DƯỢC LỰC

Lipitor (Atorvastatin calcium), thuốc hạ lipid máu tổng hợp, là chất ức chế men khử 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA reductase). Men này xúc tác phản ứng chuyển HMG-CoA thành mevalonate trong quá trình tổng hợp cholesterol.

Cơ chế tác dụng :

Atorvastatin là chất ức chế cạnh tranh và chọn lọc men khử HMG-CoA, ức chế quá trình chuyển 3-hydroxy-3- methylglutaryl- coenzyme A thành mevalonate, một tiền chất của sterol, bao gồm cholesterol. Triglycerides và cholesterol trong gan được kết hợp lại thành VLDL và phóng thích vào huyết tương để đưa đến mô ngoại biên. Lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) được tạo thành từ VLDL và được thoái biến một cách nguyên phát qua thụ thể LDL ái lực cao.

Atorvastatin làm giảm lipoprotein và cholesterol huyết tương bằng cách ức chế men khử HMG-CoA, ức chế sự tổng hợp cholesterol ở gan và bằng cách tăng số lượng những thụ thể LDL ở gan trên bề mặt tế bào từ đó tăng sự lấy đi và thoái biến LDL.

Atorvastatin làm giảm sản xuất LDL và giảm số lượng các hạt LDL. Atorvastatin làm gia tăng đáng kể hoạt tính của thụ thể LDL cùng với sự thay đổi có lợi trên tính chất của các hạt LDL tuần hoàn. Atorvastatin có hiệu quả trên việc làm giảm LDL ở những bệnh nhân tăng cholesterol gia đình đồng hợp tử, một quần thể không có đáp ứng bình thường với thuốc hạ lipid.

Trong một nghiên cứu đáp ứng điều trị theo liều, atorvastatin (10-80 mg) làm giảm cholesterol toàn phần (30-46%), giảm LDL-C (41-61%), giảm apolipoprotein B (34-50%), và giảm triglycerides (14-33%), làm gia tăng HDL và apolipoprotein A với một tỷ lệ thay đổi. Những kết quả này không đổi ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử, những thể tăng cholesterol máu không có tính gia đình, tăng lipid máu phối hợp, bao gồm những bệnh nhân tiểu đường không phụ thuộc insulin.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu: Atorvastatin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, nồng độ thuốc trong huyết tương tối đa đạt được trong vòng 1-2 giờ. Mức độ hấp thu và nồng độ atorvastatin tăng tỉ lệ với liều lượng atorvastatin. Atorvastatin dạng viên nén có độ khả dụng sinh học 95-99% so với dạng dung dịch. Độ khả dụng sinh học tuyệt đối của atorvastatin khoảng 14% và độ khả dụng toàn thân của hoạt động ức chế men khử HMG-CoA khoảng 30%. Tính khả dụng toàn thân thấp là do sự thanh lọc ở niêm mạc đường tiêu hóa và/hoặc chuyển hóa lần đầu ở gan. Mặc dù thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ của sự hấp thu khoảng 25% khi được đánh giá bởi Cmax và khoảng 9% khi được đánh giá bởi AUC, nhưng sự giảm LDL-C thì không đổi khi atorvastatin được uống cùng lúc với thức ăn hay không. Nồng độ atorvastatin huyết tương sau khi dùng thuốc buổi chiều tối thấp hơn khi dùng buổi sáng (khoảng 30% đối với Cmax và AUC). Tuy nhiên, hiệu quả giảm LDL-C thì như nhau bất kể thời điểm dùng thuốc trong ngày (xem Liều lượng và Cách dùng).

Phân phối: Thể tích phân phối trung bình của atorvastatin khoảng 381 lít. Trên 98% atorvastatin được gắn kết với protein huyết tương. Tỉ lệ hồng cầu huyết tương xấp xỉ 0,25 cho thấy sự thấm thuốc vào tế bào hồng cầu thấp.

Chuyển hóa: Atorvastatin được chuyển hóa chủ yếu thành dẫn xuất hydroxy hóa tại vị trí ortho và para và các sản phẩm oxide hóa tại vị trí beta. In vitro, sự ức chế men khử HMG-CoA của các chất chuyển hóa qua con đường hydroxyl hóa ở vị trí ortho và para tương đương với sự ức chế của atorvastatin. Khoảng 70% hoạt động ức chế trong huyết tương của men khử HMG-CoA là do các chất chuyển hóa có hoạt tính. In vitro, các nghiên cứu cho thấy tầm quan trọng của sự chuyển hóa atorvastatin bởi cytochrome P450 3A4 ở gan, phù hợp với nồng độ atorvastatin trong huyết tương tăng lên ở người sau khi dùng đồng thời với erythromycin, một chất ức chế đã được biết đến của isozyme này (xem Chú ý đề phòng và Tương tác thuốc). Ở súc vật, chất chuyển hóa ortho-hydroxy sẽ trải qua thêm quá trình glucuronide hóa.

