DƯỢC LỰC

Thuốc chống động kinh, có tác dụng chủ yếu trên hệ thống thần kinh trung ương.

Thực nghiệm và lâm sàng cho thấy có 2 kiểu tác dụng chống co giật :

- Tác dụng trực tiếp liên quan đến nồng độ valproate trong huyết tương và trong não.

- Tác dụng gián tiếp thông qua các chất chuyển hóa của valproate trong não bằng cách tác động lên các chất trung gian dẫn truyền thần kinh hoặc tác dụng trực tiếp trên màng tế bào.

Giả thuyết thường được chấp nhận nhất là giả thuyết về GABA (g-amino butyric acide) theo đó có hiện tượng tăng tỷ lệ GABA sau khi dùng valproate sodium. Valproate làm giảm các giai đoạn trung gian của giấc ngủ cùng với sự gia tăng giấc ngủ chậm.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

So với viên bao tan trong ruột, Dépakine Chrono có ưu điểm :

- Không có thời gian chờ tác dụng sau khi uống.

- Hấp thu tốt hơn.

- Khả dụng sinh học tương đương viên bao tan.

- Nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn (Cmax giảm 25%, nhưng giữ ổn định dạng bình nguyên kéo dài từ 4 đến 14 giờ sau khi dùng thuốc). Do việc hạ thấp nồng độ đỉnh, nồng độ acide valproique ổn định và phân bố đồng nhất cả ngày lẫn đêm : nếu uống cùng một liều 2 lần một ngày, sự dao động nồng độ sẽ giảm đi một nửa.

- Nồng độ huyết thanh (toàn phần và tự do) tăng theo liều (tương quan tuyến tính).

CHỈ ĐỊNH

Động kinh toàn thể hay từng phần :

- toàn thể nguyên phát :

- cơn vắng ý thức (cơn nhỏ),

- rung giật tăng trương lực (cơn lớn),

- rung giật cơ,

- mất trương lực,

- phối hợp,

- từng phần : với triệu chứng đơn giản hay phức tạp,

- thứ phát toàn thể hóa,

- các thể hỗn hợp.

Co giật do sốt cao ở trẻ em : trẻ nhũ nhi hay trẻ nhỏ có nguy cơ cao và đã có ít nhất một cơn co giật.

Tic ở trẻ em.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

- Viêm gan cấp.

- Viêm gan mạn.

- Tiền sử gia đình có viêm gan nặng, nhất là viêm gan do thuốc.

- Quá mẫn với valproate sodium.

- Porphyria.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG

Bệnh gan :

Điều kiện xảy ra :

Đã có những báo cáo hiếm hoi về những tổn thương gan tiến triển nặng, đôi khi gây tử vong.

Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ hơn 3 tuổi được điều trị đa liệu pháp có bệnh động kinh nặng và nhất là một động kinh kết hợp với các sang thương não, chậm phát triển tâm thần và/hay một bệnh chuyển hóa hay thoái hóa có nguồn gốc di truyền, là những bệnh nhân có nhiều nguy cơ. Trên 3 tuổi nguy cơ xảy ra bệnh gan giảm có ý nghĩa.

Trong đa số trường hợp, các tổn thương gan này thường gặp trong vòng 6 tháng đầu điều trị.

Dấu hiệu gợi ý :

Chẩn đoán sớm dựa chủ yếu vào lâm sàng. Có 2 kiểu biểu hiện có thể xuất hiện trước khi vàng da :

- các dấu hiệu toàn thân không đặc hiệu, xuất hiện đột ngột như mệt nhọc, chán ăn, ủ rũ, ngầy ngật, đôi khi kèm với ói mửa và đau bụng,

- tái xuất hiện những cơn động kinh.

Cần phải thông báo cho bệnh nhân hay người nhà của bệnh nhi biết và khi xuất hiện một bệnh cảnh như vậy phải đưa ngay bệnh nhân đến bệnh viện, bệnh nhân cần được khám và làm ngay các xét nghiệm chức năng gan.

Phát hiện :

Trong 6 tháng đầu điều trị, việc theo dõi chức năng gan phải được thực hiện định kỳ trong đó các xét nghiệm phản ánh sự tổng hợp protéine và nhất là tỷ lệ prothrombine là có giá trị nhất.

Khi tỷ lệ prothrombine hạ thấp bất thường, nhất là khi có kèm với những bất thường sinh học khác như giảm fibrinogène và các yếu tố đông máu, tăng bilirubine và các men transaminase thì phải ngưng điều trị Dépakine ngay (kể cả khi có điều trị kèm với các dẫn xuất salicylés do có cùng con đường chuyển hóa).

