DƯỢC LỰC

Ở những hạch đáy thần kinh của bệnh nhân Parkinson, dopamine, chất dẫn truyền thần kinh ở não, không hiện diện đầy đủ số lượng. Liệu pháp thay thế dopamine dựa trên việc sử dụng chất levodopa ; đây là một tiền chất của dopamine vì chất dopamine có khả năng xuyên qua hàng rào máu-não rất hạn chế.

Sau khi uống, levodopa, nhanh chóng bị khử carboxyl (mất đi một phân tử CO₂) để thành dopamine, ở ngoài não cũng như ở các vùng của não. Kết quả là hầu hết levodopa uống vào không đến được các hạch đáy thần kinh và dopamine sản xuất ở ngoại biên thường gây ra các hiệu quả không mong muốn. Do đó, điều mong mỏi là ngăn cản được phản ứng khử carboxyl ở ngoài não của levodopa. Điều nầy đáp ứng được nhờ vào việc sử dụng đồng thời hai chất levodopa và benserazide, một chất ức chế men gây nên phản ứng khử carboxyl ngoại biên.

Modopar là sự kết hợp của hai chất nầy theo tỉ lệ 4:1. Kết hợp ở tỉ lệ nầy, trên các thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ kết quả thích hợp nhất trong điều trị và kết quả nầy bằng như sử dụng levodopa đơn độc, liều cao.

Dạng thuốc Madopar HBS là một công thức đặc biệt phóng thích hoạt chất lâu dài ở dạ dày, nơi mà viên nang còn ở lại lâu chừng 3-6 giờ và do đó, Madopar HBS được sử dụng như là nguồn dự trữ của thuốc.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu :

Levodopa được hấp thu phần lớn ở phần trên của ruột non. Nồng độ huyết tương tối đa của levodopa đạt vào khoảng một giờ sau khi uống liều Madopar và Modopar dạng chuẩn. Độ khả dụng sinh học tuyệt đối của levodopa từ liều Madopar và Modopar dạng chuẩn là 98%, biến động từ 74% đến 112%. Dạng viên nang và viên nén của Madopar và Modopar dạng chuẩn đều tương đương với nhau. Thức ăn làm giảm nồng độ và thời gian hấp thu levodopa. Nồng độ đỉnh levodopa huyết tương là 30% thấp hơn và xảy ra chậm hơn khi sử dụng Modopar dạng chuẩn sau bữa ăn tiêu chuẩn. Phạm vi hấp thu của levodopa bị giảm 15% do bởi sự gia tăng thời gian làm trống dạ dày.

Tính chất dược động học của Madopar HBS khác với tính chất dược động học của Madopar và Modopar dạng chuẩn (viên nang và viên nén). Các hoạt chất của Madopar HBS được phóng thích chậm trong dạ dày. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được 2-3 giờ sau khi uống và chỉ bằng 20-30% so với dạng liều chuẩn. Đường biểu diễn nồng độ huyết tương theo thời gian chứng tỏ thời lượng bán giá trị của Madopar HBS dài hơn thời lượng bán giá trị của Madopar và Modopar dạng chuẩn (thời lượng bán giá trị là khoảng thời gian mà các nồng độ huyết tương bằng hoặc cao hơn phân nửa nồng độ tối đa). Điều nầy chỉ rõ tính chất tác dụng chậm có kiểm soát của Madopar HBS. Độ khả dụng sinh học của Madopar HBS bằng 50-70% của Madopar và Modopar dạng chuẩn và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ huyết tương tối đa của levodopa không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, nhưng xảy ra chậm hơn khoảng 5 giờ sau khi uống Madopar HBS.

Phân phối :

Levodopa xuyên qua hàng rào máu-não nhờ vào hệ vận chuyển có thể trung hòa. Levodopa không gắn kết với protein huyết tương và có thể tích phân phối là 57 lít.

