TÍNH CHẤT

Zeffix là chất đồng đẳng nucleoside (-)-2,3-dideoxy-3-thiacytidine có hoạt tính kháng virus đặc hiệu trên virus viêm gan B (HBV). Thuốc làm giảm sự sao chép HBV một cách nhanh chóng và mạnh mẽ qua sự ức chế tổng hợp DNA virus.

DƯỢC LỰC

Zeffix là một chất đồng đẳng deoxycytidine ở dạng (-)-enantiomere tinh khiết, nghĩa là nó hiện diện ở dạng cấu hình ngược lại với nucleoside tự nhiên. Các protein ở người tương tác với các nucleoside thường có tính chọn lọc cao đối với cấu hình (+) và do đó có thể không tương tác với Zeffix. Đây là đặc điểm quan trọng do nó làm giảm khả năng gây độc của Zeffix.

Cơ chế tác động : Cơ chế tác động chủ yếu của Zeffix bao gồm sự ức chế tổng hợp DNA virus. Tác động này xảy ra chủ yếu qua sự kết hợp vào HBV DNA vừa mới tổng hợp, gây kết thúc chuỗi tiến trình tổng hợp. Sự ức chế tương tranh trên DNA polymerase mã hóa DHBV cũng đã được chứng minh. Zeffix là một chất ức chế cạnh tranh yếu trên DNA polymerase của tế bào người bệnh và không làm kết thúc chuỗi tổng hợp DNA của tế bào người bệnh. Zeffix không ức chế trực tiếp sự tổng hợp protein của virus, tuy nhiên việc giảm tổng hợp protein virus là hậu quả của sự ức chế tổng hợp DNA virus. Nhất quán với cơ chế này, việc giảm HBeAg và HBsAg trong huyết thanh ở bệnh nhân xảy ra chậm hơn nhiều so với giảm virus trong máu.

Zeffix cần có sự phosphoryl hóa nội bào để thể hiện tác động kháng virus. Vì vậy, khả năng kháng virus của nó liên hệ chặt chẽ với hàm lượng Zeffix triphosphate sản sinh trong tế bào nhiễm HBV. Khi ở trong các lympho bào máu ngoại vi, Zeffix được phosphoryl hóa thành dẫn xuất 5'-triphosphate ở các tế bào 2.2.15.

Virus học : In vitro Zeffix có hoạt tính kháng virus mạnh trên HBV và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Zeffix không có hoạt tính trên các tác nhân gây bệnh khác ở người bao gồm các virus gây viêm gan khác, virus gây bệnh đường hô hấp, herpes virus, vi khuẩn và nấm. Tính chọn lọc này của Zeffix có thể do phương thức tác động chủ yếu của nó là tương tác với men DNA polymerase phụ thuộc RNA mã hóa virus (reverse transcriptase - men sao mã ngược). Reverse transcriptase cần thiết cho sự nhân đôi của cả HBV và HIV nhưng không cần thiết cho các vi sinh vật gây nhiễm khác hay cho người.

Hoạt tính kháng HBV của Zeffix in vitro : Zeffix ức chế mạnh sự sao chép HBV in vitro, cho giá trị IC₅₀ (IC₅₀ là nồng độ thuốc làm giảm 50% sự nhân đôi) là 0,008 - 0,032 mM trong tế bào khối u ở gan bị HBV (tế bào 2.2.15). Trong các thí nghiệm này, lamivudine mạnh hơn nhiều so với các chất đồng đẳng nucleoside được tìm thấy trước đó như ara-AMP hay ganciclovir. Zeffix cũng có tính chọn lọc cao : Sự ức chế phân chia tế bào trong mẫu cấy mô đã chỉ được quan sát ở nồng độ cao hơn ít nhất 10 000 lần giá trị IC₅₀ trên virus.