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

- Thực hiện việc kiểm tra sinh hóa về chức năng gan trước khi khởi đầu điều trị và theo dõi định kỳ trong 6 tháng đặc biệt là những bệnh nhân có nguy cơ cao.

- Cũng giống như đa số các thuốc chống động kinh khác, nhất là lúc bắt đầu điều trị, người ta thấy có tăng tạm thời và riêng lẻ của các men transaminase mà không có biểu hiện lâm sàng nào. Trong trường hợp này nên thực hiện một tổng kê sinh học đầy đủ (đặc biệt là tỷ lệ prothrombine), chỉnh lại liều dùng, và làm lại các xét nghiệm tùy theo kết quả của các thông số sinh học.

- Ở trẻ dưới 3 tuổi, chỉ nên dùng Dépakine đơn liệu pháp khi đã đánh giá lợi ích điều trị so với nguy cơ bị bệnh gan.

- Xét nghiệm máu (công thức máu bao gồm cả đếm tiểu cầu, thời gian máu chảy và xét nghiệm đông máu toàn bộ) cần được thực hiện trước khi điều trị, cũng như trước phẫu thuật hay trong trường hợp có vết bầm máu hoặc chảy máu tự phát.

- Trong trường hợp suy thận, cần lưu ý đến sự gia tăng nồng độ acide valproique tự do trong huyết thanh và khi đó phải giảm liều.

- Khi có hội chứng đau bụng cấp, cần định lượng amylase máu trước khi nghĩ đến phẫu thuật vì đã có báo cáo về những trường hợp hiếm hoi bị viêm tụy cấp.

- Ở trẻ em nên tránh ghi toa đồng thời với các dẫn xuất salicylate.

- Nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ khi dùng valproate cho bệnh nhân bị lupus ban đỏ rải rác.

LÚC CÓ THAI

Nguy cơ liên quan đến bệnh động kinh và thuốc chống động kinh :

Người ta nhận thấy ở những người mẹ được điều trị bằng thuốc chống động kinh sẽ sinh con với tỷ lệ dị dạng từ 2 đến 3 lần cao hơn tỷ lệ dị dạng trong dân số chung (3%). Tuy nhiên, mặc dù có sự gia tăng tỷ lệ trẻ dị dạng khi dùng đa liệu pháp, nhưng mối tương quan giữa bệnh và điều trị vẫn không có gì rõ ràng để giải thích sự gia tăng này. Các dị dạng thường gặp là sứt môi hở hàm ếch và những dị dạng về tim mạch.

Việc ngưng đột ngột một điều trị chống động kinh ở người mẹ có thể làm bệnh nặng hơn từ đó gây nguy hại cho con.

Nguy cơ liên quan đến valproate :

Ở súc vật : thuốc có thể gây sinh quái thai ở chuột, mèo, thỏ.

Ở người : nguy cơ bị dị dạng khi dùng thuốc trong 3 tháng đầu không cao hơn các thuốc chống động kinh khác. Dựa trên những nghiên cứu riêng rẽ, valproate dường như gây ra những bất thường về đóng ống thần kinh, thoát vị màng não tủy, gai sống tách đôi... là những dị dạng có thể phát hiện trước khi sinh, với tần suất là 1%.

Từ những dữ liệu nêu trên :

- Khi muốn có thai, phải cân nhắc lại chỉ định điều trị thuốc chống động kinh, nên bổ sung thêm acide folique.

- Trong lúc mang thai, không được ngưng thuốc chống động kinh đang có hiệu quả. Nên dùng đơn liệu pháp, dùng liều thấp nhất có hiệu quả và chia làm nhiều lần trong ngày.

Phải đặc biệt theo dõi trước khi sinh để phát hiện những bất thường của ống thần kinh.

LÚC NUÔI CON BÚ

Thuốc có thể vào được sữa mẹ với nồng độ thấp (1-10% nồng độ trong máu), nhưng cho tới nay những trẻ bú mẹ được theo dõi vẫn không thấy có biểu hiện lâm sàng nào.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Ảnh hưởng của valproate lên các thuốc khác :

- Các thuốc an thần kinh, ức chế MAO, chống trầm cảm : Dépakine làm tăng hiệu quả các thuốc trên, do đó phải giảm liều các thuốc này khi cần.

- Phénobarbital : Dépakine làm tăng nồng độ phénobarbital. Cần theo dõi lâm sàng trong 15 ngày đầu phối hợp thuốc và giảm liều phénobarbital khi có triệu chứng an thần.

- Primidone : Dépakine làm tăng nồng độ của primidone và làm tăng tác dụng phụ của nó. Theo dõi lâm sàng và chỉnh liều khi cần.