Ngược lại levodopa, benserazide không xuyên qua hàng rào máu-não ở liều điều trị. Nó tập trung phần lớn ở thận, phổi, ruột non và gan.

Chuyển hóa :

Levodopa được chuyển hóa theo hai con đường chính là khử carboxyl (decarboxylation) và methyl-hóa (O-methylation) và hai đường phụ là chuyển amin (transamination) và oxy-hóa (oxidation).

Men Aromatic amino acid decarboxylase chuyển levodopa thành dopamine. Những sản phẩm cuối cùng của đường chuyển hóa nầy là homovanillic acid và dihydroxy phenylacetic acid.

Men catechol-O-methyltransferase chuyển levodopa thành 3-O-methyldopa. Chất chuyển hóa trong huyết tương chính có thời gian bán hủy ở giai đoạn thải trừ là 15-17 giờ và nó được tích lũy trong bệnh nhân đã sử dụng Modopar ở các liều điều trị.

Khi levolopa được uống chung với benserazide, phản ứng khử carboxyl ngoại biên của levolopa suy giảm đã được phản ảnh bằng nồng độ trong huyết tương của levodopa và của 3-O-methyldopa cao hơn và nồng độ trong huyết tương của catecholamine (dopamine và noradrenaline) và của phenolcarboxylic acid (homovanillic acid, dihydrophenylacetic acid) thấp hơn.

Benserazide bị hydroxy hóa trở thành trihydroxy benzylhydrazine trong niêm mạc ruột và ở gan.

Đào thải :

Với sự hiện diện của men decarboxylase ngoại biên ức chế levodopa, thời gian bán hủy của levodopa ở giai đoạn thải trừ khoảng 1.5 giờ. Thời gian bán hủy nầy dài hơn một ít (25%) ở bệnh nhân già mắc bệnh Parkinson. Độ thanh thải của levodopa từ huyết tương khoảng 430 ml/phút. Levodopa tìm được trong nước tiểu khoảng 7% liều đã sử dụng. Levodopa bị thải trừ nhờ vào sự chuyển hóa và các chất chuyển hóa của levodopa đều bị bài tiết trong nước tiểu.

Benserazide hầu như hoàn toàn bị thải trừ nhờ chuyển hóa. Những chất chuyển hóa của benserazide phần lớn đều bị bài tiết trong nước tiểu và một phần nhỏ trong phân.

CHỈ ĐỊNH

Điều trị tất cả các dạng Parkinson ngoại trừ nguyên nhân do thuốc.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Không được sử dụng ở bệnh nhân đã biết mẫn cảm với levodopar, benserazide hoặc các tá dược trong công thức bào chế.

Không được sử dụng kết hợp với các chất IMAO, ngoại trừ selegiline

Không được sử dụng cho bệnh nhân rối loạn chức năng mất bù trừ nội tiết, thận gan và tim, bệnh tâm thần với một phần rối loạn thần kinh hoặc bệnh thiên đầu thống (glaucoma) góc đóng

Không nên sử dụng ở bệnh nhân dưới 25 tuổi (hệ xương phải phát triển hoàn toàn).

Không được sử dụng ở phụ nữ mang thai, hay có khả năng thụ thai mà không sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp. Nếu biết có thai khi đang sử dụng Modopar, phải ngưng thuốc tức thì.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Phản ứng mẫn cảm có thể xảy ra ở người có cơ địa nhạy cảm.

Nên thường xuyên đo nhãn áp ở bệnh nhân glaucoma góc mở bởi vì trên lý thuyết levodopa làm tăng nhãn áp.

Trong thời gian điều trị (ở liều ổn định), cần nên kiểm tra chức năng gan và công thức máu.

Bệnh nhân bị tiểu đường phải xét nghiệm đường huyết thường xuyên và liều lượng của thuốc trị bệnh tiểu đường phải được điều chỉnh cho phù hợp với nồng độ của đường huyết.

