Các thuốc kết hợp với liều cố định không được chỉ định khi mới bắt đầu trị liệu. Bệnh nhân nên được chuẩn độ trên từng thuốc riêng lẽ. Nếu sự kết hợp cố định này thích hợp với liều lượng đã được xác định như trên, sự sử dụng càng thuận lợi hơn trong việc kiểm soát tình trạng bệnh. Nếu trong quá trình điều trị duy trì cần có sự điều chỉnh liều, nên dùng từng loại thuốc riêng biệt.

Apo-Amilzide (hydrochlororthiazide và amiloride hydrochloride) được chỉ định dùng như liệu pháp duy trì trong các bệnh sau :

- bệnh nhân xơ gan cổ trướng và phù nề,

- bệnh nhân phù do tim hay cao huyết áp động mạch bị nhược kali huyết hay trên những người mà sự duy trì nồng độ kali bình thường được xem là rất quan trọng về mặt lâm sàng, nghĩa là, các bệnh nhân đang dùng digitalis, bệnh nhân không hấp thu kali dễ dàng qua chế độ ăn uống hay bệnh nhân loạn nhịp tim.

Sử dụng trong trường hợp xơ gan cổ trướng và phù nề : Amiloride hydrochloride khi dùng riêng có thể cho tác dụng lợi tiểu thỏa đáng cùng với việc giảm mất kali và giảm bớt nguy cơ nhiễm kiềm do chuyển hóa. Trong những trường hợp đề kháng, amiloride hydrochloride có thể được sử dụng với các thuốc lợi tiểu bài tiết kali để giúp tạo ra tác dụng lợi tiểu thỏa đáng, trong khi vẫn duy trì cân bằng chất điện giải trong huyết thanh. Giống như tất cả các liệu pháp điều trị xơ gan cổ trướng mục đích chủ yếu là làm giảm cân từ từ và tránh mất cân bằng điện giải (xem Thận trọng lúc dùng).

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tăng kali huyết : Không nên dùng Apo-Amilzide (hydrochlothiazide và amiloride hydrochloride) khi nồng độ kali trong huyết thanh cao (xem Chú ý đề phòng).

Điều trị kháng bài tiết kali niệu hay muối kali : Các thuốc kháng bài tiết kali niệu và sự bổ sung kali bị chống chỉ định trên bệnh nhân dùng Apo-Amilzide (kết hợp này thường đi kèm với sự gia tăng nhanh chóng nồng độ kali trong huyết tương).

Suy thận : Vô niệu, suy thận cấp, bệnh thận nặng hay tiến triển và bệnh thận do tiểu đường là những chống chỉ định sử dụng Apo-Amilzide (xem Chú ý đề phòng).

Tăng nhạy cảm (quá mẫn) : Apo-Amilzide chống chỉ định trên những bệnh nhân tăng nhạy cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc hay với các thuốc dẫn xuất từ sulfonamide khác.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG

Tăng kali huyết : Tăng kali huyết, nghĩa là nồng độ kali trong huyết thanh vượt quá 5,5 mEq mỗi lít, đã được nhận thấy trên một vài bệnh nhân dùng amiloride hydrochloride riêng rẻ hay với thuốc lợi tiểu. Đặc biệt tình trạng này sẽ trở nên trầm trọng đối với bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân tiểu đường và bệnh nhân nhập viện do xơ gan hay phù do tim, có tiền sử suy thận hay đang dùng thuốc lợi tiểu mạnh. Do đã xuất hiện trường hợp tử vong trên những bệnh nhân này, nên cần phải theo dõi cẩn thận những dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm và điện tâm đồ để tìm những bằng chứng xuất hiện chứng tăng kali máu và nhiễm acid. Việc theo dõi nồng độ kali trong huyết thanh rất quan trọng vì chứng tăng kali huyết không phải bao giờ cũng đi kèm với điện tâm đồ bất thường.

Các dấu hiệu và triệu chứng báo trước của chứng tăng kali huyết bao gồm dị cảm, yếu cơ, mệt mỏi, liệt nhão các chi, nhịp tim chậm, sốc và điện tâm đồ bất thường.

