DƯỢC LỰC

Fosfestrol (muối diethylstilboestrol diphosphate tetrasodium, DESPP) có thể được xem như là dạng vận chuyển tan trong nước của oestrogen tổng hợp diethylstilboestrol (DES), chất này được chuyển thành dạng hoạt động nhờ sự phân tích men của nhóm acid phosphoric qua phosphatase acid.

Dùng oestrogen cho đàn ông dẫn đến cơ chế hồi lưu âm tính (vẫn chưa đuợc hiểu hoàn toàn) trục hạ đồi - tuyến yên - sinh dục, có thể qua đường tương tác với các thụ thể androgen - làm giảm bài tiết LH ở tuyến yên và giảm sản xuất testosterone. Nồng độ testosterone giảm tới mức được thấy sau khi thiến. Ngoài ra còn có sự can thiệp trực tiếp vào việc sản xuất ra androgen từ tinh hoàn. Oestrogen cũng gây ra tăng nồng độ prolactin và các globulin kết hợp với hormon sinh dục trong huyết thanh dẫn đến sự chuyển dịch về phía testosteron bất hoạt. Các thay đổi cũng xảy ra trong việc phân tách steroid ở gan, trong hệ thống võng nội mô và tình trạng miễn dịch.

Ngoài các đặc tính về nội tiết, fosfestrol và các chuyển hóa chất của nó DES monophosphate và DES đã cho thấy có tác dụng độc tế bào đáng kể trong nhiều loại mô bướu. Liều trung bình có hiệu quả tác dụng độc tế bào trực tiếp và hiệu quả chống gián phân là khoảng 0,5 mg/ml DES.

Trong mô tiền liệt tuyến DES ức chế hoạt tính của DNA polymerase và có tác dụng ức chế tổng hợp DNA và RNA.

Độc tính :

LD₅₀ (tiêm tĩnh mạch) là 300 mg/kg ở chuột nhắt, 340 mg/kg ở chuột và 570 mg/kg ở thỏ.

Ở thỏ, tiêm tĩnh mạch liều duy nhất 100 mg/kg diethylstilboestrol diphosphate không gây ra triệu chứng độc nào hay thay đổi gì trên công thức máu (bao gồm cả số lượng tiểu cầu). Ở chó cũng vậy, không thấy độc tính sau khi tiêm tĩnh mạch liều duy nhất 50 mg/kg diethylstilboestrol diphosphate.

Trong các thử nghiệm về độc tính lên các chủng động vật, sử dụng tiêm DES được dung nạp tốt ở tại chỗ lẫn toàn thân. Dùng 200 mg/kg tiêm dưới da hàng ngày ở chuột trong 20 ngày không gây ra tổn thương cơ quan nào.

Ở chuột nhắt, diethylstilboestrol gây ra sự hình thành các tế bào phân chia không điển hình ở tủy xương và phôi. Liều fosfestrol đến 300 mg/kg gây ra đột biến chỉ ở tinh trùng. Ở liều 600 mg/kg fosfestrol gây ra đột biến trội có thể tử vong. Các nghiên cứu in vivo ở tế bào tủy xương cho thấy có sự tăng sai lệch nhiễm sắc thể phụ thuộc liều, đặc biệt là ở chuột cái. Tổn thương tiêu sắc và xóa bỏ tiêu sắc cũng thường gặp hơn ở các con vật cái ở liều 100 mg/kg.

Do đó diethylstilboestrol có khả năng có độc tính di truyền.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các chuyển hóa chất chính của fosfestrol là DES monophosphate, DES, và các dạng liên hợp DES monoglucuronide, DES monosulphate và DES glucuronide sulphate.

Sau khi cho tiêm tĩnh mạch, DES diphosphate và DES monophosphate có thể chỉ được hồi phục trong huyết thanh sau một thời gian rất ngắn (t_1/2 = 5 phút đối với diphosphate và 30 phút đối với monophosphate).

Sau khi cho uống, DES disphosphate và DES monophosphate không thể phát hiện được trong huyết thanh, do khởi phát vận chuyển sinh học nhanh kèm thủy phân ester trong niêm mạc ruột. Sự phân bố và nồng độ DES và các chuyển hóa chất của nó cũng giống như sau khi dùng đường tĩnh mạch. 90-95% DES đi vào tuần hoàn gan - ruột. Thuốc thường được đào thải khỏi tuần hoàn gan - ruột trong 24 giờ, mặc dù có thể thấy đỉnh thứ hai và đỉnh thứ ba ở trong máu đến 2 hay 3 ngày. 30-40% DES hiện diện trong máu được gắn với hồng cầu. Chỉ có các glucuronide và các chất liên hợp hỗn hợp với thành phần ít hơn (5-10%) được bài tiết qua thận. Các chất liên hợp khác, cũng như DES tự do được bài tiết qua đường mật. Các chất liên hợp có thể hoạt động như một tiền chất theo cùng kiểu như fosfestrol, phóng thích DES vào tế bào u bướu.