Modopar phải được ngưng từ 12 đến 24 giờ trước phẫu thuật có sử dụng thuốc gây mê toàn thân. Sau phẫu thuật có thể dùng trở lại Modopar, liều được tăng dần cho đến bằng với liều trước phẫu thuật.

Không được ngưng Modopar đột ngột. Ngưng đột ngột sẽ đưa đến hội chứng giống như an thần kinh ác tính (sốt cao, cứng cơ, có thể thay đổi trạng thái tâm lý và tăng creatinine phosphokinase trong huyết tương). Hội chứng nầy đe dọa sinh mạng của bệnh nhân. Nếu xảy ra các dấu hiệu và triệu chứng như thế, bệnh nhân phải được bác sĩ theo dõi cẩn thận và được điều trị triệu chứng thích nghi. Nếu cần, bệnh nhân phải được điều trị tại bệnh viện. Bệnh nhân có thể được sử dụng lại Modopar sau khi đã được đánh giá chính xác.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Tuyệt đối chống chỉ định ở phụ nữ có thai, hay có khả năng thụ thai mà không sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp vì Modopar có thể gây tổn thương trên sự phát triển bộ xương của bào thai.

Vì người ta chưa biết benserazide có bài tiết qua sữa mẹ hay không, các bà mẹ đang điều trị bằng Modopar không nên cho con bú.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Các thuốc an thần kinh và thuốc hạ huyết áp có chứa reserpine gây ức chế tác dụng của Modopar.

Khi muốn sử dụng Modopar ở bệnh nhân đang điều trị bằng IMAO không chọn lọc, không thuận nghịch, cần phải có một khoảng cách ít nhất hai tuần từ khi ngưng IMAO đến khi bắt đầu điều trị bằng Modopar (xem thêm phần Chống chỉ định). Tuy nhiên, IMAO-B chọn lọc (như là moclobemide) có thể điều trị chung với Modopar và, theo như khuyến cáo, cần phải chỉnh liều levodopa tùy thuộc vào nhu cầu của cá nhân mỗi người bệnh về cả hai phương diện hiệu quả và dung nạp.

Sự phối hợp giữa IMAO-A và IMAO-B sẽ tương đương với IMAO không chọn lọc và do đó các chất nầy không nên sử dụng cùng một lúc với Modopar.

Modopar không được sử dụng đồng thời với các thuốc giống thần kinh giao cảm (như là epinephrine, norepinephrine, isoproterenol hoặc amphetamine, những chất nầy gây kích thích hệ thần kinh giao cảm) vì levodopa có thể làm tăng hiệu quả của các thuốc nầy. Nếu bắt buộc phải dùng cùng lúc với các thuốc nầy, cần phải theo dõi chặt chẽ hệ tim mạch và giảm liều các thuốc giống thần kinh giao cảm (sympathicomimetic).

Dùng chung các thuốc kháng cholinergic (trihexyphenidyl) với Modopar (dạng chuẩn hoặc HBS), tính chất dược động học của levodopa không bị ảnh hưởng.

Dùng chung các thuốc chống toan (antacid) với Madopar HBS, vận tốc hấp thu levodopa bị giảm 32%.

Hiệu quả của Modopar không bị ảnh hưởng bởi các thuốc đa sinh tố có chứa vitamin B₆.

Sử dụng kết hợp Modopar và các loại thuốc khác chống Parkinson (như chất chủ vận/kháng cholinergic, amantadine, dopamine) có thể chấp nhận được, tuy nhiên, sự kết hợp như thế có thể làm tăng cả hiệu quả điều trị và tác dụng phụ. Điều cần thiết là phải giảm liều Modopar hoặc các chất khác. Các thuốc kháng cholinergic không nên ngưng đột ngột nếu điều trị bằng Modopar đã được tiến hành, bởi vì levodopa không bắt đầu tác dụng trong một thời gian.

