DƯỢC LỰC

Azithromycin là kháng sinh đầu tiên nhóm azalide. Về mặt hóa học, hợp chất là dẫn xuất do thêm một nguyên tử nitrogen vào vòng lactone của erythromycine A. Tên hóa học của azithromycin là 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycine A. Trọng lượng phân tử là 749,0.

Cơ chế tác dụng của azithromycin là ức chế tổng hợp protein vi khuẩn bằng cách gắn vào tiểu đơn vị ribosome 50s và ngăn chặn sự chuyển vị của các peptide.

In vitro, azithromycin cho thấy có hoạt tính chống lại các vi khuẩn sau :

Vi khuẩn Gram dương hiếu khí : Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (streptococcus huyết giải bêta nhóm A), Streptococcus pneumoniae, các Streptococcus huyết giải alpha (nhóm viridans) và các Streptococcus khác, và Corynebacterium diphtheriae. Azithromycin cho thấy có kháng chéo với các chủng Gram dương đề kháng với erythromycine bao gồm Streptococcus faecalis (Enterococcus) và hầu hết các chủng Staphylococcus đề kháng methicilline.

Vi khuẩn Gram âm hiếu khí : Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Shigella spp., Pasteurella spp., Vibrio cholera và parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides.

Tác động của azithromycin chống lại Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Enterobacter spp., Aeromonas hydrophila và Klebsiella spp. thay đổi nên cần phải thực hiện kháng sinh đồ. Proteus spp., Serratia spp., Morganella spp., và Pseudomonas aeruginosa thường đề kháng với thuốc.

Vi khuẩn kỵ khí : Bacteroides fragilis và Bacteroides spp., Clostridium perfringens, Peptococcus spp., và Peptostreptococcus spp., Fusobacterium necrophorum và Propionibacterium acnes.

Các vi khuẩn lây nhiễm qua đường sinh dục : Azithromycin có tác động trên Chlamydia trachomatis và cũng cho thấy tác động tốt trên Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoea và Haemophilus ducreyi.

Các vi khuẩn khác : Borrelia burgdorferi (gây bệnh Lyme), Chlamydia pneumoniae, Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium-intracellulare, Campylobacter spp. và Listeria monocytogenes.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Ở người, sau khi uống, azithromycin được phân phối rộng rãi trong cơ thể với sinh khả dụng khoảng 37%. Nếu dùng thuốc dạng viên nang, thức ăn có thể làm giảm sinh khả dụng đến tối thiểu là 50%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2-3 giờ. Thời gian bán thải cuối cùng trong huyết tương phản ánh gần đúng với thời gian bán hủy trong mô là khoảng 2 đến 4 ngày. Ở người tình nguyện lớn tuổi (> 65 tuổi) sau khi dùng thuốc trong 5 ngày, phần diện tích dưới đường cong (AUC) hơi cao hơn so với ở những người trẻ (< 40 tuổi), nhưng điều này không có ý nghĩa lâm sàng và do đó không cần thiết phải chỉnh liều.

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (thanh thải creatinine > 40 ml/phút), không có bằng chứng thay đổi đáng kể trên dược động học trong huyết thanh của azithromycin khi so sánh với người có chức năng thận bình thường. Không có số liệu dược động học về sự sử dụng azithromycin ở bệnh nhân có mức độ suy thận nặng hơn.

Trên những bệnh nhân suy gan nhẹ (nhóm A) đến trung bình (nhóm B), không có bằng chứng thay đổi đáng kể về dược động học huyết thanh của azithromycin khi so sánh với người có chức năng gan bình thường. Ở những người này, mức độ tìm thấy azithromycin trong nước tiểu hơi cao hơn, có lẽ là do bù trừ lại với sự giảm thanh thải ở gan.

Các nghiên cứu dược động học đã chứng minh được nồng độ azithromycin cao hơn đáng kể trong mô so với trong huyết tương (gấp 50 lần nồng độ tối đa quan sát được trong huyết tương), cho thấy thuốc có ái lực cao với các mô. Sau liều duy nhất 500 mg, nồng độ azithromycin trong các mô đích như phổi, amiđan và tiền liệt tuyến vượt quá MIC₉₀ cho hầu hết các vi khuẩn gây bệnh.

Khoảng 12% liều tiêm tĩnh mạch được đào thải trong nước tiểu trong vòng 3 ngày dưới dạng không đổi ban đầu, phần lớn được tìm thấy trong 24 giờ đầu tiên. Nồng độ rất cao thuốc dưới dạng không đổi được tìm thấy ở mật cùng với 10 chất chuyển hóa hình thành do sự N-và O-demethyl hóa, hydroxyl hóa desosamine và vòng aglycone, và bởi sự phân chia liên hợp cladinose. So sánh kết quả sắc ký lỏng cao áp và vi sinh học ở các mô cho thấy các chất chuyển hóa không có vai trò gì trong hoạt tính vi sinh của azithromycin.

