DƯỢC LỰC

Fluconazole là một thuốc thuộc nhóm kháng nấm mới loại triazole, ức chế mạnh và đặc hiệu đối với sự tổng hợp sterol của nấm.

Khi dùng đường uống và cả theo đường tiêm tĩnh mạch, fluconazole tác động trên các loại nhiễm nấm khác nhau ở thú vật thử nghiệm. Thuốc đã được chứng minh có tác động chống lại các nấm cơ hội, như nhiễm Candida spp., bao gồm nhiễm Candida toàn thân trên thú vật bị làm suy giảm miễn dịch ; nhiễm Cryptococcus neoformans, bao gồm nhiễm nấm nội sọ ; nhiễm Microsporum spp., và Trichophyton spp. Fluconazole cũng cho thấy có hoạt tính trên các mẫu thú vật nhiễm nấm khác như Blastomyces dermatitides ; nhiễm Coccidioides immitis, bao gồm nhiễm nấm bên trong hộp sọ ; và với Histoplasma capsulatum ở thú vật bình thường và thú bị làm suy giảm miễn dịch.

Fluconazole có tính đặc hiệu cao đối với enzyme lệ thuộc cytochrome P-450 ở nấm. Dùng 50 mg fluconazole mỗi ngày đến 28 ngày đã được chứng minh không làm ảnh hưởng đến nồng độ testosterone trong huyết tương ở nam giới cũng như nồng độ steroide ở nữ giới trong độ tuổi có thể có con. Dùng fluconazole 200-400 mg mỗi ngày không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng trên nồng độ steroide nội sinh hay trên đáp ứng kích thích ATCH ở những người nam tình nguyện khỏe mạnh. Các nghiên cứu tương tác thuốc với antipyrine cho thấy rằng liều đơn hay nhiều liều fluconazole 50 mg không làm ảnh hưởng chuyển hóa của chất này.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Tính chất dược động học của fluconazole khi dùng theo đường uống và đường tiêm tĩnh mạch cũng tương tự nhau. Fluconazole được hấp thu dễ dàng sau khi uống và đạt đến nồng độ trong huyết tương (và sinh khả dụng toàn thân) trên 90% nồng độ đạt được sau khi tiêm tĩnh mạch. Sự hấp thu theo đường uống không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với thức ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương lúc đói đạt được từ 0,5 đến 1,5 giờ sau khi uống với thời gian bán hủy đào thải trong huyết tương vào khoảng 30 giờ. Nồng độ huyết tương tỷ lệ với liều lượng và đạt đến 90% nồng độ ổn định vào ngày 4-5 khi dùng nhiều lần liều duy nhất mỗi ngày.

Liều tấn công (vào ngày thứ nhất) gấp đôi liều thông thường hàng ngày cho phép đạt đến khoảng 90% nồng độ ổn định trong huyết tương vào ngày thứ hai. Thể tích phân bố đo được gần bằng tổng lượng nước của cơ thể. Thuốc ít gắn kết với proteine huyết tương (11-12%).

Fluconazole xâm nhập tốt vào tất cả các mô cơ thể. Nồng độ fluconazole trong nước bọt và đờm tương tự như nồng độ trong huyết tương. Ở những bệnh nhân viêm màng não do nấm, nồng độ flucoanzole trong dịch não tủy khoảng 80% nồng độ tương ứng trong huyết tương.

Nồng độ fluconazole ở da cao trên mức nồng độ trong huyết thanh đạt được ở lớp sừng, thượng bì-biểu bì và mồ hôi. Fluconazole tích tụ trong lớp sừng. Với liều 50 mg mỗi ngày một lần, nồng độ fluconazole sau 12 ngày là 73 mg/g và sau khi ngưng điều trị 7 ngày nồng độ vẫn còn duy trì 5,8 mg/g. Với liều 150 mg mỗi tuần một lần, nồng độ fluconazole trong lớp sừng vào ngày thứ bảy là 23,4 mg/g và 7 ngày sau liều thứ hai vẫn còn giữ được là 7,1 mg/g.

Nồng độ fluconazole ở móng sau 4 tháng dùng 150 mg mỗi tuần một lần là 4,05 mg/g ở móng khỏe mạnh và 1,8 mg/g ở móng bị nhiễm nấm ; fluconazole vẫn còn tìm thấy được trong móng 6 tháng sau khi ngưng điều trị.