Levodopa có thể gây ảnh hưởng lên các kết quả của các xét nghiệm về catecholamine, creatinine, urea acid và glucose. Xét nghiệm coombs có thể cho kết quả dương tính giả ở bệnh nhân đang sử dụng Modopar.

Uống Modopar đồng thời với thức ăn nhiều protein có thể làm thay đổi độ hấp thu levodopa qua đường dạ dày ruột.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Khi sử dụng Modopar, có thể gặp các triệu chứng ăn mất ngon, buồn nôn, ói mửa và tiêu chảy. Trong trường hợp cá biệt có thể thấy sự thay đổi hoặc mất vị giác. Những hiệu quả ngoại ý như vậy có thể xảy ra ở giai đoạn đầu điều trị và có thể kiểm soát được bằng cách sử dụng Modopar trong khi ăn với lượng thức ăn, thức uống đầy đủ hoặc bằng cách tăng liều chậm chậm.

Trong những trường hợp hiếm, người ta có thể gặp các phản ứng ở da như ngứa, nổi đỏ da, chứng loạn nhịp tim hoặc giảm huyết áp tư thế có thể xảy ra chứng giảm huyết áp thế đứng nói chung sẽ giảm sau khi giảm liều Modopar.

Chứng thiếu máu tan huyết cũng như chứng giảm bạch cầu nhẹ và thoáng qua và chứng giảm tiểu cầu cũng có thể xảy ra trong một số ít trường hợp hiếm hoi. Do đó, trong bất cứ trường hợp sử dụng levodopa lâu dài nào cũng đều phải theo dõi định kỳ : công thức máu, xét nghiệm chức năng gan và thận.

Ở giai đoạn điều trị sau, các cử động không ý thức (như dạng múa giật-múa vờn) có thể xảy ra. Thông thường chứng nầy có thể khỏi hoặc làm cho có thể dung nạp được bằng cách giảm liều.

Nên tăng liều từng bước để tăng hiệu quả điều trị bởi vì những hiệu quả ngoại ý không nhất thiết phải điều trị.

Modopar có thể làm tăng các men transaminase gan, tăng nồng độ alkaline phosphatase, nhưng thường thường tăng nhẹ và không vượt quá giới hạn trên của mức bình thường.

Bệnh nhân cao tuổi điều trị bằng Modopar có thể xảy ra tình trạng lo âu, kích động, mất ngủ, ảo giác, hoang tưởng và mất định hướng nếu bệnh nhân đã có tiền sử rối loạn như thế. Chứng trầm cảm cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị bằng Modopar, nhưng đây cũng có thể là hiệu quả của chính chứng bệnh đang tiến triển.

Nồng độ urea nitrogen trong máu (BUN) có thể gia tăng ở bệnh nhân điều trị bằng Modopar (levodopa). Màu nước tiểu có thể đổi, thường có màu đỏ lợt sang màu đỏ đậm.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Phải bắt đầu bằng liều thấp. Liều lượng phải được đánh giá theo từng người bệnh và chỉnh liều cho đến khi đạt hiệu quả tốt nhất.

Những chỉ dẫn về liều lượng sau đây cần được xem như là hướng dẫn :

Dạng viên nang khi uống phải nuốt nguyên viên nang không được nhai. Còn dạng viên nén có thể bẻ ra thành nhiều phần nhỏ để dễ nuốt.

Do thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc, có thể uống thuốc vào bất kỳ lúc nào có thể được, ít nhất 30 phút trước hoặc một giờ sau khi ăn. Tuy nhiên, cũng có một số bệnh nhân nhận thấy Modopar được dung nạp tốt khi uống với thức ăn.

Điều trị khởi đầu :

Ở thời kỳ đầu của bệnh Parkinson, nên bắt đầu điều trị bằng Modopar liều thấp 62,5 mg, 3-4 lần/ngày, sau đó đánh giá sự dung nạp của thuốc và tăng liều lên từ từ tùy thuộc vào sự đáp ứng của bệnh nhân.