Trong các nghiên cứu thực hiện trên thú vật, nồng độ cao azithromycin được tìm thấy trong các thực bào. Trong các mẫu thực nghiệm, nồng độ cao azithromycin cũng được phóng thích khi có thực bào chủ động nhiều hơn so với thực bào không được kích thích. Trong các mẫu thú vật thí nghiệm, các kết quả này cho thấy nồng độ azithromycin cao tại vị trí nhiễm khuẩn.

AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG

Trong các nghiên cứu liều cao trên thú vật, khi dùng liều cao với nồng độ gấp 40 lần so với thực nghiệm lâm sàng, azithromycin đã được ghi nhận gây chứng nhiễm phospholipide có hồi phục, nói chung không có di chứng độc tính. Không có bằng chứng nào cho thấy điều này liên quan với việc sử dụng azithromycin liều bình thường ở người.

CHỈ ĐỊNH

Zithromax được chỉ định cho các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm; nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới bao gồm viêm phế quản và viêm phổi, nhiễm khuẩn da và mô mềm, viêm tai giữa và nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bao gồm viêm xoang và viêm họng/viêm amiđan (Penicillin thường là thuốc được lựa chọn trong điều trị viêm họng do Streptococcus pyogenes, bao gồm cả dự phòng sốt thấp khớp. Azithromycin nói chung có hiệu lực làm sạch vi khuẩn Streptococccus ở hầu họng, tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa có số liệu xác định hiệu lực của azithromycin trong ngăn ngừa sốt thấp).

Đối với các bệnh lây truyền qua đường sinh dục ở nam và nữ, Zithromax được chỉ định trong :

Nhiễm khuẩn sinh dục không biến chứng do Chlamydia trachomatis.

Nhiễm khuẩn sinh dục không biến chứng do Neisseria gonorrhoea không đa kháng thuốc (sau khi loại trừ nhiễm đồng thời Treponema pallidum).

Hạ cam mềm do Haemophilus ducreyi.

Dự phòng nhiễm Mycobacterium avium - intracellulare (MAC) ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng đơn độc hay phối hợp với rifabutin.

Zithromax được chỉ định trong viêm kết mạc do Chlamydia trachomatis (bệnh mắt hột).

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định sử dụng Zithromax ở những bệnh nhân có tiền sử bị quá mẫn với azithromycin hoặc mọi kháng sinh macrolide khác.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Giống như erythromycin và các macrolide khác, đã có báo cáo về các phản ứng dị ứng trầm trọng hiếm khi xảy ra, bao gồm phù mạch và phản vệ (hiếm khi gây tử vong). Một vài phản ứng với azthromycin này gây ra tình trạng tái phát nên cần phải theo dõi và điều trị trong thời gian dài hơn.

Không có số liệu về sự sử dụng azithromycin ở bệnh nhân suy thận với độ thanh thải creatinine > 40 ml/phút., do đó nên cẩn thận khi kê đơn Zithromax cho những bệnh nhân này.

Do gan là đường đào thải chính của azithromycin, nên dùng thuốc cẩn thận cho bệnh nhân suy gan nặng.

Ở bệnh nhân dùng các dẫn xuất nấm cựa gà, khả năng ngộ độc nấm cựa gà gia tăng khi dùng chung với một vài kháng sinh nhóm macrolide. Không có số liệu về khả năng tương tác giữa nấm cựa gà và azithromycin. Tuy nhiên, do khả năng ngộ độc nấm cựa gà trên lý thuyết, không nên dùng đồng thời hai thuốc này.

Giống như các kháng sinh khác, nên quan sát để phát hiện kịp thời các dấu hiệu bội nhiễm do các vi khuẩn không nhạy cảm kể cả nấm.

Tác dụng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc :

Không có bằng chứng rằng Zithromax có tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Các nghiên cứu về sinh sản ở động vật cho thấy azithromycin qua được nhau thai nhưng không có bằng chứng tác dụng gây hại cho thai nhi. Không có số liệu về sự bài tiết qua sữa mẹ. Tính an toàn khi sử dụng trong lúc mang thai và nuôi con bú ở người chưa được xác định. Do đó, chỉ nên sử dụng Zithromax cho phụ nữ có thai hay đang nuôi con bú khi không có thuốc khác thích hợp hơn.

TƯƠNG TÁC THUỐC

- Các thuốc kháng acid : Nghiên cứu dược động học về hiệu lực của thuốc kháng acid dùng đồng thời với azithromycin không cho thấy ảnh hưởng lên sinh khả dụng toàn phần mặc dầu nồng độ đỉnh trong huyết thanh giảm đến 30%. Ở bệnh nhân cần dùng cả Zithromax và thuốc kháng acid, không nên dùng hai thuốc này đồng thời.