Đường đào thải chủ yếu của thuốc là ở thận, với khoảng 80% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng không đổi. Thanh thải fluconazole tỷ lệ với thanh thải creatinine. Không thấy các chất chuyển hóa trong máu.

Thời gian bán hủy trong huyết tương kéo dài làm cơ sở cho việc trị liệu liều duy nhất trong bệnh Candida âm đạo dùng mỗi ngày một lần và mỗi tuần một lần đối với những chỉ định khác.

Trong một nghiên cứu so sánh nồng độ trong nước bọt và huyết tương sau liều duy nhất 100 mg fluconazole dưới dạng hỗn dịch uống bằng cách súc và giữ lại trong miệng 2 phút rồi nuốt hay dùng dưới dạng viên nang, nồng độ tối đa trong nước bọt của fluconazole sau khi uống hỗn dịch đạt được sau 5 phút và gấp 182 lần so với khi dùng viên nang có nồng độ tối đa trong nước bọt đạt được sau 4 giờ. Sau khoảng 4 giờ, nồng độ fluconazole trong nước bọt là tương tự nhau. Diện tích dưới đường cong AUC (0-96) trung bình trong nước bọt cao hơn đáng kể sau khi dùng dạng hỗn dịch khi so sánh với viên nang. Không có sự khác biệt đáng kể trong tốc độ đào thải khỏi nước bọt hay các thông số dược động học trong huyết tương cho cả hai dạng bào chế.

AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Tính gây ung thư :

Không thấy bằng chứng Fluconazole có khả năng gây ung thư ở chuột nhắt và chuột cống được cho uống trong 24 tháng với liều 2,5 hoặc 5 hay 10 mg/kg/ngày (khoảng 2-7 lần cao hơn liều khuyến cáo dùng cho người). Chuột cống đực được cho dùng liều 5 và 10 mg/kg/ngày có tỷ lệ ung thư gan dạng tế bào tuyến gia tăng.

Tính gây đột biến :

Fluconazole có hay không có hoạt hóa chuyển hóa vẫn cho kết quả âm tính đối với test về tính đột biến trên 4 dòng S. typhimurium, và hệ thống u lympho L5178Y ở chuột nhắt. Nghiên cứu di truyền học tế bào in vivo (tế bào tủy xương chuột sau khi cho uống fluconazole) và in vitro (tế bào lympho người được cho dùng fluconazole với liều 1000 mg/ml) không cho thấy có bằng chứng biến dị nhiễm sắc thể.

Khả năng sinh sản :

Fluconazole không làm ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trên chuột đực và chuột cái được cho uống với liều hàng ngày 5, 10 hay 20 mg/kg hay với đường tiêm tĩnh mạch 5, 25 hay 75 mg/kg, mặc dù khởi phát chuyển dạ có bị trì hoãn nhẹ với liều 20 mg/kg theo đường uống. Trong một nghiên cứu dùng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch lúc sinh với liều 5, 20 và 40 mg/kg, đẻ khó và kéo dài thời gian chuyển dạ được quan sát thấy ở một vài con cái với liều 20 mg/kg (khoảng 5-15 lần cao hơn liều khuyến cáo dành cho người) và 40 mg/kg, nhưng không có với liều 5 mg/kg. Các rối loạn khi chuyển dạ bao gồm sự gia tăng nhẹ số lượng chuột con chết khi sanh và giảm số sống sót với những mức liều này. Tác dụng trên sinh đẻ ở chuột cống là đồng nhất với tính chất hạ oestrogène đặc hiệu của loài khi dùng liều cao fluconazole. Không thấy được sự thay đổi nội tiết tố như vậy ở phụ nữ được cho dùng fluconazole (xem Dược lực).

CHỈ ĐỊNH

Có thể điều trị trước khi có kết quả mẫu cấy và các xét nghiệm, tuy nhiên, khi có kết quả nên điều chỉnh trị liệu cho thích hợp.