Thông thường hiệu quả tốt nhất sẽ đạt ở liều Modopar hàng ngày là 500-1000 mg, nên chia làm 3 hoặc nhiều lần uống. Từ 4 đến 6 tuần lễ sẽ hoàn chỉnh liều hiệu quả tốt nhất. Nếu cần phải tăng liều hàng ngày cao hơn nữa, chỉ nên tăng mỗi tháng một lần.

Liều duy trì :

Liều duy trì trung bình của Modopar là 500-700 mg/ngày chia ra làm 3-6 lần uống. Đối với từng bệnh nhân, số lần uống (không ít hơn 3 lần) và cách phân chia liều trong ngày phải được điều chỉnh đễ đạt hiệu quả tốt nhất.

Hướng dẫn sử dụng trong các trường hợp đặc biệt :

Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc khác chống Parkinson có thể sử dụng Modopar. Tuy nhiên, khi điều trị bằng Modopar trước và hiệu quả điều trị đã trở nên rõ ràng, liều của thuốc khác, nếu cần, phải giảm xuống hoặc giảm từ từ rồi chấm dứt.

Những bệnh nhân có những dao động về hiệu quả của thuốc điều trị trong ngày (hiện tượng tắt mở) nên tăng số lần uống thuốc trong ngày bằng cách chia liều nhỏ ra hoặc tốt hơn là sử dụng Madopar HBS.

Việc chuyển từ Modopar dạng chuẩn sang Madopar HBS nên thực hiện theo từng ngày một, bắt đầu bằng liều buổi sáng, liều hàng ngày và số lần uống thuốc trong ngày phải được duy trì như là Modopar dạng chuẩn. Sau 2-3 ngày, liều phải được tăng dần đến khoảng 50%, bệnh nhân phải được thông báo rằng tình huống của họ có thể tạm thời trở nên xấu hơn. Do đặc tính dược động của Madopar HBS, thời gian bắt đầu tác dụng của thuốc bị chậm lại. Có thể tăng hiệu quả lâm sàng bằng cách kết hợp Madopar HBS và Modopar dạng chuẩn. Sự kết hợp nầy có hiệu quả đặc biệt ở liều buổi sáng đầu tiên (liều nầy cao hơn các liều buổi sáng trong ngày). Sự chỉnh liều Madopar HBS cho phù hợp với từng cá nhân phải được thực hiện chậm và thận trọng, cách quãng ít nhất 2-3 ngày giữa mỗi lần chỉnh liều. Trong trường hợp sự đáp ứng của Madopar HBS chưa đạt hiệu quả đầy đủ ngay cả khi đã sử dụng các liều hàng ngày đến 1500 mg levodopa, tốt hơn nên tiếp tục trở lại điều trị trước kia với Madopar hay Modopar dạng chuẩn.

Hiện tượng đáp ứng thái quá (rối loạn vận động) sau khi sử dụng Madopar HBS có thể kiểm soát được nhờ vào việc kéo dài thời gian giữa hai lần dùng thuốc, tốt hơn là giảm liều đơn thuần.

Ở các bệnh nhân bị bất động suốt đêm, hiệu quả tốt (dương tính) được ghi nhận sau khi từ từ tăng liều Madopar HBS lên đến 250 mg vào buổi tối trước khi lên giường ngủ. Bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận để xem các triệu chứng tâm thần ngoại ý xảy ra hay không.

QUÁ LIỀU

Các triệu chứng quá liều thông thường nhất là các cử động bất thường không tự ý, lú lẫn tâm thần, mất ngủ và càng hiếm thấy là buồn nôn, ói mửa, rối loạn nhịp tim.

Điều trị quá liều làm trống dạ dày tức khắc, theo dõi chặt chẽ chức năng hô hấp, tim. Nếu cần thiết có thể sử dụng thuốc kích thích hô hấp và/hoặc thuốc chống rối loạn nhịp tim hoặc thuốc an thần kinh thích hợp.