Tính khả dụng sinh học :

Ở chó, tính khả dụng sinh học của diethylstilboestrol sau khi uống Honvan cao hơn là sau khi uống stilboestrol. Hiệu quả lâm sàng của uống Honvan đã được báo cáo trong nhiều trường hợp.

CHỈ ĐỊNH

Ung thư biểu mô tuyến tiền liệt di căn.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tuyệt đối :

Được biết dị ứng với sodium fosfestrol hay với các thành phần tá dược khác.

Tương đối :

Tăng đông máu, suy tim tiềm ẩn trước đó hay đã có biểu hiện, tổn thương chức năng gan hay thận.

Cẩn thận ngừa thai :

Fosfestrol có thể gây ra các bất thường kiểu di truyền. Người ta khuyến cáo không nên có con trong hay sau khi điều trị. Do đó, đàn ông phải điều trị fosfestrol và mong muốn có con nên dự trữ tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Chức năng gan bình thường không bị ảnh hưởng bởi Honvan. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đã có tiền sử bệnh gan, nên thực hiện xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị Honvan. Nếu kết quả bất thường, nên đợi cho các giá trị trở về bình thường trước khi bắt đầu điều trị Honvan, hoặc nếu cần thiết phải bắt đầu điều trị ngay thì các xét nghiệm chức năng gan phải được kiểm tra liên tục trong thời gian điều trị.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Fosfestrol có thể gây ra các bất thường kiểu di truyền. Người ta khuyến cáo không nên có con trong hay sau khi điều trị.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Honvan dạng dung dịch tiêm không được trộn lẫn với các dung dịch truyền có chứa muối canxi hay magnê.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Bỏng rát, ngứa hay đau vùng hậu môn - sinh dục hay xảy ra. Các triệu chứng này vô hại và hết nhanh chóng. Ngoài ra, các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn và ói mửa cũng được thấy.

Điều trị fosfestrol có thể gây ra các dấu hiệu nữ hóa, đôi khi có chứng vú to đau.

Các tác dụng phụ khác bao gồm các biến chứng tim mạch, huyết khối thuyên tắc (như huyết khối tĩnh mạch sâu ở chân), phù ngoại vi, ứ dịch và phản ứng quá mẫn cảm (thường dưới dạng nổi mẩn đỏ ở da).

Đã có những báo cáo riêng lẻ ghi nhận có thiếu máu tán huyết, rối loạn chuyển hóa porphyrin biểu hiện muộn ở da, vàng da ứ mật và tổn thương chức năng gan.

Cũng như các thuốc khác được sử dụng để điều trị u bướu, nguy cơ sinh u thứ phát cũng không thể được loại trừ hoàn toàn khi điều trị Honvan.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều lượng :

Liều phải được điều chỉnh tùy từng người, và phải phân biệt giữa điều trị ban đầu và điều trị duy trì.

Điều trị ban đầu :

Liều tiêm tĩnh mạch hàng ngày.

Điều trị nên được bắt đầu với 1200 mg fosfestrol tetrasodium tiêm tĩnh mạch chậm trong 10 ngày. Nếu không thể tiêm fosfestrol hàng ngày điều trị ban đầu cũng có thể cho qua đường uống (360-480mg fosfestrol tetrasodium 3 lần mỗi ngày).

Viên Honvan phải được uống trước bữa ăn, với nước vừa đủ.

Các bệnh nhân có tổng trạng sức khỏe kém và các bệnh nhân có suy tim, suy chức năng gan hay thận hay đòi hỏi bắt đầu điều trị ngay, nên bắt đầu cho với liều bằng nửa liều thông thường ban đầu.

Điều trị duy trì :

Sau khi điều trị ban đầu tiêm tĩnh mạch, có thể giảm liều hay chuyển sang điều trị fosfestrol uống, phụ thuộc vào các dấu hiệu lâm sàng. Nên khởi đầu điều trị uống 120-240 mg fosfestrol 3 lần mỗi ngày.

Liều hàng ngày của fosfestrol tetrasodium không nên dưới 240 mg.

Cách cho thuốc và thời gian điều trị :

Bệnh nhân nên nằm ngửa khi tiêm tĩnh mạch chậm Honvan. Một ống (5 ml) thường được tiêm ít nhất là 2 phút.

Kích thích vùng hậu môn sinh dục được kiểm soát bằng cách cho dùng kháng histamine, hay pha loãng fosfestrol trong dung dịch dextrose trước khi tiêm.

Viên bao phim nên được uống với nước vừa đủ trước bữa ăn.

QUÁ LIỀU

Không có báo cáo ghi nhận ngộ độc Honvan. Trong các nghiên cứu về độc tính mãn tính trên thú vật, không có tổn thương cơ quan nào được tìm thấy ở chuột ngay cả với liều 200 mg/kg/ngày tiêm dưới da trong 20 ngày.