Hoạt tính kháng HBV của Zeffix in vivo : Ngoài loài người, HBV chỉ nhiễm trên tinh tinh và một vài loài linh trưởng cao cấp hơn. Do đó, tinh tinh được sử dụng như một phương tiện đánh giá hoạt tính kháng virus in vivo của Zeffix trên HBV người. Hiện nay người ta biết được rất ít biến thể của HBV trên thú, như virus viêm gan siêu vi B ở vịt (DHBV). Giống như HBV ở người, các virus này có tính đặc hiệu loài cao nhưng mặt khác lại tương tự về mặt sinh học với virus ở người. Hai nghiên cứu ở tinh tinh bị nhiễm virus mãn tính đã xác định rằng Zeffix có hoạt tính kháng virus mạnh trên HBV in vivo. Tương tự, các nghiên cứu đã cho thấy rằng Zeffix làm giảm DHBV ở vịt Bắc kinh bị nhiễm virus mãn tính. Tuy nhiên, trong tất cả các nghiên cứu này, hàm lượng HBV DNA huyết thanh đã trở về tình trạng như trước khi điều trị vài tuần sau khi chấm dứt trị liệu.

Điều trị kết hợp : Zeffix với IFN-a : Hai nghiên cứu lâm sàng ở pha III (B3010, AB3011) khảo sát hiệu quả của Zeffix dùng kết hợp với IFN-a trong điều trị viêm gan siêu vi B. Cơ sở hợp lý cho các nghiên cứu này dựa trên các phương thức tác động khác nhau của IFN-a và Zeffix và khả năng tương tác hiệp đồng của chúng. Các nghiên cứu này được thiết kế để đánh giá ảnh hưởng của việc cộng thêm Zeffix vào một đợt điều trị tiêu chuẩn với IFN-a.

Nghiên cứu B3010 so sánh đơn trị liệu Zeffix với đơn trị liệu IFN-a với trị liệu kết hợp Zeffix/IFN-a ở những bệnh nhân chưa được điều trị với interferon trước đó. Nghiên cứu AB3011 so sánh đơn trị liệu Zeffix và trị liệu kết hợp Zeffix/IFN-a với placebo ở bệnh nhân không có đáp ứng với IFN-a trước đó.

Đáp ứng kháng thể HbeAg trong huyết thanh : Điều trị Zeffix trong 1 năm dẫn đến việc biến mất HBeAg và tỷ lệ đáp ứng kháng thể HBeAg cũng tương tự như tỷ lệ thu được với điều trị tiêu chuẩn với IFN-a (B3010) và cao hơn so với tỷ lệ thu được từ điều trị placebo (AB3011). Tỷ lệ đáp ứng kháng thể trong huyết thanh cho điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a cao hơn so với đơn trị liệu Zeffix hoặc IFN-a ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đó (B3010). Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê trong phân tích ban đầu. Điều trị kết hợp không có ích lợi gì hơn so với đơn trị liệu Zeffix ở những người không có đáp ứng với interferon (AB3011).

Trong các thử nghiệm lâm sàng với Zeffix, đơn trị liệu với Zeffix hay IFN-a làm biến mất HBeAg và tỷ lệ đáp ứng kháng thể cũng tương tự như tỷ lệ được báo cáo trong phân tích meta thống kê từ các số liệu của 15 nghiên cứu độc lập với nhau về tác dụng của IFN-a trên viêm gan B. Trong nghiên cứu A3010, HBeAg biến mất xảy ra với tỷ lệ 32% và 11% bệnh nhân được điều trị tương ứng với Zeffix hay placebo. Trong nghiên cứu B3010, HBeAg biến mất xảy ra với tỷ lệ 22% trong cả hai nhóm dùng Zeffix và IFN-a. Trong một phân tích meta, sự biến mất HBeAg xảy ra ở 33% bệnh nhân dùng IFN-a và 12% bệnh nhân không được điều trị.

Mô học của gan : Ở những người không đáp ứng với IFN-a (AB3011), bệnh nhân dùng Zeffix cho thấy có kết quả xét nghiệm mô học của gan có cải thiện nhiều hơn so với placebo (p=0,002). Ở những bệnh nhân chưa được điều trị (B3010), có một tỷ lệ hơi cao hơn bệnh nhân sử dụng Zeffix cho cải thiện mô học của gan vào tuần thứ 52 so với bệnh nhân sử dụng IFN-a hay kết hợp Zeffix/IFN-a. Zeffix cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng về mô học cao hơn ở những bệnh nhân này so với điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a ; tuy nhiên, các sai biệt sau cùng này không có ý nghĩa thống kê.