Bài tiết: Atorvastatin và các chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu qua mật sau quá trình chuyển hóa tại gan và/hoặc ngoài gan. Tuy nhiên, thuốc không đi qua chu trình gan ruột. Thời gian bán hủy trong huyết tương trung bình của atorvastatin ở người khoảng 14 giờ, nhưng một nửa thời gian của hoạt động ức chế men khử HMG-CoA là 10-20 giờ do có sự đóng góp của các chất chuyển hóa có hoạt tính. Dưới 2% lượng atorvastatin uống vào được tìm thấy trong nước tiểu.

Tác động : Atorvastatin và một số chất chuyển hóa của nó có hoạt tính dược lý ở người. Nơi tác động đầu tiên của atorvastatin là gan, đây là nơi chủ yếu tổng hợp cholesterol và thanh thải LDL. Sự giảm LDL-C tương ứng với liều lượng thuốc nhiều hơn là với nồng độ thuốc toàn thân. Liều dùng thuốc ở từng người nên dựa vào đáp ứng trị liệu (xem Liều lượng và Cách dùng).

Những nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Người lớn tuổi: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở những người lớn tuổi, khỏe mạnh (< 65 tuổi) thì cao hơn so với người trẻ (khoảng 40% đối với Cmax và 30% đối với AUC). Hiệu quả điều trị có thể so sánh với hiệu quả ở những bệnh nhân trẻ hơn được dùng với cùng một liều atorvastatin.

Trẻ em: Những nghiên cứu về dược động học chưa được thực hiện ở trẻ em.

Giới tính: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương ở phụ nữ khác với ở nam giới (cao hơn khoảng 20% đối với Cmax và thấp hơn khoảng 10% đối với AUC). Tuy nhiên, không có sự khác biệt rõ rệt trên lâm sàng về hiệu quả điều trị trên lipid máu giữa nam và nữ.

Suy thận: Bệnh lý thận không ảnh hưởng lên nồng độ thuốc trong huyết tương hay hiệu quả điều trị của atorvastatin. Vì vậy, không cần thiết điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân suy thận (xem Liều lượng và Cách dùng).

Thẩm tách máu: Trong khi các nghiên cứu chưa được thực hiện ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, thẩm tách máu không có hy vọng là sẽ làm tăng đáng kể độ thanh thải của atorvastatin do thuốc được gắn kết mạnh với protein huyết tương.

Suy gan: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương tăng đáng kể ở bệnh nhân có bệnh gan mãn tính do rượu, khoảng 16 lần đối với Cmax và 11 lần đối với AUC (xem Chống chỉ định).

CHỈ ĐỊNH

Atorvastatin được chỉ định như thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn để làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, apolipoprotein B và triglyceride ở bệnh nhân có tăng lipid máu nguyên phát, tăng lipid máu hỗn hợp và tăng cholesterol máu có tính gia đình dị hợp tử. Atorvastatin cũng được chỉ định để làm giảm cholesterol toàn phần và giảm LDL-C ở bệnh nhân tăng lipid máu gia đình đồng hợp tử như một thuốc hỗ trợ cho các biện pháp điều trị khác (thí dụ: LDL-apheresis, cholestyramine) hoặc là khi các biện pháp điều trị khác không thực hiện được.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Atorvastatin bị chống chỉ định ở bệnh nhân nhạy cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc này, những người có bệnh lý gan thể đang tiến triển hay có sự tăng dai dẳng không giải thích được của transaminases huyết thanh vượt quá 3 lần giới hạn trên của mức bình thường, những bệnh nhân mang thai, cho con bú, những bệnh nhân nghi ngờ có thai. Atorvastatin nên dùng cho phụ nữ tuổi sinh đẻ chỉ khi những bệnh nhân này không có thai và được cung cấp thông tin về nguy cơ đối với bào thai.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Chú ý đề phòng :

Trước khi dùng atorvastatin, nên cố gắng kiểm soát tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn thích hợp, tập thể dục, giảm cân ở bệnh nhân béo phì và điều trị những bệnh lý căn bản khác.

