây mê dạng bay hơi thuộc dẫn xuất halogène : làm tăng độc tính trên gan của isoniazide. Trong trường hợp phẫu thuật theo chương trình, do thận trọng, nên ngưng điều trị bằng isoniazide một tuần trước khi phẫu thuật và chỉ dùng thuốc trở lại sau đó 15 ngày.

- Glucocorticoide (mô tả cho prednisolone) : giảm nồng độ isoniazide trong huyết tương do tăng chuyển hóa ở gan và giảm sự chuyển hóa của glucocorticoide. Cần theo dõi lâm sàng và sinh học.

- Kétoconazole : giảm nồng độ kétoconazole trong huyết tương. Nên dùng các thuốc này cách nhau ít nhất 12 giờ. Theo dõi nồng độ của kétoconazole và điều chỉnh liều nếu cần.

- Phénytoine : quá liều phénytoine do giảm sự chuyển hóa của chất này. Theo dõi lâm sàng chặt chẽ, định lượng phénytoine trong huyết tương và điều chỉnh liều trong thời gian phối hợp với isoniazide và sau khi ngưng dùng thuốc này.

- Pyrazinamide : phối hợp độc tính trên gan. Theo dõi lâm sàng và sinh học.

- Rifampicine (có thể mở rộng ra với các thuốc gây cảm ứng men khác) : tăng độc tính trên gan của của isoniazide do tăng tốc độ hình thành chất chuyển hóa có độc tính của isoniazide (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

Liên quan đến 2 hoạt chất chính :

Cần thận trọng khi phối hợp :

- Muối và hydroxyde của nhôm : giảm sự hấp thu của éthambutol và isoniazide qua đường tiêu hóa ; dùng các thuốc này cách nhau ít nhất 2 giờ.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Do éthambutol :

- Hiếm gặp :

Rối loạn ở mắt loại gây viêm dây thần kinh thị giác ở trục hoặc quanh trục, với giảm thị lực, ám điểm trung tâm hoặc loạn sắc đối với các màu xanh và màu đỏ (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

- Ngoại lệ :

Các rối loạn tiêu hóa khác nhau, chán ăn, phát ban da do dị ứng.

Tăng acide urique huyết, giảm bạch cầu.

Do isoniazide :

- Buồn nôn, nôn, đau thượng vị.

- Sốt, đau cơ, đau khớp, chán ăn.

- Độc gan.

- Độc thần kinh : có biểu hiện dị cảm, tăng động, cơn sảng khoái, mất ngủ, co giật, viêm thần kinh thị giác.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Nguyên tắc chung điều trị lao :

Việc điều trị lao phải tuân theo các nguyên tắc sau :

- việc điều trị phải được hướng dẫn và duy trì tốt cho đến khi có kết quả trực khuẩn lao nhiều lần âm tính (tiêu chuẩn xác định chắc chắn đã khỏi bệnh) ;

- dùng thuốc sau khi đã có các bằng chứng về vi khuẩn học xác nhận có lao và làm kháng sinh đồ ;

- hiệu lực điều trị được đảm bảo bằng việc phối hợp :

- 3 thuốc kháng lao (4 thuốc kháng lao nếu là lao cũ đã điều trị hay lao tái phát) có hiệu quả nhất uống một lần duy nhất cho đến khi có kết quả về kháng sinh đồ và trong ít nhất từ 2 đến 3 tháng, nhằm tránh xảy ra sự đề kháng thuốc nguyên phát,

- 2 thuốc kháng lao, tùy theo kết quả của kháng sinh đồ, nhằm tránh xảy ra sự đề kháng thuốc thu nhận ;

- thời gian điều trị phải liên tục, ít nhất trong 6 tháng nếu 2 tháng đầu điều trị tấn công có dùng rifampicine và pyrazinamide và trong 9 tháng nếu không dùng hai thuốc này.

Liều lượng :

Isoniazide : liều thông thường nếu không có định lượng nồng độ của thuốc trong máu :

- Người lớn : 5 mg/kg/ngày,

- Trẻ em : 10 mg/kg/ngày.

Ethambutol : liều thông thường là :

- Người lớn : 15-20 mg/kg/ngày, có thể nâng liều đến 25 mg/kg/ngày trong các trường hợp :

- lao tái phát,

- trực khuẩn Koch đề kháng với các thuốc kháng lao khác.

Chỉ dùng liều này trong một thời gian ngắn (dưới 2 tháng) theo chỉ định của bác sĩ và cần tăng cường theo dõi bệnh (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

- Suy thận :

Trong trường hợp này, nên điều chỉnh liều sau khi định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh.

- Trẻ em : 25-30 mg/kg/ngày.

Phối hợp Dexambutol-INH : khi dùng liều hàng ngày nên lưu ý đến mức độ suy thận, giai đoạn điều trị và định lượng nồng độ isoniazide 3 giờ sau khi uống thuốc để phân biệt bệnh nhân có tốc độ acétyl hóa nhanh hay chậm. Có thể kê toa hai thuốc riêng biệt nhau.

QUÁ LIỀU

- Đối với éthambutol, không có dấu hiệu ngộ độc cấp tính. Trường hợp có ngộ độc, éthambutol có thể được thẩm tách.

- Đối với INH, liều gây chết trên 200 mg/kg.

Các dấu hiệu ngộ độc ban đầu bao gồm : buồn nôn, chóng mặt, rối loạn thị giác, ảo giác, có thể dẫn đến hôn mê với co cứng, giảm oxy-mô, nhiễm acide, cétone-niệu và tăng đường huyết.

Xử trí cấp cứu : rửa dạ dày, hồi sức tim mạch và hô hấp, dùng thuốc chống co giật và pyridoxine (20 mg cho mỗi lần dùng một liều 100 mg INH), điều trị nhiễm acide, làm thẩm tách để thanh lọc máu.

BẢO QUẢN

Tránh ẩm.