- Phénytoine : Dépakine làm tăng nồng độ phénytoine toàn phần trong huyết tương và phénytoine tự do.

- Lamotrigine : Dépakine làm giảm chuyển hóa lamotrigine, do vậy cần phải chỉnh liều.

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên Dépakine :

- Phénobarbital, phénytoine, carbamazépine làm giảm nồng độ của valproate do đó phải giảm liều theo nồng độ trong huyết tương khi điều trị phối hợp.

- Méfloquine làm tăng chuyển hóa Dépakine và có tác dụng gây động kinh.

- Khi dùng phối hợp valproate với các chất gắn kết protéine mạnh như aspirine sẽ làm tăng nồng độ valproate tự do.

- Nồng độ valproate tăng (do làm giảm chuyển hóa tại gan) khi dùng phối hợp với érythromycine hoặc cimétidine.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

- Bệnh gan : (xem Chú ý đề phòng).

- Nguy cơ gây quái thai.

- Đã có những trường hợp hiếm hoi bị viêm tụy đã được báo cáo.

- Trạng thái lú lẫn và co giật : vài trường hợp có trạng thái sững sờ riêng biệt hay đi kèm với sự xuất hiện trở lại các cơn động kinh, sẽ giảm khi ngưng điều trị hay giảm liều. Hiện tượng này thường xảy ra khi dùng đa liệu pháp hay tăng liều đột ngột.

- Một số bệnh nhân, khi khởi đầu điều trị, có những rối loạn tiêu hóa như : buồn nôn, đau dạ dày, mất sau vài ngày điều trị mà không cần phải ngưng thuốc.

- Một vài tác dụng phụ thoáng qua và phụ thuộc liều : rụng tóc, run rẩy với biên độ nhỏ, giảm tiểu cầu, tăng ammoniaque máu mà không có sự thay đổi các xét nghiệm sinh hóa về gan.

- Vài trường hợp có hiện tượng giảm riêng rẽ fibrinogène, kéo dài thời gian chảy máu mà thường không có biểu hiện trên lâm sàng.

- Giảm tiểu cầu, có vài trường hợp thiếu máu, giảm bạch cầu hay giảm cả 3 dòng máu.

- Tăng cân, mất kinh hay kinh nguyệt không đều.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều hàng ngày thay đổi tùy theo tuổi và cân nặng của từng bệnh nhân. Liều tối ưu được xác định dựa vào đáp ứng của bệnh nhân trên lâm sàng. Đo nồng độ acide valproique trong huyết tương góp phần theo dõi trên lâm sàng nhất là trong trường hợp không kiểm soát được cơn động kinh hay nghi ngờ có tác dụng ngọai ý. Nồng độ hiệu quả trong huyết thanh trong khoảng 40-100 mg/l (300-700 mmol/l).

Khởi đầu điều trị :

- Khi bệnh nhân chưa được điều trị bằng một thuốc chống động kinh khác, liều dùng khởi đầu là liều thấp và tăng dần lên mỗi 2-3 ngày để đạt được liều tối đa trong 1 tuần.

- Khi bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc khác trước đó, việc thay đổi thuốc phải được thực hiện từ từ. Liều Dépakine tối ưu sẽ đạt được trong khoảng 2 tuần, trong khi thuốc cũ sẽ được giảm dần trước khi ngưng hẳn.

- Có thể phối hợp với các thuốc chống động kinh khác khi cần.

Liều dùng :

- Liều khởi đầu thường là 10-15 mg/kg/ngày và tăng dần đến liều tối ưu. Liều tối ưu khoảng 20-30 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, nếu không kiểm soát được cơn động kinh với liều này, thì có thể tăng liều lên đến trên 50 mg/kg và bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận.

Trẻ em : liều thông thường là 30 mg/kg/ngày.

Người già : dược động học của Dépakine có thay đổi, do vậy liều được điều chỉnh dựa vào việc kiểm soát được cơn hay không.

Cách dùng :

Dépakine Chrono có thể uống ngày 1 lần mà không cần chia liều.

Dépakine Chrono có thể dùng cho trẻ em, nếu liều thích hợp với mục đích điều trị.

QUÁ LIỀU

Triệu chứng : hôn mê nhẹ đến sâu, giảm trương lực cơ, giảm phản xạ, đồng tử co nhỏ, giảm tự chủ hô hấp.

Xử trí : rửa dạ dày, gây lợi tiểu thẩm thấu, kiểm soát tim mạch, hô hấp. Chạy thận nhân tạo hay thay máu khi nặng.

Tiên lượng nói chung thuận lợi.