Trong xếp loại không phân biệt các mẫu sinh thiết gan trước và sau điều trị, chứng xơ hoá tiến triển nặng hơn xuất hiện ít hơn ở bệnh nhân dùng Zeffix so với bệnh nhân dùng IFN-a (B3010 : p=0,051) hay điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a (AB3011 : p=0,027).

Bình thường hóa ALT : Sự bình thường hóa ALT trong huyết thanh kéo dài xảy ra ở bệnh nhân dùng Zeffix nhiều hơn đáng kể so với IFN-a, kết hợp Zeffix/IFN-a hay placebo.

Tái phát HBV sau khi ghép gan : Khi không điều trị, viêm gan siêu vi B ở những người được ghép gan có liên quan đến một tỷ lệ cao đào thải phần ghép và có khả năng đe dọa đến tính mạng. Việc sử dụng Zeffix để điều trị hay dự phòng tái phát sau khi ghép đã được khảo sát trong các nghiên cứu mở. Nhìn chung, những bệnh nhân này cho đáp ứng virus học tương tự như những đáp ứng quan sát được ở các bệnh nhân mắc bệnh nhẹ hơn, và nói chung ổn định bệnh và thời gian sống có thể kéo dài hơn.

Đáp ứng với Zeffix đã được khảo sát ở những bệnh nhân tái phát HBV sau ghép gan. Phân tích 52 bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã hoàn tất điều trị 52 tuần với Zeffix cho thấy rằng 60% có DNA HBV không thể phát hiện được qua sự lai giống phân tán (solution hybridisation), 31% bệnh nhân có xét nghiệm dương tính ban đầu đã không còn HBeAg và ALT huyết thanh trở về bình thường ở 29% bệnh nhân. Sau 6 tháng điều trị đầu tiên, 52% bệnh nhân được đánh giá là có hoạt tính hoại tử viêm của gan có cải thiện qua đánh giá xếp loại mù, và điểm số HAI cải thiện từ trị trung bình là 10 xuống đến 6,5 (p=0,003).

Một nghiên cứu thứ nhì (A2006) khảo sát xem điều trị với Zeffix có ngăn ngừa được tái phát HBV sau khi cấy ghép hay không. Một phân tích trung gian xem xét các đáp ứng của 78 bệnh nhân có HBsAg dương tính đang chờ cấy ghép gan đã dùng Zeffix trước phẫu thuật với 38 người chuẩn bị ghép gan. 38 người được ghép đã dùng Zeffix 100 mg mỗi ngày một lần trong khoảng thời gian trung bình là 32 ngày trước khi ghép và ít nhất 6 tháng sau khi ghép. Zeffix được dung nạp tốt với rất ít tác dụng ngoại ý được xem là có thể hay có khả năng liên quan đến thuốc nghiên cứu.

Sáu tháng sau phẫu thuật, tỷ lệ dương tính HBeAg giảm từ 49% đến 6% ; và tỷ lệ dương tính HBV DNA (bằng cách lai giống phân tán) giảm từ 29% đến 0%. Yếu tố đánh dấu virus giảm trên hầu hết các bệnh nhân có số liệu trong 1 năm sau khi phẫu thuật. Thêm vào đó, bilirubin huyết thanh trung bình, có giá trị là 4,8 mg/dl vào lúc xét nghiệm, đã cải thiện đến 0,9 mg/dl 6 tháng sau khi cấy ghép và vẫn duy trì thấp trong một năm sau.

Zeffix dùng kết hợp với globulin miễn dịch viêm gan B (HBIg) cũng cho thấy làm ngăn ngừa hay làm chậm tái phát HBV sau khi ghép gan trong một nghiên cứu trên 14 bệnh nhân được điều trị cả trước và sau khi ghép gan, HBV không được phát hiện bằng PCR ở 13 bệnh nhân còn sống sót (1 bệnh nhân đã chết do các nguyên nhân không có liên quan) trong khoảng thời gian trung bình là 346 ngày sau khi ghép. Trung bình 394 ngày sau khi ghép, các giá trị AST, ALT, bilirubin và alkaline phosphatase vẫn trong mức giới hạn bình thường cho 13 người sống sót.

