MÔ TẢ

Pylobact là một bộ thuốc gồm omeprazole, clarithromycin và tinidazole với đúng liều của 3 thuốc này trong 1 gói và gồm 7 gói đủ cho liệu pháp điều trị 7 ngày, tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh nhân và bệnh nhân dễ dàng tuân thủ chế độ điều trị diệt trừ H. pylori trong bệnh lý loét dạ dày tá tràng.

Omeprazole là một chất ức chế bơm proton. Nó ngăn cản sự tiết acid dạ dày. Nó được dùng trong điều trị bệnh lý loét dạ dày tá tràng và bệnh lý trào ngược dạ dày thực quản. Cấu tạo hóa học của omeprazole là 5-methoxy-2-[4 methoxy-3,5 dimethyl-2 pyridinyl methyl sulfinyl]-1H-benzimidazole. Công thức phân tử là C₁₇H₁₉N₃O₃S, khối lượng phân tử là 345,4.

Tinidazole là một chất thuộc nhóm nitroimidazole có tác dụng diệt khuẩn đối với các vi khuẩn kỵ khí, các động vật nguyên sinh và vi khuẩn H. pylori. Cấu tạo hóa học của tinidazole là 1-[2-(Ethyl sulfonyl) ethyl]-2-methyl-5-nitroimidazole. Công thức phân tử là C₈H₁₃N₃O₄S, khối lượng phân tử là 247,30.

Clarithromycin là 1 kháng sinh thuộc nhóm macrolide, có tác dụng diệt khuẩn đối với nhiều vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Gr(+), Gr(-), bao gồm cả H. pylori. Cấu tạo hóa học của clarithromycin là (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 8R, 10R, 11R, 13R)-3-(2,6-dideoxy-3-C-30- dimethyl-a-L-ribo-hexopyranosyloxy)-11,12-dihydroxy-6-methoxy-2,4,6,8,10,12- hexamethyl-9-oxo-5-(3,4,6-trideoxy-3-dimethylamino-b-D-xylo-hexopyranosyloxyl) pentadecan -13-olide-6-O-methylerythromycin. Công thức phân tử là C₃₈H₆₉NO₁₃. Khối lượng phân tử là 748,0.

DƯỢC LỰC

Cơ sở y học :

Vai trò của H. pylori (xoắn khuẩn, trùng roi, vi khuẩn Gram-) được coi là nguyên nhân sinh bệnh chính trong bệnh lý loét dạ dày tá tràng. Tỉ lệ của H. pylori ở những bệnh nhân loét dạ dày tá tràng từ 80-100%. Sự diệt trừ H. pylori sẽ thúc đẩy tiến trình lành ổ loét, giảm tỷ lệ biến chứng và tái phát từ 70-80% xuống còn 5-10%.

Có nhiều liệu pháp điều trị bao gồm đơn liệu pháp, liệu pháp dùng 2 thuốc và liệu pháp dùng 3 thuốc đã được nghiên cứu để diệt trừ H. pylori. Các kháng histamin thông thường, các kháng thụ thể không ức chế hoặc diệt được H. pylori và có tỷ lệ tái phát loét cao. Liệu pháp 1 thuốc với hợp chất bismuth hay một kháng sinh dùng diệt trừ H. pylori không được ủng hộ do tỷ lệ diệt trừ H.pylori thấp và có nguy cơ kháng thuốc. Liệu pháp 2 thuốc với muối bismuth và 1 kháng sinh chỉ diệt trừ được H. pylori trong 50% trường hợp. Liệu pháp 2 thuốc với 1 chất ức chế bơm proton và 1 kháng sinh cũng thất bại trong điều trị nhiễm H. pylori ở 30% bệnh nhân.

