DƯỢC LỰC

Theophylline (3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1-H-purine-2,6-dione) là một thuốc làm dãn phế quản loại xanthin.

Theophylline trực tiếp làm dãn cơ trơn của đường phế quản và các mạch máu phổi. Người ta đã chứng minh rằng theophylline có hiệu lực trên tính co thắt của cơ hoành ở người bình thường và vì đó cải thiện sự co thắt ở bệnh nhân bị bệnh tắc nghẽn đường thở mạn tính. Theophylline cũng là một chất kích thích hô hấp trung ương.

Từ nhiều năm, cơ chế tác động chính của các xanthin được nêu lên là sự ức chế phosphodiesterase mà kết quả là làm gia tăng AMP vòng. Tuy nhiên, ở nồng độ điều trị tác dụng này là không đáng kể. Các tác dụng khác mà dường như có xảy ra ở các nồng độ điều trị và có thể có vai trò trong cơ chế tác dụng của xanthine gồm có : ức chế adenosin ngoại bào (là chất gây co thắt phế quản), kích thích các catecholamin nội sinh, đối kháng với các prostaglandins PGE2 và PGF2, trực tiếp tác dụng lên sự chuyển động của calci nội bào kết quả là sự dãn cơ trơn và có hoạt tính đồng vận beta adrenergic lên đường thở.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Duralyn-CR là một chế phẩm đa đơn vị với nhiều viên hoàn nhỏ. Mỗi hoàn gồm một lõi với nhiều lớp thuốc và màng đặc biệt xếp xen kẽ bao quanh có khả năng kiểm soát tốc độ khuếch tán của thuốc bên trong. Sau khi uống vào, vỏ nang gelatin tan ra nhanh chóng và phóng thích các viên hoàn nhỏ vào trong dạ dày. Nước thấm thấu vào các viên hoàn nhỏ ngay từ dạ dày và hòa tan thuốc cho đến khi bão hòa. Các viên hoàn nhỏ sau đó được rải đều dọc theo ống ruột và màng thẩm tách đảm bảo cho thuốc khuếch tán chậm và đều ra lòng ruột xung quanh, độc lập với thành phần chứa trong ruột. Tiến trình này diễn ra đều đặn, chậm rãi hết lớp này đến lớp khác cho đến khi thuốc đã được khuếch tán ra hết, các viên hoàn nhỏ xẹp đi và được đào thải ra ngoài. Thuốc được phóng thích đều dọc suốt ống tiêu hóa dẫn đến sự hấp thụ thuốc đều và nồng độ trị liệu của theophylline trong huyết tương được duy trì đều trong suốt 24 giờ sau chỉ một liều uống. Không có tình trạng thuốc phóng thích ào ạt.

Hấp thụ : Theophylline được hấp thụ hoàn toàn sau khi uống. Sau khi dùng 400 mg Duralyn-CR, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt đến mức khoảng 4,65 mg/ml sau khoảng thời gian trung bình là 3,83 giờ. Diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ trong huyết tương (AUC) là 56,64 mg.giờ/ml.

Phân phối : Thể tích phân phối trung bình là 0,45 l/kg (khoảng biến thiên là 0,3 đến 0,7 l/kg). Theophylline không phân bố vào mô mỡ nhưng qua nhau thai dễ dàng và được bài tiết qua sữa mẹ. Khoảng 40% được gắn với protein huyết tương.

Chuyển hóa và bài tiết : Các xanthin được biến đổi sinh học trong gan (85-90%) thành 1,3-dimethyluric acid, 3 methylxanthin và 1-methyluric acid. Việc bài tiết là do thận ; dưới 15% thuốc được bài tiết dưới dạng không đổi. Thời gian bán hủy của theophylline bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố đã được chứng minh. Thời gian bán hủy có thể kéo dài ở người nghiện rượu mạn tính, đặc biệt là ở người bị bệnh về gan (xơ gan hay bệnh gan do rượu), ở bệnh nhân suy tim sung huyết, và ở bệnh nhân đang dùng một số thuốc khác nào đó. Ở người nghiện hút thuốc lá (1-2 gói/ngày) thời gian bán hủy trung bình ngắn hơn nhiều so với người không hút thuốc. Sự gia tăng thanh thải kết hợp với việc hút thuốc có thể do các thành phần trong khói điếu thuốc kích thích con đường chuyển hóa gan.

CHỈ ĐỊNH

Làm giảm triệu chứng hoặc phòng ngừa hen phế quản và tình trạng co thắt phế quản còn đảo ngược được ở người viêm phế quản mạn tính và khí thũng phổi.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tăng mẫn cảm với bất kỳ xanthin nào ; viêm loét tiêu hóa ; đang bị bệnh động kinh (trừ phi đang được dùng thuốc chống động kinh thích hợp).

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Chú ý đề phòng :

Không nên dùng theophylline cùng lúc với các xanthin khác. Dùng thận trọng đối với các bệnh nhân bị thiếu oxy máu, tăng huyết áp, bệnh tim, suy tim sung huyết, người nghiện rượu, bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân có tiền sử loét tiêu hóa. Đôi khi theophylline đường uống có thể tác động như là một chất kích ứng tại chỗ ở ống tiêu hóa, mặc dù các triệu chứng về tiêu hóa thường là do trung ương kết hợp với nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn 20 mg/ml.