Atorvastatin có thể gây ra tăng creatine phosphokinase và transaminases (xem Thận trọng lúc dùng và Tác dụng ngoại ý).

Thận trọng lúc dùng :

Ảnh hưởng lên gan :

Cũng như những thuốc làm hạ lipid máu cùng nhóm, sự tăng vừa phải (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) của transaminases huyết thanh đã được ghi nhận sau khi điều trị với atorvastatin.

Tăng dai dẳng transaminases huyết thanh (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường trong ít nhất 2 lần xét nghiệm) xảy ra ở 0,7% bệnh nhân dùng atorvastatin trong các thử nghiệm lâm sàng. Tần suất của những bất thường này là 0,2%, 0,2%, 0,6% và 2,3% tương ứng với liều 10, 20, 40 và 80 mg. Nói chung, sự gia tăng này không liên quan đến vàng da hay những triệu chứng cơ năng và thực thể khác. Khi giảm liều atorvastatin hoặc điều trị ngắt quãng hoặc ngưng thuốc, transaminases sẽ trở về mức trước khi điều trị. Hầu hết các bệnh nhân được giảm liều atorvastatin đều không bị các di chứng. Các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện trước khi điều trị và định kỳ sau đó. Những bệnh nhân có bất kỳ triệu chứng cơ năng hay thực thể nào gợi ý đến tổn thương gan nên được kiểm tra chức năng gan. Cần theo dõi ở những bệnh nhân có nồng dộ transaminases tăng cho đến khi các bất thường được giải quyết. Nếu ALT hoặc AST tăng lên gấp trên 3 lần giới hạn trên của mức độ bình thường một cách dai dẳng thì nên giảm liều hoặc ngưng dùng atorvastatin. Nên dùng thận trọng ở bệnh nhân uống rượu và/hoặc có tiền sử bệnh lý gan. Bệnh gan đang tiến triển hoặc tăng transaminases dai dẳng không giải thích được là những chống chỉ định đối với việc sử dụng atorvastatin (xem Chống chỉ định).

Ảnh hưởng lên cơ xương :

Đau cơ đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị với atorvastatin (xem Tác dụng ngoại ý). Bệnh cơ, là tình trạng đau cơ hay yếu cơ cùng lúc với tăng creatine phosphokinase (CPK) > 10 lần giới hạn trên của mức độ bình thường, nên được nghĩ đến ở bất kỳ bệnh nhân có đau cơ lan tỏa, nhạy cảm đau cơ hay yếu cơ, và /hoặc tăng đáng kể CPK. Cần nhắc nhở bệnh nhân là phải báo ngay cho bác sĩ khi có đau cơ, nhạy cảm đau hay yếu cơ không giải thích được, đặc biệt nếu đi kèm với tình trạng khó chịu hay sốt. Nên ngưng điều trị bằng atorvastatin nếu CPK tăng rõ rệt, nếu xác định hoặc nghi ngờ có bệnh cơ.

Nguy cơ của bệnh cơ trong quá trình điều trị với những thuốc khác trong nhóm statin sẽ tăng lên khi dùng đồng thời với cyclosporine, dẫn xuất của fibric acid, erythromycin, niacin, hay các thuốc kháng nấm nhóm azole. Khi điều trị kết hợp atorvastatin với các dẫn xuất fibric acid , erythromycin, các thuốc ức chế miễn dịch, các thuốc kháng nấm nhóm azole hay niacin, cần cân nhắc kỹ càng giữa lợi ích và nguy cơ, và theo dõi cẩn thận để phát hiện bất kỳ triệu chứng cơ năng hay thực thể nào của đau cơ, nhạy cảm đau, hay yếu cơ, đặc biệt là trong những tháng đầu điều trị và trong thời gian điều chỉnh liều sau đó. Cần kiểm tra CPK định kỳ trong những tình huống này, nhưng không chắc chắn là việc theo dõi như thế sẽ ngăn cản được bệnh cơ nặng xảy ra (xem Chú ý đề phòng và Tương tác thuốc).