Trong các công thức điều trị 3 thuốc có thể sử dụng được (ví dụ muối bismuth hay ức chế bơm proton + kháng sinh + nitro-imidazole), công thức 3 thuốc với omeprazole, clarithromycin và tinidazole cho kết quả tốt nhất. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy liệu pháp 3 thuốc với 3 thuốc này là lý tưởng vì tỷ lệ sạch khuẩn đối với H. pylori cao (90-100%). Những thuận lợi khác của bộ thuốc phối hợp này là thời gian điều trị ngắn (1 tuần), dung nạp tốt và bệnh nhân dễ tuân thủ điều trị. Clarithromycin là một macrolide mới với khả năng diệt H. pylori rất tốt cả in vitro và in vivo. Nồng độ ức chế tối thiểu của clarithromycin và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là 14-hydroxy clarithromycin lần lượt là 0,03 mg/ml và 0,06 mg/ml đối với H. pylori. Clarithromycin là kháng sinh cho tỷ lệ diệt H. pylori cao nhất so với các kháng sinh khác khi dùng đơn độc. Omeprazole giúp tạo ra một môi trường thuận lợi hơn cho hoạt động kháng khuẩn. Nó ức chế sự tăng trưởng của H. pylori. Sử dụng đồng thời clarithromycin và omeprazole cho thấy có sự thay đổi thuận lợi về các đặc tính dược động học của cả 2 thuốc. Tỷ lệ sạch khuẩn đối với H. pylori sẽ gia tăng đáng kể khi phối hợp thêm một nitro-imidazole. Tinidazole có thời gian bán hủy kéo dài và dung nạp tốt. Do đó, phối hợp omeprazole với kháng sinh sẽ làm giảm triệu chứng và lành ổ loét nhanh nhất.

Bộ thuốc được thiết kế cho bệnh nhân thuận lợi trong việc sử dụng cả 3 thuốc theo chế độ điều trị, và vì vậy bệnh nhân sẽ dễ tuân thủ điều trị hơn. Sự tuân thủ tốt của bệnh nhân khi điều trị sẽ đảm bảo sự diệt trừ H. pylori và ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc của H. pylori.

Cơ chế tác dụng :

Omeprazole ức chế sự tiết acid của dạ dày thông qua ức chế đặc hiệu hệ thống H⁺/K⁺ ATPase ở bề mặt chế tiết của tế bào thành dạ dày. Omeprazole ức chế cả sự chế tiết dạ dày căn bản và khi bị kích thích. Sau khi uống, tác dụng ức chế tiết acid của omeprazole xảy ra trong vòng 1 giờ. Thời gian ức chế kéo dài 24 giờ. Sau khi lặp lại liều 20 mg omeprazole/ngày thì lượng acid dạ dày trong 24 giờ giảm đi 97%.

Tinidazole gây cản trở quá trình tổng hợp DNA. Nhóm 5-nitro chuyển sang chất trung gian có hoạt tính ức chế sự tổng hợp DNA và làm mất cấu trúc xoắn của DNA.

Clarithromycin gắn vào tiểu đơn vị ribosom 50s của đơn vị ribosom 70s của vi khuẩn nhạy cảm, do đó sẽ ức chế sự tổng hợp protein phụ thuộc RNA của vi khuẩn.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Tất cả 3 thuốc trong bộ thuốc đều được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

Omeprazole được hấp thu nhanh với độ khả dụng sinh học tuyệt đối khoảng 40%. Sự hấp thu của omeprazole không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Omeprazole ưu tiên tập trung trong tế bào thành của dạ dày. Omeprazole được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Thời gian bán hủy thải trừ trong huyết tương từ 30 phút đến 1 giờ. Thuốc được bài tiết qua nước tiểu khoảng 80%.

Clarithromycin được phân bố rộng rãi vào trong các mô bao gồm cả niêm mạc dạ dày tá tràng. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau khi uống 250 mg clarithromycin lần lượt là 0,6 mg/ml đối với clarithromycin và 0,7 mg/ml đối với chất chuyển hóa hoạt động cơ bản của nó, 14-hydroxy clarithromycin. Clarithromycin được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Thời gian bán hủy thải trừ trong huyết tương khoảng 3-4 giờ. Khoảng 20% được bài tiết dưới dạng không đổi và 15% dưới dạng 14-hydroxy clarithromycin qua thận.

Uống đồng thời clarithromycin và omeprazole cho thấy có sự thay đổi thuận lợi về các đặc tính dược động học của clarithromycin. Khi dùng chung clarithromycin với omeprazole, C_max trung bình lớn hơn 10% C_min trung bình lớn hơn 27% và AUC trung bình lớn hơn 15% so với khi chỉ dùng đơn thuần clarithromycin. Nồng độ của clarithromycin trong mô dạ dày và chất nhầy cũng gia tăng khi dùng đồng thời clarithromycin và omeprazole.