- Các bệnh do Cryptococcus, bao gồm viêm màng não và nhiễm Cryptococcus ở các vị trí khác (như ở phổi, da). Cũng có thể điều trị các ký chủ thông thường và bệnh nhân bị nhiễm AIDS, cấy ghép cơ quan hay những nguyên do gây suy giảm miễn dịch khác.

- Các bệnh Candida toàn thân, bao gồm nhiễm Candida huyết, Candida khu trú và các dạng khác của nhiễm Candida xâm lấn bao gồm nhiễm nấm ở phúc mạc, nội tâm mạc, mắt, đường hô hấp và đường niệu. Thuốc có thể dùng trong trường hợp các bệnh nhân bệnh ác tính, đang cấp cứu, dùng các thuốc độc tế bào hay suy giảm miễn dịch, hay có những tác nhân khác có thể dẫn đến nhiễm Candida.

- Bệnh Candida niêm mạc bao gồm Candida miệng hầu, thanh quản, phế quản-phổi không xâm lấn, Candida niệu, Candida da niêm mạc và Candida ở miệng thể teo mãn tính (loét miệng do răng giả). Có thể dùng điều trị các ký chủ thông thường và bệnh nhân suy giảm miễn dịch và ngăn ngừa tái phát bệnh Candida miệng hầu ở những bệnh nhân AIDS.

- Candida sinh dục. Bệnh Candida âm đạo cấp hay tái phát ; dự phòng làm giảm tỷ lệ tái phát Candida âm đạo (3 hay nhiều cơn mỗi năm). Viêm quy đầu do Candida.

- Ngăn ngừa nhiễm nấm do hóa trị liệu độc tế bào hay xạ trị dùng trong điều trị các bệnh ác tính.

- Nấm da bao gồm nấm chân, nấm thân, nấm đùi, lang ben, nấm móng và trường hợp nhiễm Candida da khác.

- Nấm sâu, bao gồm bệnh nấm Coccidioides immitis, bệnh nấm Paracoccidioides, bệnh nấm Sporotrichum và nhiễm nấm Histoplasma trên những bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Không nên dùng fluconazole cho những bệnh nhân quá mẫn đã biết với thuốc hay những hợp chất có azole. Do các kết quả nghiên cứu về tương tác thuốc đa liều (xem Tương tác thuốc), không dùng đồng thời với terfenadine ở những bệnh nhân đang dùng fluconazole đa liều với 400 mg mỗi ngày hay cao hơn.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Trong những trường hợp hiếm, fluconazole đi kèm với nhiễm độc gan nặng có thể gây tử vong, chủ yếu ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng. Trong trường hợp độc tính trên gan do fluconazole, không quan sát được mối liên hệ rõ ràng với tổng liều dùng hàng ngày, thời gian kéo dài trị liệu, giới tính hay tuổi tác của bệnh nhân. Độc tính trên gan của fluconazole thường hồi phục khi ngưng thuốc. Bệnh nhân có những bất thường xét nghiệm trên chức năng gan trong khi trị liệu với fluconazole nên được kiểm tra về sự phát triển của các tổn thương gan trầm trọng hơn. Nên ngưng dùng fluconazole nếu phát triển các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng gợi ý cho bệnh gan mà có thể là do fluconazole.

Hiếm khi bệnh nhân xuất hiện những phản ứng da tróc vẩy như hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử nhiễm độc da trong quá trình điều trị với fluconazole. Bệnh nhân AIDS có nguy cơ cao hơn về phản ứng da trầm trọng với nhiều loại thuốc. Nếu có nổi ban ở bệnh nhân được điều trị với nhiễm nấm nông được cho là do fluconazole, nên ngưng dùng thuốc này. Nếu bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn/toàn thân bị nổi ban, nên theo dõi chặt chẽ và ngưng fluconazole nếu phát triển các sang thương bóng nước hay ban đỏ đa dạng. Phản vệ cũng đã được báo cáo trong những trường hợp hiếm như với những hợp chất azole khác.

Nên đặc biệt cẩn thận khi dùng fluconazole với liều thấp hơn 400 mg mỗi ngày đồng thời với terfenadine (xem Tương tác thuốc).

Đã có những báo cáo về tai biến trên tim bao gồm xoắn đỉnh ở bệnh nhân dùng cùng lúc fluconazole và cisapride (xem Tương tác thuốc).