Không phải tất cả bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển đều có lợi trong việc điều trị với Zeffix. Trong một vài trường hợp bệnh tiến triển trước khi điều trị, bệnh gan tiến triển không hồi phục đến tình trạng cuối cùng hay các bệnh mắc đồng thời khác ngăn chặn không cho cải thiện trên lâm sàng.

Các nhiễm virus đồng thời : Điều trị lamivudine ở bệnh nhân ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm điều trị HIV. Các thử nghiệm này đã nghiên cứu ảnh hưởng của Epivir (lamivudine 150 mg hai lần mỗi ngày cho điều trị HIV) hơn là của Zeffix (lamivudine 100 mg mỗi ngày một lần cho điều trị viêm gan B).

Một nhóm bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV đã dùng Epivir hai lần mỗi ngày (97 bệnh nhân) hay placebo (25 bệnh nhân) trong 52 tuần. Một vài bệnh nhân trong nhóm điều trị Epivir cũng dùng loviride, một chất ức chế reverse transcriptase non-nucleotide ; tuy nhiên, các số liệu từ tất cả các bệnh nhân dùng Epivir đều đã được tồn trữ để so sánh với placebo, do loviride không có hoạt tính trên HBV in vitro.

Vào cuối giai đoạn điều trị 52 tuần, các bệnh nhân được điều trị với Epivir giảm 2,7 log trên nồng độ HBV DNA huyết thanh trung bình, so với không thay đổi gì ở nhóm dùng placebo. Nồng độ ALT huyết thanh trung bình có cải thiện từ 74,7 đến 54,7 đơn vị/l trong nhóm Epivir, và có rất ít thay đổi trong nhóm placebo (68,2 - 74,9 đơn vị/l). Thêm vào đó, 22% bệnh nhân trong nhóm Epivir và không có người nào trong nhóm dùng placebo không còn phát hiện được HBeAg.

Các kết quả này cũng tương tự như kết quả được báo cáo ở nơi khác và gợi ý rằng hoạt tính kháng HBV của lamivudine ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV cũng tương tự như ở bệnh nhân chỉ nhiễm HBV. Tuy nhiên, cần có nghiên cứu sâu hơn để xác định xem việc giảm virus có dẫn đến sự cải thiện bệnh gan do HBV hay không.

Chưa xác định được hiệu quả của Zeffix trong điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính nhiễm đồng thời HCV hay HDV.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Trong các tế bào 2.2.15, Zeffix triphosphate có thời gian bán hủy là 17 - 19 giờ, lâu hơn khoảng 3 giờ so với thời gian bán hủy trong huyết thanh của Zeffix tự do ở người. Sự hiện diện lâu trong tế bào này của Zeffix là do quá trình phosphoryl hóa ngăn chận sự lan tỏa tự do của thuốc ra ngoài tế bào, và có thể có liên quan đến tác dụng kháng virus mạnh tương tự thấy được ở người sau liều mỗi ngày một lần so với mỗi ngày hai lần.

Zeffix được hấp thu tốt và có độ khả dụng sinh học tuyệt đối cho tất cả các dạng uống khoảng 80 - 85%. Điều chỉnh liều chỉ cần thiết cho bệnh nhi và những bệnh nhân bị suy thận trung bình đến nặng.

Độc tính : Zeffix được dung nạp tốt trong tất cả các nhóm bệnh nhân được nghiên cứu. Trong thử nghiệm lâm sàng pha II và III, không có sự gia tăng tỷ lệ hay thay đổi về bản chất các tác dụng ngoại ý do gia tăng liều lượng hay thời gian điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng, rất hiếm khi phải ngưng điều trị Zeffix do tác dụng ngoại ý.