Độ khả dụng sinh học của tinidazole là 100%. Thời gian bán hủy thải trừ trong huyết tương là 12-14 giờ. Thuốc được phân bố nhanh vào trong các mô cơ thể. Tinidazole bài tiết ra trong mật với nồng độ nhỏ hơn 50% nồng độ của tinidazole trong huyết thanh. Khoảng 25% liều được bài tiết dưới dạng nguyên thủy qua nước tiểu. Các chất chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu khoảng 12%. Tinidazole còn được bài tiết một phần qua phân.

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

Hiệu quả lâm sàng của liệu pháp phối hợp gồm omeprazole, tinidazole và clarithromycin đã được công nhận trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.

Gần đây, Bazzoli và cộng sự đã báo cáo tỷ lệ diệt H. pylori là 93-100% ở những bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp omeprazole (20 mg), clarithromycin (250 mg) và tinidazole (500 mg) trong các thử nghiệm lâm sàng.

Liệu pháp cho thấy kết quả dung nạp tốt và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân đạt hơn 90% trong các thử nghiệm này.

Jaup và Norrby (1996) thực hiện một nghiên cứu trên 116 bệnh nhân để xác định hiệu quả và tính dung nạp của liệu pháp điều trị mới, liều thấp và ngắn hạn bằng 3 thuốc trong diệt trừ H. pylori. Bệnh nhân được điều trị trong thời gian 1 tuần với omeprazole 20 mg 2 lần/ngày, clarithromycin 250 mg 2 lần/ ngày và tinidazole 500 mg 2 lần/ngày. 4 tuần sau khi ngưng điều trị, sự diệt trừ H. pylori được đánh giá bằng urease test nhanh và làm mô học. Tỷ lệ sạch khuẩn là 93%. Ngoài ra, tất cả bệnh nhân loét dạ dày tá tràng tiến triển cho thấy có sự lành ổ loét hoàn toàn mặc dù không điều trị thêm. Sự dung nạp thuốc và khả năng chấp nhận thuốc là rất tốt.

Moayyedi và cộng sự (1995) đã tiến hành một nghiên cứu để đánh giá hiệu quả điều trị trong thời gian một tuần với omeprazole, clarithromycin và tinidazole trên trên 157 bệnh nhân. Trong pha 1 bệnh nhân được dùng 20 mg omeprazole, 250 mg clarithromycin và 500 mg tinidazole 2 lần/ngày trong 1 tuần. Trong pha 2 tất cả bệnh nhân được dùng 250 mg clarithromycin và 500 mg tinidazole 2 lần/ngày trong 1 tuần. Ngoài ra, các bệnh nhân còn được dùng ngẫu nhiên hoặc là 20 mg omeprazole 2 lần/ngày, hoặc là omeprazole 1 lần/ngày hoặc là không dùng omeprazole. Tỉ lệ sạch khuẩn H. pylori được ghi nhận trong pha 1 và pha 2 ở những bệnh nhân có dùng omeprazole một hoặc 2 lần/ngày là 88% ; những bệnh nhân không dùng omeprazole trong pha 2 thì tỷ lệ diệt trừ H. pylori chỉ có 63%. Trong nhóm sử dụng omeprazole có 22 bệnh nhân mang chủng vi khuẩn đề kháng với metronidazole. Do đó, từ nghiên cứu này có thể kết luận là omeprazole, clarithromycin và tinidazole có hiệu quả trong diệt trừ H. pylori.

Tính sinh ung thư/ sinh đột biến :

Không tìm thấy khả năng gây đột biến của omeprazole và clarithromycin trong các thử nghiệm khác nhau về tính sinh đột biến. Tinidazole được báo cáo là có khả năng gây đột biến và gây ung thư trong các thử nghiệm trên súc vật.

Sự phát triển của các khối u ung thư ở chuột cống của Omeprazole do tăng nồng độ gastrin trong máu đã được ghi nhận.

Trong thời gian có thai và cho con bú :

Clarithromycin, omeprazole và tinidazole : Các nghiên cứu có kiểm soát đầy đủ chưa được tiến hành đầy đủ ở người. Tuy nhiên các nghiên cứu trên súc vật cho thấy thuốc có gây độc cho mẹ và bào thai.