Trong những trường hợp hiếm, cũng như các azole khác, đã có báo cáo về phản ứng phản vệ.

Tác động lên khả năng lái xe và thao tác máy móc :

Kinh nghiệm với fluconazole cho thấy rằng trị liệu hầu như không làm ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay sử dụng máy móc.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Không có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm chứng rõ ràng trên phụ nữ có thai. Đã có báo cáo về các bất thường bẩm sinh ở trẻ sơ sinh có mẹ được điều trị trong 3 tháng hay lâu hơn với liều cao fluconazole (400-800 mg/ngày) để điều trị bệnh nấm Coccidoides immitis. Mối liên hệ giữa sự sử dụng fluconazole và các biến cố này vẫn không rõ ràng. Các tác dụng nguy hại có thể gây tử vong được quan sát trên thú vật chỉ khi dùng liều cao đi kèm với những độc tính trên thú mẹ. Các khám phá này không được xem là thỏa đáng với fluconazole khi dùng liều ở liều điều trị. Tuy nhiên, nên tránh sử dụng thuốc lúc có thai trừ khi bệnh nhân nhiễm nấm nặng hay có thể gây tử vong mà lợi ích mong đợi từ fluconazole vượt hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Fluconazole được tìm thấy trong sữa mẹ với nồng độ tương tự như nồng độ trong huyết tương, do đó không được sử dụng cho phụ nữ đang nuôi con bú.

TƯƠNG TÁC THUỐC

- Thuốc chống đông : Trong một nghiên cứu tương tác thuốc, fluconazole làm gia tăng thời gian prothombine sau khi dùng warfarine trên người nam khỏe mạnh. Mặc dù mức độ thay đổi là nhỏ (12%), nên kiểm tra cẩn thận thời gian prothombine ở bệnh nhân dùng các thuốc kháng đông loại coumarin.

- Sulfonylurea : Fluconazole cho thấy làm kéo dài thời gian bán hủy trong huyết thanh khi dùng đồng thời với các sulfonylurea (chlorpropamide, glibenclamide, glipizide và tolbutamine) trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Có thể dùng đồng thời fluconazole và sulfonylurea uống ở bệnh nhân tiểu đường, tuy nhiên nên lưu ý đến khả năng xuất hiện cơn hạ đường huyết.

- Hydrochlorothiazide : Trong một nghiên cứu dược động, dùng cùng lúc nhiều liều hydrochlorithiazide cho người tình nguyện khỏe mạnh đang uống fluconazole làm gia tăng nồng độ trong huyết tương của fluconazole lên 40%. Bác sĩ nên lưu ý đến tác động này nhưng không cần phải thay đổi liều lượng của fluconazole trên những người dùng đồng thời các thuốc lợi tiểu.

- Phenytoin : Dùng đồng thời fluconazole và phenytoin có thể làm gia tăng nồng độ phenytoin đến mức độ đáng kể về mặt lâm sàng. Nếu cần thiết phải dùng hai thuốc này đồng thời, nên kiểm tra nồng độ và điều chỉnh liều lượng phenytoin để duy trì nồng độ trị liệu.

- Thuốc tránh thai dùng theo đường uống : Hai nghiên cứu động học với thuốc tránh thai phối hợp dùng theo đường uống đã được thực hiện với đa liều fluconazole. Không có ảnh hưởng có liên quan đến nồng độ hormone với liều 50 mg fluconazone, trong khi ở nồng độ 200 mg mỗi ngày, diện tích dưới đường cong của ethilnyl estradiol và levonorgestrel gia tăng lần lượt là 40% và 24%. Do đó, sự sử dụng đa liều fluconazole ở các mức độ này không chắc là có thể có tác động lên hiệu lực của thuốc tránh thai phối hợp uống.

- Rifampicin : Dùng đồng thời fluconazole và rifampicine làm giảm 25% diện tích dưới đường cong và rút ngắn 20% thời gian bán hủy của fluconazole. Nên xem xét tăng liều dùng fluconazole ở bệnh nhân đang sử dụng ripampicin.