Khi có bất thường, điện tâm đồ trong trường hợp tăng kali huyết được tiêu biểu bằng sóng T cao, có đỉnh hay nâng lên so với trước đó. Cũng có thể có sự hạ thấp sóng R và gia tăng độ sâu của sóng S, rộng hơn và có thể mất luôn sóng P, rộng và kéo dài phức hợp QRS, kéo dài khoảng PR và rút ngắn ST.

Nếu xuất hiện chứng tăng kali huyết trên những bệnh nhân dùng Apo-Amilzide (hydrochlorothiazide và amiloride hydrochloride) nên ngưng thuốc ngay lập tức. Nếu nồng độ kali trong huyết thanh quá 6,5 mEq mỗi lít, nên thực hiện các biện pháp chủ động để giảm bớt. Các biện pháp này bao gồm truyền tĩnh mạch dung dịch sodium bicarbonate, uống hay truyền glucose với một chế phẩm insuline tác động nhanh. Nếu cần thiết, một nhựa trao đổi cation như sodium polystyrene sulfonate có thể được cho theo đường uống hay đường thụt. Bệnh nhân tăng kali máu dai dẵng có thể cần làm thẩm phân.

Tiểu đường : Trong những bệnh nhân tiểu đường chứng tăng kali huyết thường được báo cáo khi sử dụng amiloride hydrochloride, đặc biệt khi có bệnh thận mãn tính hay nitơ-máu. Một vài trường hợp tử vong đã xảy ra ở nhóm bệnh được nêu sau cùng này. Do đó, nếu cần thiết trị liệu với amiloride hydrochloride, nên dùng cẩn thận trên bệnh nhân tiểu đường hay nghi ngờ có tiểu đường và chỉ sau khi xác định đầu tiên tình trạng chức năng thận.

Cần theo dõi cẩn thận nồng độ kali huyết thanh trong suốt quá trình trị liệu.

Một bệnh nhân tiểu đường khó kiểm soát bị tăng kali huyết trầm trọng khi dùng amiloride hydrochloride đã chết sau hai thử nghiệm dung nạp glucose truyền tĩnh mạch lặp đi lặp lại. Do đó, nên ngưng dùng amiloride tối thiểu ba ngày trước khi thử nghiệm dung nạp glucose.

Trên bệnh nhân tiểu đường, nhu cầu insulin có thể gia tăng, giảm bớt hay không đổi tùy theo thành phần hydrochlorothiazide. Chứng tiểu đường tiềm ẩn có thể biểu hiện trong quá trình sử dụng thuốc lợi tiểu thiazide.

Nhiễm acid do chuyển hóa hay nhiễm acid do hô hấp : Liệu pháp kháng bài tiết kali niệu nên được thực hiện chỉ khi có theo dõi cẩn thận trên bệnh nhân mà chứng nhiễm acid chuyển hóa hay hô hấp có thể xảy ra, như bệnh nhân mắc bệnh tim phổi, hay tiểu đường. Nếu dùng Apo-Amilzide cho những bệnh nhân này, cần phải theo dõi thường xuyên cân bằng acid-base. Nếu sự thay đổi cân bằng acid-base làm thay đổi tỷ lệ kali trong/ngoài tế bào, và sự phát triển của chứng nhiễm độc acid có thể đi kèm theo sự gia tăng nhanh chóng nồng độ kali trong huyết thanh.