Điều trị atorvastatin nên tạm thời giảm liều hoặc ngưng điều trị ở những bệnh nhân có bệnh cảnh nặng và cấp tính gợi ý đến viêm cơ hoặc những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ dễ phát triển thành suy thận thứ phát sau tiểu myoglobin kịch phát (như nhiễm trùng cấp nặng, hạ huyết áp, đại phẫu, chấn thương, rối loạn chuyển hóa nặng, rối loạn nước điện giải, rối loạn nội tiết, động kinh không kiểm soát).

Sử dụng ở trẻ em :

Kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân nhỏ tuổi được giới hạn liều đến 80 mg/ngày ở 8 bệnh nhân có tăng cholesterol máu có tính gia đình đồng hợp tử. Không ghi nhận bất thường về mặt lâm sàng hay sinh hóa nào ở những bệnh nhân này.

Vấn đề gây ung thư, gây đột biến, giảm khả năng sinh sản :

Atorvastatin không gây ung thư ở chuột đồng. Liều tối đa dùng ở chuột gấp 63 lần liều tối đa dùng ở người (80 mg/ngày) tính theo mg/kg thể trọng.

Trong 1 nghiên cứu tiến hành trong 2 năm ở chuột nhà, tần suất của adenoma tế bào gan ở chuột đực và carcinoma tế bào gan ở chuột cái tăng lên khi sử dụng atorvastatin liều tối đa, là liều gấp 250 lần liều tối đa ở người tính theo mg/kg thể trọng.

Các thuốc khác trong nhóm statin tương tự về mặt hóa học, đều gây ra ung thư ở chuột khi dùng liều gấp 12-125 lần so với liều đề nghị trên lâm sàng, tính theo mg/kg thể trọng.

Atorvastatin không biểu hiện khả năng gây đột biến gen ở 4 thử nghiệm in vitro có kèm hoặc không kèm sự hoạt hóa chuyển hóa hoặc 1 xét nghiệm trên cơ thể sống. Cho kết quả âm tính ở test Ames với Salmonella typhimurium và Escherichia coli, kết quả âm tính ở xét nghiệm cận lâm sàng HGPRT về sự đột biến gen trên tế bào phổi của chuột túi má Trung Quốc. Atorvastatin không làm tăng đáng kể sự đột biến nhiễm sắc thể ở xét nghiệm trên tế bào phổi của chuột túi má Trung Quốc và cho kết quả âm tính ở xét nghiệm về nhân sinh sản trên chuột nhà.

Quan sát khi cho dùng liều lên đến 175 mg/kg/ngày ở chuột đồng đực hay 225 mg/kg/ngày ở chuột đồng cái thì không thấy có ảnh hưởng bất lợi nào đến khả năng sinh sản của chúng. Liều này gấp 100-140 lần liều đề nghị tối đa ở người tính theo mg/kg thể trọng.

Atorvastatin không gây ảnh hưởng bất lợi lên tinh trùng và tinh dịch, hoặc lên mô bệnh học của cơ quan sinh sản ở chó với liều dùng 10, 40 hay 120 mg/kg trong 2 năm.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Chống chỉ định sử dụng atorvastatin trong thai kỳ và lúc đang nuôi con bằng sữa mẹ. Phụ nữ có khả năng mang thai nên dùng các biện pháp ngừa thai hữu hiệu. Không dùng atorvastatin nếu nghi ngờ mang thai. Hiện nay chưa rõ thuốc này có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do có khả năng gây phản ứng bất lợi cho trẻ bú mẹ, cho nên phụ nữ đang sử dụng atorvastatin không nên cho con bú (xem Chống chỉ định).

TƯƠNG TÁC THUỐC

Xác suất của bệnh cơ trong quá trình điều trị với những thuốc khác trong nhóm statin tăng lên khi dùng đồng thời với cyclosporine, dẫn xuất fibric acid, erythromycin, kháng nấm nhóm azole hay niacin (xem Thận trọng lúc dùng).

Antacid : dùng đồng thời atorvastatin với huyền dịch antacid đường uống có chứa magnesium và aluminum hydroxide, sẽ làm giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương khoảng 35%, tuy nhiên, tác dụng của thuốc lên hiệu quả giảm LDL-C không bị thay đổi.

Antipyrine : Atorvastatin không có ảnh hưởng lên dược động học của antipyrine, do đó sự tương tác những thuốc được chuyển hóa qua cùng cytochrome isozymes không được nghĩ đến.

Cholestyramine : Nồng độ atorvastatin trong huyết tương giảm (khoảng 25%) khi dùng cholestyramine cùng với atorvastatin. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị trên lipid máu khi dùng đồng thời 2 thuốc thì cao hơn khi chỉ dùng 1 trong 2 thuốc.