- Cyclosporin : Một nghiên cứu động học trên bệnh nhân ghép thận cho thấy fluconazole 200 mg dùng mỗi ngày làm gia tăng một cách chậm chạp nồng độ cyclosporin. Tuy nhiên, theo một nghiên cứu dùng đa liều với 100 mg mỗi ngày, fluconazole không làm ảnh hưởng nồng độ cyclosporin trên bệnh nhân ghép tủy. Nên kiểm tra nồng độ cyclosporin trong huyết tương ở những người đang sử dụng fluconazole.

- Theophylline : Trong một nghiên cứu tương tác thuốc có kiểm soát placebo, sử dụng 200 mg fluconazole trong 14 ngày dẫn đến sự giảm bớt 18% độ thanh thải trung bình trong huyết tương của theophylline. Nên theo dõi các dấu hiệu ngộ độc theophylline ở bệnh nhân dùng liều cao hay những người có nguy cơ gia tăng ngộ độc theophylline trong khi dùng fluconazole, và điều chỉnh liều lượng cho thích hợp nếu có dấu hiệu độc tính.

- Terfenadine : Do sự xuất hiện của loạn nhịp tim thứ phát do kéo dài khoảng QTc ở bệnh nhân dùng các thuốc kháng nấm loại azole đồng thời với terfenadine, các nghiên cứu tương tác đã được thực hiện. Một nghiên cứu với liều hàng ngày 200 mg fluconazole đã không chứng minh được sự kéo dài đoạn QTc. Một nghiên cứu khác với liều hàng ngày 400 mg và 800 mg fluconazole đã chứng minh rằng việc sử dụng 400 mg fluconazole hay nhiều hơn mỗi ngày làm gia tăng đáng kể nồng độ terfenadine trong huyết tương khi dùng đồng thời với thuốc này. Chống chỉ định dùng đồng thời fluconazole với liều 400 mg hay nhiều hơn với terfenadine (xem Chống chỉ định). Nên cẩn thận theo dõi trong trường hợp dùng đồng thời terfenadine với fluconazole liều mỗi ngày thấp hơn 400 mg.

- Cisapride : Đã có báo cáo về tai biến trên tim bao gồm xoắn đỉnh ở bệnh nhân dùng cùng lúc fluconazole và cisapride.

- Rifabutin : Đã có báo cáo về tương tác giữa fluconazole dùng đồng thời với rifabutin, làm tăng nồng độ rifabutin trong huyết tương. Cũng có báo cáo về chứng viêm màng mạch nho ở bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này. Nên theo dõi cẩn thận bệnh nhân dùng phối hợp này.

- Tacrolimus : Đã có báo cáo về tương tác khi dùng fluconazole đồng thời với tacrolimus làm tăng nồng độ tacrolimus. Cũng có báo cáo về độc tính trên thận ở bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này. Nên theo dõi cẩn thận bệnh nhân dùng phối hợp này.

Zidovudine : Đã có hai nghiên cứu động học dẫn đến kết quả là gia tăng nồng độ zidovudine có lẽ gây nên do việc giảm chuyển từ zidovudine sang chất chuyển hóa chủ yếu của nó. Một nghiên cứu đã xác định nồng độ zidovudine ở bệnh nhân AIDS hay ARC trước và sau khi dùng fluconazole 200 mg mỗi ngày trong 15 ngày cho thấy có một sự gia tăng đáng kể trên diện tích dưới đường cong của zidovudine (20%). Một nghiên cứu thứ hai theo cách thức đánh dấu chéo ngẫu nhiên điều trị theo hai phác đồ với hai giai đoạn nghiên cứu nồng độ zidovudine ở các bệnh nhân nhiễm HIV. Trong hai trường hợp cách nhau 21 ngày, bệnh nhân được cho dùng zidovudine 200 mg mỗi tám giờ có hay không có kèm theo 400 mg fluconazole mỗi ngày trong vòng 7 ngày. Diện tích dưới đường cong của zidovudine gia tăng (74%) trong quá trình sử dụng đồng thời với fluconazole. Nên kiểm soát bệnh nhân dùng kết hợp thuốc này về sự phát triển các phản ứng phụ liên quan đến zidovudine.