Suy thận : bệnh nhân có chức năng thận suy giảm ngoài những trường hợp được nêu trong phần "Chống chỉ định", và những người có mức độ BUN quá 30 mg mỗi 100 ml, creatinine huyết thanh quá 1,5 mg mỗi 100 ml, hay giá trị urea huyết quá 60 mg mỗi ml không nên dùng thuốc mà không có theo dõi cẩn thận và thường xuyên chất điện giải, creatinine và BUN trong huyết thanh. Sự ứ đọng kali đi kèm với sự sử dụng Apo-Amilzide được gia tăng hơn khi có suy thận và có thể dẫn đến sự tăng kali huyết nhanh chóng. Sự kéo dài quá trình đào thải amiloride hydrochloride được quan sát thấy trên bệnh nhân suy thận.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Mất cân bằng điện giải và gia tăng BUN : Chứng nhược natri huyết và nhược chlorid huyết có thể xuất hiện trong quá trình sử dụng Apo-Amilzide (hydrochlorothiazide và amiloride hydrochloride). Nhược kali huyết cũng có thể xuất hiện mặc dù với tỷ lệ thấp hơn khi dùng thiazide riêng rẻ. Thiếu hụt chloride thường là nhẹ và có thể được điều chỉnh bằng ammonium chloride (trừ khi ở bệnh nhân có bệnh gan) và được ngăn ngừa dễ dàng bằng cách dùng lượng muối thông thường. Gia tăng BUN đã được báo cáo và thường đi kèm theo mất nước mạnh, đặc biệt khi kết hợp sử dụng các thuốc lợi tiểu trên những bệnh nặng như những bệnh nhân xơ gan cổ trướng và nhiễm kiềm do chuyển hóa hay những bệnh nhân phù do đề kháng. Do đó, theo dõi cẩn thận các chất điện giải trong huyết thanh và mức độ BUN là quan trọng khi dùng Apo-Amilzide. Trên bệnh nhân suy thận, chứng nitơ huyết có thể bộc phát hay gia tăng bởi hydrochlorothiazide. Do đó, cần thiết phải theo dõi cẩn thận những bệnh nhân này. Nếu chứng nitơ huyết gia tăng hay có thiểu niệu trong quá trình trị liệu, nên ngưng dùng Apo-Amilzide.

Tác động liên quan đến lợi tiểu trên bệnh nhân xơ gan : Bệnh nhân xơ gan cổ trướng không dung nạp các thay đổi cấp trên sự cân bằng điện giải và thường có sẵn chứng nhược kali huyết như một kết quả của sự tăng tiết aldosterone thứ phát kèm theo. Khi sử dụng thuốc lợi tiểu dùng đường uống, nên cẩn thận theo dõi những bệnh nhân này và nên gây lợi tiểu từ từ.

Bệnh não do gan biểu hiện bằng chứng rung rẩy, lú lẫn và hôn mê đã được báo cáo có đi kèm với trị liệu bằng amiloride hydrochloride.

Trên bệnh nhân xơ gan, chỉ dùng đơn thuần amiloride hydrochloride, chứng vàng da đi kèm theo tiến trình bệnh trở nên nặng hơn trong một vài trường hợp, tuy nhiên mối liên hệ với thuốc này là không rõ ràng.

Sử dụng cho trẻ em : Tính an toàn của amiloride hydrochloride ở trẻ em chưa được xác định : do đó, không nên dùng Apo-Amilzide cho trẻ em.

Các thận trọng khác : Các thiazide có thể làm giảm nồng độ PBI trong huyết thanh mà không có dấu hiệu gì của rối loạn tuyến giáp.

Hydrochlorothiazide làm giảm đào thải calcium và tăng đào thải magnesium.

Các thay đổi bệnh lý trên tuyến cận giáp với chứng tăng calci huyết và giảm phosphate huyết đã được nhận thấy trên một vài bệnh nhân khi dùng thiazide kéo dài. Không quan sát được các biến chứng thường gặp của chứng tăng năng tuyến cận giáp như sỏi thận, hủy xương và loét dạ dày. Nên ngưng dùng thiazide trước khi thực hiện các xét nghiệm về chức năng tuyến cận giáp.

Chứng tăng acid uric huyết có thể xuất hiện hay bệnh thống phong có thể bộc phát.

Nên quan sát bệnh nhân thường xuyên về khả năng xảy ra rối loạn chức năng gan, phản ứng đặc ứng hay loạn tạo máu.

Phản ứng nhạy cảm với thiazide có thể xuất hiện trên bệnh nhân có hay không có tiền sử dị ứng hay hen phế quản.

Khả năng hoạt hóa hay làm trầm trọng hơn chứng lupus ban đỏ toàn thân đã được báo cáo khi sử dụng các thiazide.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Lúc có thai :

Do các thí nghiệm lâm sàng còn giới hạn, không nên sử dụng Apo-Amilzide lúc có thai.

Các nghiên cứu tính gây quái thai với amiloride hydrochloride ở thỏ và chuột nhắt không cho thấy có bằng chứng gây nguy hại đến phôi. Các nghiên cứu sinh sản ở chuột cống không cho thấy có bằng chứng làm giảm bớt khả năng sinh sản. Với liều gấp 5 hay nhiều hơn liều tối đa hàng ngày dùng cho người, một vài độc tính được quan sát thấy trên chuột cống và thỏ trưởng thành và có một sự giảm tăng trưởng và tỷ lệ sống sót ở chuột con.