Thận trọng lúc dùng :

Đang cơn hen : là một cấp cứu y khoa, không đáp ứng nhanh với liều thường dùng của các thuốc dãn phế quản thông thường. Một mình các chế phẩm theophylline đường uống là không thích hợp với tình trạng đang lên cơn hen.

Độc tính : Liều quá cao có thể gây độc tính nặng. Tỷ lệ xảy ra độc tính gia tăng có ý nghĩa khi nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn 20 mg/ml. Hiếm khi có nồng độ huyết thanh này nếu dùng theo liều đề nghị. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có độ thanh thải huyết tương của theophylline bị suy giảm do bất kỳ nguyên nhân nào (như suy chức năng gan ; bệnh nhân trên 55 tuổi, nhất là nam và người bị bệnh phổi mạn tính ; suy tim và sốt cao kéo dài), ngay cả liều thông thường cũng có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh và khả năng gây độc. Các phản ứng phụ nghiêm trọng như loạn nhịp thất, kinh giật hay ngay cả tử vong có thể xảy ra như là dấu hiệu đầu tiên của độc tính mà không có cảnh báo trước nào. Các dấu hiệu độc tính ít trầm trọng hơn (như buồn nôn, bứt rứt không yên) có thể xảy ra khi bắt đầu điều trị nhưng thường là thoáng qua ; nếu các dấu hiệu này kéo dài trong liệu trình duy trì, thường là nồng độ trong huyết thanh cao hơn 20 mg/ml.

Tác dụng trên tim : Theophylline có thể gây loạn nhịp tim hay làm nặng thêm loạn nhịp tim sẵn có. Bất kỳ một biến đổi quan trọng nào về nhịp tim đều phải kiểm tra theo dõi và khảo sát sâu hơn.

Phụ nữ mang thai : Tác dụng gây nguy hiểm cho thai hay ảnh hưởng trên khả năng sinh nở chưa được nghiên cứu đối chứng đầy đủ. Chỉ nên dùng theophylline trong thời gian mang thai khi lợi ích là lớn hơn khả năng gây nguy hại cho thai.

Phụ nữ đang cho con bú : Theophylline qua được sữa mẹ và có thể gây kích ứng hay các dấu hiệu độc tính khác cho trẻ đang bú mẹ. Cần cân nhắc giữa việc ngưng cho con bú với việc ngưng dùng thuốc. Cần lưu ý bà mẹ về tác dụng của thuốc.

Trẻ em : Độ an toàn và hiệu lực của thuốc này ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Các tương tác thuốc sau đây đã được chứng minh là do theophylline. Các chất làm giảm nồng độ theophylline trong máu gồm có các barbiturate, than hoạt, ketoconazol, rifampin, khói thuốc lá và sulfinpyrazone. Các chất làm gia tăng nồng độ theophylline máu gồm có allopurinol, các chất chẹn beta (không chọn lọc), các chất chẹn kênh calci, cimetidin, các thuốc tránh thai đường uống, các corticosteroid, disulfiram, ephedrin, interferon, các macrolide và các quinolone.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Tác dụng phụ được giảm thiểu do dạng bào chế áp dụng công nghệ DRCM. Các tác dụng bất lợi hoặc độc tính ít khi xảy ra nếu nồng độ theophylline trong huyết thanh dưới 20 mg/ml. Hệ tiêu hóa : buồn nôn, ói mửa, đau thượng vị, tiêu chảy. Hệ thần kinh trung ương: nhức đầu, dễ kích thích, mất ngủ, run giật cơ, kinh giật toàn thể kiểu giật rung và co cứng. Hệ tim mạch : hồi hộp, tim nhanh, ngoại tâm thu, đỏ bừng da, hạ huyết áp, loạn nhịp thất. Hệ hô hấp : thở nhanh. Thận : lợi tiểu. Các tác dụng khác : rụng tóc, nổi mẩn.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Người lớn : Một viên nang mỗi ngày, tốt nhất nên trong khoảng từ 6-8 giờ tối (do nhịp sinh học 24 giờ).

QUÁ LIỀU

Triệu chứng : Các tác dụng phụ chắc chắn xảy ra : chán ăn, buồn nôn, ói mửa, tình trạng kích động, dễ bị kích thích, mất ngủ, nhữc đầu, tim nhanh, ngoại tâm thu, thở nhanh, giật rung/ co cứng.

Xử trí khi quá liều : Nếu không xảy ra cơn động kinh : gây ói, ngay cả khi ói mửa đã đang xảy ra tự nhiên. Tuy nhiên không được gây ói cho bệnh nhân không tỉnh táo. Nếu xảy ra động kinh : Thông đường thở, ngửi oxy, tiêm tĩnh mạch diazepam liều 0,1 đến 0,3 mg/kg cho đến 10 mg. Theo dõi các dấu hiệu sinh tồn, duy trì huyết áp và cung cấp đủ nước. Nếu hôn mê sau cơn động kinh : Duy trì đường thở và ngửi oxy, đặt ống nội khí quản và rửa dạ dày thay vì gây ói. Bơm thuốc xổ và than hoạt qua nòng lớn của ống thông dạ dày. Cung cấp chế độ chăm sóc nâng đỡ toàn diện (hộ lý cấp I) và đủ lượng nước trong khi thuốc đang được chuyển hóa. Nếu dùng than hoạt nhiều lần không có tác dụng, có thể chỉ định than hoạt truyền mạch (charcoal hemoperfusion).