- Sự sử dụng fluconazole trên bệnh nhân dùng đồng thời cisapride, astemizole, rifabutin, tacrolimus hay các thuốc khác chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P-450 có thể đi kèm theo sự gia tăng nồng độ trong huyết thanh của các thuốc này. Do không có thông tin xác định, nên cẩn thận khi dùng đồng thời với fluconazole. Nên theo dõi bệnh nhân cẩn thận (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

- Các nghiên cứu tương tác thuốc đã cho thấy rằng khi uống fluconazole chung với thức ăn, cimetidine, các thuốc kháng acid hay chiếu xạ sau khi ghép tủy xương, sự hấp thu fluconazole không bị ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng.

- Các bác sĩ nên lưu ý các tương tác khác có thể xảy ra do nghiên cứu tương tác vẫn chưa được thực hiện với mọi loại thuốc.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Nói chung fluconazole được dung nạp rất tốt. Tác dụng ngoại ý thường gặp nhất là những triệu chứng trên đường tiêu hóa phụ thuộc vào liều lượng. Các tác dụng ngoại ý này bao gồm buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy và đầy hơi. Triệu chứng thường gặp sau đó là nổi ban. Nhức đầu cũng đi kèm với sự sử dụng fluconazole. Ở một vài bệnh nhân, đặc biệt những người mắc những bệnh như AIDS và ung thư, đã quan sát được những thay đổi trên xét nghiệm chức năng thận và huyết học và bất thường chức năng gan (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) trong quá trình điều trị với fluconazole và những thuốc tương tự, tuy nhiên ý nghĩa trên lâm sàng và mối liên hệ với điều trị là chưa chắc chắn. Các bệnh da tróc vảy (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng), động kinh, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và rụng tóc đã xảy ra nhưng mối liên hệ nhân quả chưa rõ ràng.

Nên ngưng thuốc nếu có nổi ban ở những bệnh nhân được điều trị nhiễm nấm bề mặt nghi là do fluconazole. Nếu bệnh nhân nhiễm nấm toàn thân/xâm lấn có nổi ban, nên kiểm tra chặt chẽ và ngưng thuốc nếu xuất hiện bóng nước hay ban đỏ đa dạng.

Cũng giống như những hợp chất azole khác, đã có báo cáo về phản vệ xuất hiện trong những trường hợp hiếm.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều lượng :

Liều fluconazole dùng hàng ngày được tính dựa trên loại nhiễm nấm và mức độ trầm trọng. Hầu hết các trường hợp Candida âm đạo đáp ứng với trị liệu liều duy nhất. Khi cần dùng đa liều để điều trị các trường hợp nhiễm nấm khác, nên tiếp tục cho đến khi các thông số lâm sàng và kết quả xét nghiệm cho thấy tình trạng nhiễm nấm hoạt tính đã giảm. Trị liệu không đầy đủ có thể dẫn đến tái phát nhiễm nấm dạng hoạt động. Bệnh nhân AIDS và viêm màng não do Cryptoccocus hay Candida miệng hầu tái phát thường cần phải trị liệu duy trì để ngăn ngừa tái phát.

Ở người lớn :

- Đối với viêm màng não do Cryptococcus và nhiễm Cryptococcus ở những nơi khác, liều thông thường là 400 mg vào ngày đầu tiên sau đó dùng 200-400 mg mỗi ngày một lần. Thời gian điều trị nhiễm Cryptococcus sẽ tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm nấm, nhưng thường tối thiểu 6-8 tuần đối với viêm màng não do Cryptococcus.

Để ngăn ngừa tái phát viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân AIDS, sau khi bệnh nhân kết thúc liệu trình ban đầu, có thể dùng fluconazole một thời gian với liều hàng ngày 200 mg.

- Đối với nhiễm Candida huyết, Candida rải rác và các dạng nhiễm Candida xâm lấn khác, liều thông thường là 400 mg vào ngày thứ nhất sau đó là 200 mg mỗi ngày. Tùy theo đáp ứng trên lâm sàng, có thể gia tăng liều đến 400 mg mỗi ngày. Thời gian điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng.

- Đối với chứng Candida miệng hầu, liều thông thường là 50 đến 100 mg mỗi ngày một lần trong 7-14 ngày. Nếu cần thiết, có thể điều trị lâu hơn trên những bệnh nhân suy giảm miễn dịch trầm trọng. Đối với bệnh Candida thể teo ở miệng do răng giả, liều thông thường là 50 mg một lần mỗi ngày trong 14 ngày cùng với các biện pháp sát khuẩn tại chỗ cho răng giả.