Ở chuột cống, có vết của hoạt chất đi qua hàng rào nhau thai.

Các thiazide đi qua hàng rào nhau thai và hiện diện trong máu cột sống. Do đó, việc sử dụng Apo-Amilzide lúc có thai hay nghi ngờ là có thai cần cân nhắc giữa lợi ích do thuốc và nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi. Các nguy cơ này bao gồm chứng vàng da phôi hay vàng da ở trẻ sơ sinh, giảm tiểu cầu và những tác dụng ngoại ý khác có thể xảy ra ở người lớn.

Lúc nuôi con bú :

Ở người, amiloride hydrochloride không được biết có tiết qua sữa mẹ hay không, tuy nhiên đã chứng minh được rằng amiloride hydrochloride có tiết qua sữa ở chuột cống. Các thiazide có xuất hiện trong sữa mẹ. Do khả năng có thể xảy ra tác dụng có hại cho trẻ được nuôi bằng sữa mẹ, nếu cần thiết phải sử dụng Apo-Amilzide, bệnh nhân nên ngưng cho con bú.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Hydrochlorothiazide làm tăng tác động của những thuốc hạ huyết áp khác. Do đó, có thể cần phải giảm bớt liều lượng của các thuốc này, đặc biệt là các thuốc ức chế hạch, khi thêm Apo-Amilzide vào phác đồ điều trị.

Nói chung lithium không nên dùng cho bệnh nhân đang dùng các thuốc lợi tiểu do nguy cơ ngộ độc lithium rất cao.

Các thuốc chứa thiazide có thể làm tăng đáp ứng với tubocurarine. Tác dụng hạ huyết áp của thuốc có thể được gia tăng ở bệnh nhân sau khi cắt bỏ thần kinh giao cảm.

Hydrochlorothiazide có thể làm giảm đáp ứng động mạch với norepinephrine nhưng không đủ để ngăn ngừa tính hữu hiệu của tác nhân tăng huyết áp dùng để điều trị.

Chứng tụt huyết áp thế đứng có thể xuất hiện và có thể trở nên nặng hơn do rượu, các barbiturate hay thuốc gây nghiện.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Tuy hiếm khi xảy ra, các tác dụng ngoại ý nặng nhất do Apo-Amilzide (hydrochlorothiazide và amiloride hydrochloride) là chứng tăng kali huyết có biểu hiện triệu chứng. Các thay đổi chuyển hóa khác xảy ra là chứng tăng kali huyết không biểu hiện triệu chứng và hạ chlorid huyết.

Tỷ lệ xuất hiện các tác dụng ngoại ý sau đã được báo cáo trên bệnh nhân được điều trị kết hợp chlorothiazide và amiloride hydrochloride :

Tiêu hóa (trong 7,1% bệnh nhân) : Tỷ lệ >= 3% : buồn nôn/chán ăn (3,7%) ; Tỷ lệ 1%-3% : tiêu chảy, đau bao tử, đau bụng ; Tỷ lệ <= 1% : táo bón, xuất huyết tiêu hóa, rối loạn tiêu hóa, thay đổi khẩu vị, đầy bụng, nấc cụt, khát nước, chán ăn, đầy hơi, đắng miệng.

Hệ thần kinh trung ương (trong 13,9% bệnh nhân) : Tỷ lệ >= 3% : nhức đầu (7,8%), chóng mặt (6,1%), cảm thấy yếu ớt (4,0%) ; Tỷ lệ <= 1% : dị cảm/cảm giác tê dại, trạng thái sững sờ, chóng mặt, mất ngủ, lo lắng, trầm cảm, buồn ngủ, lú lẫn tâm thần, rối loạn thị giác.

Da liễu (trong 5,2% bệnh nhân) : Tỷ lệ >= 3% : nổi ban da (3,4%) ; Tỷ lệ từ 1-3% : ngứa ngáy ; Tỷ lệ <= 1% : bừng mặt.

Tim mạch (trong 4,3% bệnh nhân) : Tỷ lệ từ 1-3% : loạn nhịp tim ; Tỷ lệ <= 1% : tim nhanh, ngộ độc digitalis, hạ huyết áp thế đứng, đau thắt ngực.