CHỈ ĐỊNH

Pylobact được chỉ định để diệt trừ H. pylori trong viêm dạ dày mãn tiến triển, loét dạ dày và tá tràng.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Không sử dụng bộ thuốc này ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với omeprazole, clarithromycin hay tinidazole. Bộ thuốc này cũng chống chỉ định ở những phụ nữ có thai và bệnh nhân có rối loạn tạo máu. Sử dụng đồng thời với các thuốc nhóm ergo cũng là một chống chỉ định.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Tổng quát :

Bệnh nhân đang dùng bộ thuốc này không nên uống nước giải khát có cồn vì tinidazole có thể gây ra các tương tác dạng disulfiram với rượu.

Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân suy gan hay suy thận.

Chú ý để chẩn đoán tình trạng viêm đại tràng màng giả ở những bệnh nhân bị tiêu chảy sau khi dùng thuốc kháng sinh.

Tránh dùng thuốc ở những bệnh nhân có rối loạn thần kinh thực thể.

Cảnh giác :

Không dùng thuốc ở những bệnh nhân nghi ngờ có tổn thương ác tính ở dạ dày vì omeprazole có thể che giấu triệu chứng và làm chậm trễ chẩn đoán.

Không nên dùng clarithromycin ở những bệnh nhân đang điều trị với terfenadine hay astemizole, sử dụng đồng thời có thể làm gia tăng nồng độ của các kháng histamin này trong máu, điều này có thể làm cho khoảng thời gian QT kéo dài hay gây ra rối loạn nhịp tim.

TƯƠNG TÁC THUỐC

- Theophyline : Sử dụng đồng thời với clarithromycin sẽ làm gia tăng nồng độ theophylline. Do đó, cần phải theo dõi nồng độ của theophylline.

- Terfenadine : Sử dụng đồng thời với clarithromycin sẽ làm gia tăng nồng độ của terfenadine, điều này sẽ làm cho khoảng QT kéo dài hay gây ra rối loạn nhịp tim.

- Thuốc chống đông đường uống : Sử dụng đồng thời với clarithromycin có thể làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông uống như warfarin. Do đó cần phải theo dõi thời gian prothrombin của bệnh nhân.

- Carbamazepine, cyclosporine, phenytoin, disopyramide, lovastatin, valproate, cisapride, pimozide, astemizole, digoxin : Nồng độ của các thuốc này có thể tăng lên khi dùng đồng thời với clarithromycin.

- Ketoconazole, ampicillin, và các muối sắt : Do tính ức chế tiết acid rất mạnh, omeprazole có thể gây trở ngại cho việc hấp thu các thuốc này.

- Phenytoin, diazepam, warfarin : Omeprazole làm chậm trễ sự bài tiết của thuốc này.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Các thành phần của bộ thuốc được ghi nhận là dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng. Các tác dụng ngoại ý thường là nhẹ và thoáng qua.

Tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa gồm buồn nôn, nôn, khó chịu trong dạ dày, bất thường về vị giác, chán ăn, táo bón, đầy hơi và có thể gây tăng thoáng qua các men gan.

Phản ứng quá mẫn, ngứa, phát ban, nổi mề đay được ghi nhận với các tác nhân riêng rẽ. Nhức đầu, hoa mắt chóng mặt, mệt, lú lẫn có thể xảy ra trong một vài trường hợp. Tinidazole có thể gây ra giảm bạch cầu thoáng qua.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Pylobact được sản xuất để cung cấp đúng liều omeprazole, clarithromycin và tinidazole. Một gói dùng cho một ngày gồm có 2 viên nang omeprazole (20 mg), 2 viên nén clarithromycin (250 mg) và 2 viên nén tinidazole (500 mg). Một gói dùng cho một ngày điều trị.

Với dạng đóng gói đặc biệt này, bệnh nhân sẽ uống 1 viên nang omeprazole, 1 viên nén clarithromycin và 1 viên nén tinidazole vào buổi sáng và uống thêm 1 lần tương tự vào buổi chiều tối.

Mỗi hộp thuốc có 7 gói vì thời gian điều trị hoàn tất là 1 tuần.

Tiếp tục điều trị : Omeprazole 20 mg, 2 lần/ngày hay lansoprazole 30 mg, 1 lần/ngày trong 3 tuần.

BẢO QUẢN

Giữ ở nhiệt độ dưới 25^oC, tránh ánh sáng.