Đối với các nhiễm Candida khác của niêm mạc (trừ trường hợp Candida sinh dục xem phần dưới) như viêm thực quản, Candida phế quản-phổi không xâm lấn, Candida niệu, Candida da niêm mạc... liều hữu hiệu thông thường là 50 đến 100 mg mỗi ngày dùng trong 14-30 ngày.

Để ngăn ngừa tái phát Candida miệng hầu ở bệnh nhân AIDS, sau khi đã hoàn tất trị liệu ban đầu, fluconazole có thể được cho dùng với liều 150 mg mỗi tuần một lần.

- Để điều trị Candida âm đạo, nên uống liều duy nhất 150 mg fluconazole.

Để giảm bớt tỷ lệ tái phát Candida âm đạo, có thể dùng liều 150 mg mỗi tháng một lần. Thời gian trị liệu nên tùy theo từng người, khoảng 4-12 tháng. Một vài bệnh nhân có thể cần dùng thuốc thường xuyên hơn.

Đối với viêm quy đầu do Candida, nên uống một liều duy nhất 150 mg.

- Liều lượng khuyến cáo cho fluconazole để ngăn ngừa Candida là 50 đến 400 mg một lần mỗi ngày, tùy theo nguy cơ phát triển nấm ở bệnh nhân. Đối với trường hợp có nguy cơ nhiễm nấm toàn thân cao như ở bệnh nhân có khả năng giảm bạch cầu trung tính kéo nặng hay kéo dài, liều khuyến cáo là 400 mg mỗi ngày. Nên dùng fluconazole vài ngày trước khi khởi phát chứng giảm bạch cầu trung tính như dự đoán và tiếp tục trong 7 ngày sau khi số lượng bạch cầu trung tính tăng trên 1000/mm³.

- Đối với các trường hợp nhiễm nấm da bao gồm nhiễm nấm da chân, thân, đùi và nhiễm Candida da, liều khuyến cáo là 150 mg một lần mỗi tuần hay 50 mg một lần mỗi ngày. Thời gian điều trị thường là 2 đến 4 tuần nhưng có thể cần điều trị lâu hơn đến 6 tuần ở bệnh nấm da chân.

Đối với lang ben, liều khuyến cáo là 300 mg mỗi tuần một lần trong 2 tuần ; ở một vài bệnh nhân có thể cần thêm một liều 300 mg thứ ba vào tuần sau đó, trong khi, ở một vài bệnh nhân khác, có thể chỉ cần một liều duy nhất 300-400 mg. Có thể dùng phác đồ điều trị khác là 50 mg mỗi ngày một lần dùng trong 2 đến 4 tuần.

Đối với bệnh nấm móng, liều khuyến cáo là 150 mg một lần mỗi tuần. Nên tiếp tục điều trị cho đến khi móng bị nấm được thay thế (nghĩa là mọc lên móng mới không bị nhiễm). Sự mọc trở lại móng tay và móng chân thường cần khoảng thời gian tương ứng là 3 đến 6 tháng và 6 đến 12 tháng. Tuy nhiên, tốc độ phát triển móng tùy theo từng người và theo tuổi tác. Đôi khi các móng vẫn còn bị biến dạng sau khi đã được điều trị nhiễm nấm mãn tính.

- Đối với các bệnh nấm sâu, có thể cần đến liều từ 200-400 mg mỗi ngày dùng đến 2 năm. Thời gian trị liệu tùy thuộc vào từng người nhưng kéo dài từ 11 đến 24 tháng với nhiễm Coccidioidomyces, 2-17 tháng với nhiễm Paracocidioidomyces, 1-16 tháng với Sporotrichosis và 3-17 tháng đối với Histoplasma.

Ở trẻ em :

Giống như những nhiễm nấm tương tự trên người lớn, thời gian điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm nấm. Không nên dùng quá liều tối đa hàng ngày của người lớn cho trẻ em. Nên dùng fluconazole một lần mỗi ngày.