Cơ xương (trong 3,7% bệnh nhân) : Tỷ lệ từ 1-3% : đau chân ; Tỷ lệ <= 1% : co thắt cơ, đau khớp, đau ngực, đau lưng.

Hô hấp (trong 2,6% bệnh nhân) : Tỷ lệ từ 1-3% : khó thở ; Tỷ lệ <= 1% : nghẹt mũi.

Tiết niệu-Sinh dục (trong 1,7% bệnh nhân) : Tỷ lệ <= 1% : bất lực, tiểu đêm, tiểu khó, tiểu không kiềm chế.

Nội tiết (trong 0,9% bệnh nhân) : Tỷ lệ <= 1% : thống phong, mất nước.

Các tác dụng phụ khác (trong 2,6% bệnh nhân) : Tỷ lệ từ 1-3% : mệt mỏi ; Tỷ lệ <= 1% : khó ở.

Các tác dụng phụ khác được báo cáo với từng thành phần riêng biệt như sau :

Tim mạch : viêm mạch hoại tử (viêm mạch, viêm mạch máu da).

Tiêu hóa : chức năng gan bất thường, vàng da (vàng da ứ mật trong gan), hoạt hóa loét dạ dày có sẵn, co thắt, kích ứng dạ dày, viêm tụy, khô miệng, viêm tuyến nước bọt.

Nội tiết : glucose niệu, tăng đường huyết, tăng acid uric huyết.

Quá mẫn : Nổi mày đay, phản vệ.

Hô hấp : Suy hô hấp bao gồm viêm phổi.

Giác quan : Nhạy cảm ánh sáng, nhìn mờ thoáng qua, chứng trông thấy sắc vàng.

Huyết học : Mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, thiếu máu huyết tán, giảm bạch cầu, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính.

Các tác dụng phụ khác : Cảm giác không được nghỉ ngơi, sốt.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều tối ưu nên được xác lập cho từng người đối với mỗi thành phần.

Có thể dùng liều duy trì thấp hơn liều cần thiết để bắt đầu gây lợi tiểu; do đó, nên thực hiện giảm liều khi tình trạng thể trọng của bệnh nhân được ổn định. Ở bệnh nhân xơ gan, việc giảm thể trọng dần dần đặc biệt cần thiết để giảm bớt khả năng xảy ra các phản ứng có hại đi kèm theo liệu pháp lợi tiểu.

Xơ gan cổ trướng và phù nề : Liều Apo-Amilzide (hydrochlorothiazide và amiloride hydrochloride) duy trì thông thường là một viên mỗi ngày một lần. Không nên dùng quá 4 viên mỗi ngày, uống theo liều duy nhất hay chia làm nhiều lần.

Phù nề do tim : Liều Apo-Amilzide duy trì thông thường là 1 hay 2 viên dùng một lần hay chia làm nhiều lần. Không nên dùng quá 4 viên mỗi ngày. Có thể trị liệu gián đoạn.

Cao huyết áp : Liều duy trì thông thường là 1 hay 2 viên dùng một lần mỗi ngày hay chia làm nhiều liều. Không nên dùng quá 4 viên mỗi ngày.

QUÁ LIỀU

Không có số liệu về quá liều ở người khi sử dụng Apo-Amilzide (hydrochlorothiazide và amiloride hydrochloride) hay với thành phần amiloride hydrochloride.

Dấu hiệu và triệu chứng thường thấy nhất khi dùng quá liều Apo-Amilzide là mất nước và mất cân bằng chất điện giải. Nên kiểm tra cẩn thận chất điện giải trong huyết thanh đặc biệt là nồng độ kali.

Chứng loạn nhịp tim có thể xảy ra do nồng độ kali bất thường. Bệnh nhân dùng digitalis đặc biệt có khả năng bị loạn nhịp tim.

Không có thông tin đặc biệt về việc điều trị quá liều và cũng không có chất giải độc đặc hiệu đối với Apo-Amilzide. Điều trị quá liều chỉ là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Nên ngưng dùng Apo-Amilzide và theo dõi bệnh nhân cẩn thận. Các biện pháp đề nghị bao gồm gây nôn và/hoặc rửa dạ dày.

Thuốc không được biết có thể tách ra bằng phương pháp thẩm phân hay không.