Tính an toàn tiền lâm sàng : Số liệu tiền lâm sàng thu được từ một dãy các test in vitro và trên thú đã xác định tính an toàn tốt của Zeffix trước khi sử dụng trên người. Zeffix được dung nạp tốt trong các nghiên cứu độc tính cấp và độc tính với liều lặp lại ở loài gặm nhấm, chó và khỉ đuôi sóc, ở nồng độ trong huyết tương cao hơn đáng kể so với các liều được sử dụng sau đó trên lâm sàng. Trong các nghiên cứu ở thú vật này, các tác dụng có liên quan đến điều trị được giới hạn ở những thay đổi về huyết học (giảm số lượng hồng cầu và bạch cầu trung tính), hóa học lâm sàng và phân tích nước tiểu.

Zeffix không cho thấy bằng chứng kích ứng mắt và da, hay khả năng nhạy cảm do tiếp xúc trong các khảo sát về tính an toàn ở thú vật. Hơn nữa, với các liều cao hơn nhiều so với liều cần thiết cho hoạt tính kháng virus trên lâm sàng, Zeffix không ảnh hưởng đáng kể đến hệ thống thần kinh trung ương hay thần kinh tự động cũng như hệ tim mạch hay hô hấp ở chuột cống, mèo hoặc chó.

Tính an toàn trên lâm sàng : Trong các nghiên cứu pha I, tính an toàn và dung nạp cấp tính đã được khảo sát sau khi dùng thuốc theo đường uống và tiêm tĩnh mạch liều đơn Zeffix (đến 4 mg/kg) hay liều lặp lại (đến 8 mg/kg/ngày). Chỉ quan sát được các tác dụng ngoại ý nhẹ như nhức đầu và buồn nôn, và khó xác định được mối liên quan nhân quả đối với thuốc do không có số liệu trên placebo. Không có tác dụng huyết động học nào có ý nghĩa trên lâm sàng (huyết áp, nhịp tim), thay đổi trên điện tâm đồ (EKG), hay thay đổi trên các số liệu về tính an toàn trong phòng thí nghiệm. Các liều đơn Zeffix đã được dung nạp rất tốt ở những bệnh nhân suy gan hay suy thận.

Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, tỷ lệ tác dụng ngoại ý trong quá trình điều trị cũng tương tự nhau cho các bệnh nhân dùng Zeffix và placebo, và hầu hết đều nhẹ và không được xem là có liên quan đến Zeffix. Phân tích các phân nhóm tác dụng ngoại ý được xem là có thể liên quan đến thuốc nghiên cứu hay do mối liên hệ không xác định được thấy rằng tần số xuất hiện các tác dụng này là tương tự như nhau ở bệnh nhân dùng Zeffix và placebo.

Tỷ lệ tác dụng ngoại ý trong quá trình điều trị ở các nghiên cứu pha III cao hơn đáng kể trên các nhóm điều trị có dùng IFN-a. Tác dụng ngoại ý ở các bệnh nhân dùng IFN-a so với điều trị kết hợp Zeffix/IFN-a cũng tương tự nhau.

Các bất thường xét nghiệm : Bảng sau cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có các bất thường xét nghiệm đặc hiệu tương ứng với điểm độc tính 3 và 4, theo tiêu chuẩn bổ sung của Tổ Chức Y Tế Thế Giới. Trong quá trình điều trị, tỷ lệ bệnh nhân bị các tác dụng ngoại ý này là tương tự nhau cho cả hai nhóm Zeffix và placebo.

Tác dụng ngoại ý trong các nghiên cứu lâm sàng Pha III của Zeffix : Các tác dụng có tỷ lệ >=10% trong quá trình điều trị trong mọi nhóm điều trị*.

* Số liệu của IFN-a và kết hợp IFN-a/Zeffix lấy từ nghiên cứu 24 tuần B3010 và AB3011 trong thời gian đó điều trị đã kết thúc cho các nhóm này.Số liệu của Zeffix và placebo lấy từ giai đoạn 52 đến 68 tuần điều trị Zeffix của nghiên cứu B3009, A3010, B3010 và AB3011.

Không quan sát được tương tác dược động đáng kể nào với zidovudine hay IFN-a.