Liều fluconazole khuyến cáo cho bệnh Candida niêm mạc là 3 mg/kg mỗi ngày. Có thể dùng liều tấn công 6 mg/kg vào ngày thứ nhất để thu được nồng độ ở trạng thái ổn định nhanh hơn.

Đối với Candida toàn thân và nhiễm Cryptococcus, liều khuyến cáo là 6-12 mg/kg mỗi ngày, tùy theo mức độ trầm trọng của bệnh.

Để ngăn ngừa nguy cơ nhiễm nấm ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch do hậu quả của chứng giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu độc tế bào hay xạ trị, nên dùng liều 3-12 mg/kg mỗi ngày tùy theo mức độ và thời gian kéo dài của chứng giảm bạch cầu trung tính (xem liều cho người lớn).

Đối với trẻ em suy thận, nên giảm liều hàng ngày theo hướng dẫn dành cho người lớn tùy theo mức độ suy thận.

Trẻ em dưới 4 tuần tuổi : fluconazole được đào thải chậm ở trẻ sơ sinh. Trong hai tuần tuổi đầu tiên có thể dùng cùng liều lượng tính theo kg thể trọng như ở trẻ lớn nhưng với khoảng cách mỗi 72 giờ. Từ tuần thứ 2-4, có thể dùng liều lượng này mỗi 48 giờ.

Ở người già :

Khi không có bằng chứng suy thận, nên dùng liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy thận (thanh thải creatinine < 50 ml/phút) nên điều chỉnh liều lượng như hướng dẫn bên dưới.

Ở bệnh nhân suy thận :

Fluconazole được đào thải chủ yếu trong nước tiểu dưới dạng không đổi. Không cần phải điều chỉnh liều trong trường hợp dùng một liều đơn duy nhất. Ở bệnh nhân suy thận phải dùng đa liều fluconazole, nên dùng liều tấn công 50 đến 400 mg. Sau liều tấn công, liều hàng ngày (tùy theo chỉ định) được tính dựa vào bảng sau :

Cách dùng :

Fluconazole có thể dùng theo đường uống hay tiêm truyền tĩnh mạch với tốc độ không quá 10 ml/phút. Đường sử dụng tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Khi chuyển từ cách dùng theo đường tĩnh mạch sang đường uống hay ngược lại, không cần phải thay đổi liều hàng ngày. Fluconazole được pha chế trong dung dịch sodium chloride 0,9%, mỗi 200 mg (chai 100 ml) chứa 15 mmol ion Na⁺ và Cl^- mỗi loại. Do fluconazole được pha loãng sẵn trong nước muối sinh lý, ở bệnh nhân cần giới hạn natri hay giới hạn nước, nên xem xét cẩn thận tốc độ dịch truyền vào cơ thể.

Tính tương kỵ :

Fluconazole tiêm truyền tĩnh mạch tương hợp với các dịch truyền sau :

- Dextrose 20%,

- Dung dịch Ringer,

- Dung dịch Hartmann,

- Potassium chloride trong dextrose,

- Sodium bicarbonate 4,2%,

- Aminofusin,

- Dịch truyền muối sinh lý.

Fluconazole có thể cho qua đường ống đang truyền các dung dịch liệt kê ở trên. Mặc dù không có tương kỵ đặc hiệu được ghi nhận, không nên trộn lẫn với bất kỳ thuốc nào khác trước khi truyền.

QUÁ LIỀU

Một trường hợp quá liều với fluconazole đã được báo cáo. Một bệnh nhân 42 tuổi nhiễm HIV bị ảo giác và có những hành vi dạng hoang tưởng sau khi dùng 8200 mg fluconazole. Bệnh nhân được cho nhập viện và ổn định tình trạng sau 48 giờ.

Khi có quá liều, có thể điều trị triệu chứng (cùng với các biện pháp hỗ trợ và rửa dạ dày nếu cần thiết).

Fluconazole được đào thải mạnh trong nước tiểu. Tăng lợi tiểu áp lực có thể làm gia tăng tốc độ đào thải. Lọc máu trong vòng ba giờ có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương xuống khoảng 50%.

BẢO QUẢN

Hạn dùng : viên nang : 3 năm, dịch truyền tĩnh mạch : 5 năm.

Chú ý đặc biệt khi bảo quản : Bảo quản dưới 30^oC.