- Carbamazepine : Trong nghiên cứu tương tác dược động ở người tình nguyện khỏe mạnh, không quan sát thấy tác dụng đáng kể nào trên nồng độ trong huyết thanh của carbamazepine và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó ở bệnh nhân dùng đồng thời với Zithromax.

- Cimetidine : Trong nghiên cứu dược động về tác dụng của liều đơn cimetidine sử dụng 2 giờ trước khi dùng azithromycin cho thấy không có thay đổi gì trên dược động học của azithromycin.

- Cyclosporin : Không có số liệu về co giật từ các nghiên cứu lâm sàng hay dược động học về khả năng tương tác thuốc giữa azithromycin và cyclosporin, nên cần thận trọng khi dùng đồng thời hai thuốc này. Nếu cần phải phối hợp hai thuốc, nên kiểm tra nồng độ cyclosporin và điều chỉnh liều cho thích hợp.

- Digoxin : Một vài kháng sinh macrolide được báo cáo là làm giảm chuyển hóa vi sinh của digoxin trong ruột của một vài bệnh nhân. Ở những bệnh nhân dùng đồng thời Zithromax, một kháng sinh azalide, và digoxin nên lưu ý đến khả năng tăng cao nồng độ digoxin.

- Nấm cựa gà : Khả năng ngộ độc nấm cựa gà trên lý thuyết đặt ra vấn đề chống chỉ định sử dụng đồng thời Zithromax với các dẫn xuất nấm cựa gà (xem Thận trọng lúc dùng)

- Methylprednisolone : Trong nghiên cứu tương tác dược động học ở người tình nguyện khỏe mạnh, Zithromax không ảnh hưởng lên dược động học của methylprednisolone.

- Theophylline : Không có bằng chứng về tương tác dược động học giữa Zithromax và theophylline khi sử dụng đồng thời ở người tình nguyện khỏe mạnh.

- Thuốc chống đông loại coumarin : Trong các nghiên cứu tương tác dược động học, azithromycin không làm thay đổi tác dụng kháng đông của warfarin khi dùng liều duy nhất 15 mg warfarin ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Sử dụng đồng thời Zithromax và thuốc chống đông loại coumarin gây tăng hiện tượng chống đông đã được báo cáo, do đó cần kiểm tra thường xuyên thời gian prothrombine.

- Zidovudine : Liều duy nhất 1000 mg và đa liều 1200 mg hay 600 mg azithromycin không ảnh hưởng được động học huyết tương hay sự bài tiết qua đường tiểu của zidovudine hoặc chất chuyển hóa glucuronide của nó. Tuy nhiên, dùng azithromycin làm gia tăng nồng độ zidovudine phosphoryl hóa, chất chuyển hóa hoạt động trên lâm sàng, trong các tế bào đơn nhân máu ngoại biên. Ý nghĩa lâm sàng của điều này không rõ ràng, nhưng có thể có lợi cho bệnh nhân.

- Didanosin : Cho 6 người dùng liều 1200 mg azithromycin mỗi ngày cùng với didanosin không thấy ảnh hưởng dược động học của didanosin khi so sánh với giả dược.

- Rifabutin : Dùng chung azithromycin với rifabutin không ảnh hưởng nồng độ huyết thanh của các thuốc.

Giảm bạch cầu trung tính đã được nhận thấy trên bệnh nhân được điều trị phối hợp azithromycin và rifabutin. Mặc dù giảm bạch cầu hạt đi kèm với việc sử dụng rifabutin, nhưng mối liên hệ nhân quả với việc phối hợp cùng azithromycin vẫn chưa được xác định (xem phần Tác dụng ngoại ý).

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Zithromax được dung nạp tốt, tác dụng ngoại ý có tần suất thấp.

Tác dụng ngoại ý chủ yếu xảy ra ở đường tiêu hóa như chán ăn, buồn nôn, ói mửa/tiêu chảy (hiếm khi dẫn đến sự mất nước), tiêu phân lỏng, khó tiêu, khó chịu ở bụng (đau/co thắt), táo bón và đầy bụng thỉnh thoảng xảy ra.

Giảm thính lực đã được báo cáo xuất hiện với các kháng sinh macrolide, bao gồm nghe khó, điếc hay ù tai ở một vài bệnh nhân dùng azithromycin. Nhiều trường hợp trong những bệnh nhân này suy giảm thính lực là do sử dụng thuốc kéo dài với liều cao trong các nghiên cứu. Trong các trường hợp này, thường thấy các tác dụng ngoại ý được hồi phục sau đó.

Có những báo cáo các trường hợp hiếm về rối loạn vị giác.