Digoxin : Dùng đồng thời atorvastatin và digoxin làm tăng nồng độ digoxin huyết tương đang trong tình trạng ổn định gần 20%. Cần theo dõi một cách thích hợp ở những bệnh nhân đang dùng digoxin.

Erythromycin : Ở những người khỏe mạnh, khi dùng đồng thời atorvastatin với erythromycin vốn là 1 chất ức chế cytochrome P450 3A4 đã được biết (liều 500 mg 4 lần mỗi ngày), sẽ làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương (xem Thận trọng lúc dùng, mục Ảnh hưởng lên cơ xương).

Thuốc viên ngừa thai uống : Dùng đồng thời với thuốc viên ngừa thai uống có chứa norethindrone và ethinyl estradiol làm tăng AUC của norethindrone và của ethinyl estradiol gần 20%. Khi chọn lọc 1 loại thuốc viên ngừa thai cho phụ nữ đang dùng atorvastatin nên cân nhắc đến điều này.

Những nghiên cứu về sự tương tác của atorvastatin với warfarin và với cimetidine đã được thực hiện, và không thấy có sự tương tác có ý nghĩa nào về mặt lâm sàng.

Các thuốc khác : trong các nghiên cứu lâm sàng, khi dùng đồng thời atorvastatin với các thuốc hạ áp và liệu pháp thay thế estrogen thì không thấy bằng chứng tương tác thuốc bất lợi có ý nghĩa trên lâm sàng.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Atorvastatin nói chung được dung nạp tốt. Những phản ứng phụ thường nhẹ và thoáng qua. Dưới 2% bệnh nhân phải ngưng dùng thuốc do tác dụng phụ trong thử nghiệm lâm sàng của atorvastatin . Những tác dụng bất lợi thường gặp nhất (>=1%) trong các nghiên cứu lâm sàng có nhóm chứng là táo bón, đầy hơi, khó tiêu, đau bụng, nhức đầu, buồn nôn, đau cơ, mệt mỏi, tiêu chảy và mất ngủ.

Những tác dụng phụ kèm theo sau đây đã được báo cáo : phù thần kinh mạch, chuột rút, viêm cơ, đau cơ, dị cảm, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm tụy, viêm gan, vàng da ứ mật, chán ăn, ói mửa, rụng tóc, ngứa, phát ban, bất lực, tăng đường huyết và hạ đường huyết. Không phải tất cả các tác dụng phụ kể trên đều có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị bằng atorvastatin.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Nên hướng dẫn cho bệnh nhân chế độ ăn làm giảm cholesterol máu theo tiêu chuẩn trước khi dùng atorvastatin và duy trì chế độ ăn này trong suốt thời gian điều trị. Liều khởi đầu thường là 10 mg 1 lần mỗi ngày.

Liều điều trị có thể từ 10-80 mg 1 lần mỗi ngày. Có thể uống thuốc vào bất cứ thời điểm nào trong ngày lúc đói hoặc no. Liều dùng tùy thuộc từng cá nhân dựa theo nồng độ LDL-C căn bản, mục tiêu điều trị, và đáp ứng của bệnh nhân (xem Hướng dẫn điều trị).

Sau liều khởi đầu và/hoặc đã xác định liều atorvastatin, nên kiểm tra các chỉ số lipid máu trong vòng 2-4 tuần, và chỉnh liều theo kết quả xét nghiệm.

Tăng cholesterol máu nguyên phát và tăng lipid máu hỗn hợp :

Đa số bệnh nhân được kiểm soát bằng liều 10 mg atorvastatin một lần mỗi ngày. Đáp ứng điều trị rõ rệt có được trong vòng 2 tuần, và đáp ứng tối đa thường đạt được trong 4 tuần. Đáp ứng này được duy trì trong trị liệu lâu dài.

Các hướng dẫn dưới đây có thể được dùng để thiết lập mục tiêu điều trị :

A. Hướng dẫn NCEP đối với việc điều chỉnh lipid máu

a. Bệnh mạch vành hoặc bệnh mạch máu ngoại biên (bao gồm bệnh động mạch cảnh có triệu chứng).

c. Ở những bệnh nhân có bệnh mạch vành với LDL-C 100-129mg/dl, thì thầy thuốc nên đánh giá lâm sàng để quyết định xem có bắt đầu điều trị bằng thuốc hay không.