Các trường hợp bất thường chức năng gan bao gồm viêm gan và vàng da ứ mật đã được báo cáo. Hiếm có hoại tử và suy gan gây tử vong nhưng mối liên quan nhân quả vẫn chưa được xác định.

Choáng váng/chóng mặt, co giật (như đã quan sát được với các macrolide khác), nhức đầu và buồn ngủ đã được báo cáo.

Cơn giảm bạch cầu trung tính nhẹ, thoáng qua đôi khi xuất hiện trong các thử nghiệm lâm sàng mặc dù chưa xác định được mối liên quan nhân quả với Zithromax.

Các phản ứng dị ứng bao gồm nổi ban, nhạy cảm với ánh sáng, đau khớp, phù nề, mày đay, phù mạch và phản vệ (hiếm khi gây tử vong) (xem Thận trọng lúc dùng).

Hiếm khi có phản ứng da trầm trọng bao gồm ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Đánh trống ngực và rối loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh thất (đã thấy với các macrolide khác) đã được báo cáo mặc dù chưa xác định được mối liên quan nhân quả với azithromycin.

Chứng suy nhược đã được báo cáo mặc dù chưa xác định được mối liên quan nhân quả.

Viêm thận mô kẽ và suy thận cấp. Đau khớp. Kích động, lo âu. Viêm âm đạo.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều lượng :

Zithromax nên dùng liều duy nhất trong ngày. Thời gian dùng tùy thuộc vào nhiễm khuẩn như hướng dẫn dưới đây.Viên nén, bột pha hỗn dịch uống Zithromax có thể sử dụng cùng với thức ăn.

Người lớn :

Đối với bệnh lây truyền qua đường sinh dục do Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi hay Neisseria gonorrhoea nhạy cảm, dùng 1 g liều duy nhất.

Điều trị mắt hột do Chlamydia trachomatis :

Người lớn : 1 g liều duy nhất.

Trẻ em : 20 mg/kg/liều duy nhất.

Các chỉ định khác, tổng liều 1,5 g được cho 500 mg/ngày, trong 3 ngày.

Người già :

Sử dụng liều giống như liều dành cho người lớn.

Bệnh nhân suy thận :

Có thể dùng liều dành cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường ở người suy thận nhẹ (thanh thải creatinine > 40 ml/phút). Không có số liệu về sự sử dụng azithromycin trên bệnh nhân có mức độ suy thận nặng hơn (xem Thận trọng lúc dùng).

Bệnh nhân suy gan :

Có thể dùng liều dành cho bệnh nhân có chức năng gan bình thường ở người suy gan (xem Thận trọng lúc dùng).

Trẻ em :

Tổng liều ở trẻ em là 30 mg/kg, được cho liều duy nhất mỗi ngày là 10 mg/kg/ngày trong 3 ngày.

Đối với trẻ em cân nặng dưới 15 kg, nên dùng hỗn dịch uống Zithromax với liều lượng được tính thật kỹ bằng cách dùng ống bơm lường có sẵn trong hộp. Đối với trẻ cân nặng 15 kg hay hơn, có thể dùng hỗn dịch uống Zithromax (sử dụng muỗng lường có sẵn) hay dạng gói bột uống cho trẻ em Zithromax theo hướng dẫn như sau :

Dạng hỗn dịch uống Zithromax :

Chỉ nên dùng viên nén Zithromax cho trẻ em cân nặng hơn 45 kg.

Cách dùng :

Bột pha hỗn dịch uống : Mở nắp lọ bột ra. Đối với lọ 600 mg, thêm 9 ml nước ; lọ 900 mg, thêm 12 ml nước ; lọ 1200 mg, thêm 15 ml nước. Lắc kỹ. Lắc trước khi sử dụng.

Đối với trẻ em có cân nặng trên 15 kg, hỗn dịch Zithromax nên được đo lường cẩn thận bằng ống lường liều uống và đối với trẻ em có cân nặng bằng hay hơn 15 kg, hỗn dịch Zithromax nên được đo bằng cách dùng muỗng thích hợp.

Gói bột pha hỗn dịch uống : Hòa tan bột thuốc trong một ly vừa nước, khuấy đều rồi uống.

Viên nén : Nên nuốt trọn viên nén Zithromax.

QUÁ LIỀU

Tác dụng ngoại ý khi dùng liều cao tương tự như khi dùng liều bình thường. Trong trường hợp quá liều, áp dụng các biện pháp hỗ trợ tỗng quát và điều trị triệu chứng.

BẢO QUẢN

Hạn dùng :

- Bột pha hỗn dịch uống : 2 năm với bột khô và 5 ngày với bột đã pha.

- Viên nén : 2 năm

Thận trọng đặc biệt khi bảo quản :

- Bột pha hỗn dịch uống : Bảo quản bột và hỗn dịch sau khi hòa tan dưới 30^oC.

- Viên nén : Bảo quản dưới 30^oC.