ĐỘC TÍNH

Diclofenac sodium không sinh khối u trên chuột cho đến liều uống 20 mg.kg^-1 trong suốt thời kỳ có thai. Khả năng sinh sản của chuột cống trắng, đực lẫn cái, không bị ảnh hưởng, dù vậy một số tác dụng độc bào thai đã được ghi nhận ở liều hàng ngày 2-4 mg.kg^-1. Điều này có nghĩa là thuốc có khả năng gia tăng hấp thu vào trong tử cung và/hoặc có khả năng giảm số lượng con trong một lứa đẻ đủ tháng và giảm cân con vật sơ sinh. Tuy nhiên, sự phát triển sau đó và khả năng sống sót của chuột con lại tương đương với lô chứng. Diclofenac cho đến liều 10 mg.kg^-1 trong suốt thai kỳ không thấy có tác dụng sinh quái thai ở chuột cống.

Trong các nghiên cứu dùng liều cao, nhiều súc vật đã chết vì loét dạ dày và ruột.

Trong các nghiên cứu trên thỏ, không thấy có tác dụng sinh quái thai và sự phát triển của bào thai vẫn tốt ở liều 10 mg mỗi ngày vào ngày thứ 7-16 sau khi giao hợp.

Nghiên cứu độc cấp diễn đã chứng minh liều LD₅₀ là 226-240 mg.kg^-1. Nghiên cứu độc trường diễn cho thấy có xuất huyết, loét và đôi khi thủng tiêu hóa tùy liều và không thấy có biến đổi độc hại nào khác.

DƯỢC LỰC

Diclofenac là một thuốc chống viêm không phải steroid (NSAID) rất hiệu lực kèm theo tác dụng giảm đau và hạ sốt. Thuốc cũng có một chút tác dụng tăng uric niệu.

Nghiên cứu trên các hệ tế bào thích hợp cho thấy diclofenac ức chế hữu hiệu cyclo-oxygenase, làm giảm rõ nét sự hình thành các prostaglandin như PgF₂^a và PgE₂, prostacyclin và các sản phẩm thromboxane là các chất trung gian có tính chìa khóa của hiện tượng viêm. Hơn nữa, diclofenac sodium còn điều hòa con đường lipoxygenase và làm biến đổi có ý nghĩa sự phóng thích và chuyển hóa acid arachidonic. Diclofenac sodium làm giảm lượng acid arachidonic tự do trong tế bào bằng cách thúc đẩy sự kết hợp của nó vào các triglycerid mà sau đó dẫn đến tình trạng giảm tỷ lệ hình thành các sản phẩm lipoxygenase. Trên mô hình gây viêm khớp trợ giúp, diclofenac chống viêm mạnh hơn aspirin và tương đương với indomethacine.

Diclofenac ăn mòn niêm mạc dạ dày và kéo dài thời gian máu chảy.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Subsyde-CR là một chế phẩm đa đơn vị với nhiều viên hoàn nhỏ. Mỗi hoàn gồm một lõi với nhiều lớp thuốc và màng đặc biệt xếp xen kẽ bao quanh có khả năng kiểm soát tốc độ khuếch tán của thuốc bên trong. Sau khi uống vào, vỏ nang gelatin tan ra nhanh chóng và phóng thích các viên hoàn nhỏ vào trong dạ dày. Nước thấm thấu vào các viên hoàn nhỏ ngay từ dạ dày và hòa tan diclofenac cho đến khi bão hòa. Các viên hoàn nhỏ sau đó được rải đều dọc theo ống ruột và màng thẩm tách đảm bảo cho thuốc khuếch tán chậm và đều ra lòng ruột xung quanh, độc lập với thành phần chứa trong ruột. Tiến trình này diễn ra đều đặn, chậm rãi hết lớp này đến lớp khác cho đến khi thuốc đã được khuếch tán ra hết, các viên hoàn nhỏ xẹp đi và được đào thải ra ngoài. Thuốc được phóng thích đều dọc suốt ống tiêu hóa dẫn đến sự hấp thụ thuốc đều và nồng độ diclofenac huyết tương được duy trì đều trong suốt 24 giờ sau chỉ một liều uống.

Hấp thu : Diclofenac trong Subsyde-CR được hấp thu hoàn toàn từ ống tiêu hóa. Sau khi uống 100 mg Subsyde-CR, nồng độ huyết tương đỉnh trung bình đạt đến 1,39 mg/ ml sau khoảng thời gian trung bình là 4,83 giờ. Diễn tiến dược động học không thay đổi sau khi dùng lập lại liều thuốc. Diện tích vùng dưới đường cong biểu diễn nồng độ (AUC) là 18,87 mg.h/ ml.

Phân phối : Hơn 99% diclofenac được gắn có thể nhả khỏi albumin huyết tương người. Cũng như các thuốc chống viêm không phải steroid khác, diclofenac phân tán được vào trong và ra khỏi hoạt dịch khớp. Sự phân tán vào trong khớp xảy ra khi lượng thuốc trong huyết tương cao hơn trong hoạt dịch khớp. Có rất ít dữ liệu về sự xuyên thấm vào mô của người, nhưng ở chuột nhắt nồng độ thuốc cao nhất được tìm thấy ở gan, mật và thận nhưng chỉ có một lượng nhỏ trong não và tủy sống.

Chuyển hóa và bài tiết : Diclofenac được thải ra thông qua sự chuyển hóa và sau đó bài tiết qua nước tiểu và mật dưới dạng liên hợp với glucuronide và sulphat của các chất chuyển hóa. Khoảng 65% liều dùng bài tiết qua nước tiểu và khoảng 35% qua mật.

Một nghiên cứu trên sáu bà mẹ điều trị trong 1 tuần lễ với 100 mg diclofenac sodium mỗi ngày, không có mẫu nào trong 59 mẫu sữa có chứa lượng thuốc nguyên dạng mà có thể dò ra được (giới hạn của việc dò ra là 10 mg.l^-1).

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

Từ khi diclofenac được giới thiệu, đã có hơn một ngàn bài báo được công bố báo cáo kết quả của việc dùng thuốc này cho gần 100.000 bệnh nhân.

Liều diclofenac uống hàng ngày 75-150 mg đã được nghiên cứu là tốt so với liều điều trị của các NSAID khác trong các công trình nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp và viêm cột sống dính khớp.

Diclofenac là một thuốc chống viêm và giảm đau hữu hiệu trong thực tiễn lâm sàng và được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Trong lâm sàng, diclofenac có hiệu lực tương tự như indomethacine hay aspirin và ít tác dụng phụ hơn hai loại thuốc này. Diclofenac làm giảm sưng khớp và giảm đau ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nhưng không có tác dụng lâu dài lên quá trình diễn tiến của bệnh. Diclfenac hữu hiệu trong việc điều trị đau sau mổ và có ở dạng thuốc tiêm. Diclofenac ức chế sự kết dính của tiểu cầu và kéo dài thời gian máu chảy. Bằng việc ức chế sự tổng hợp prostaglandin trong tử cung phụ nữ mang thai, thuốc có thể làm chậm trễ thời điểm bắt đầu đau đẻ.

Diclofenac không ảnh hưởng trên chức năng thận của người bình thường nhưng có thể làm xấu thêm chức năng thận của bệnh nhân có tình trạng lưu lượng tuần hoàn qua thận tùy thuộc vào sự dãn mạch do prostaglandin E₂ (như tăng huyết áp, tiểu đường, xơ gan và các tình trạng khác). Diclofenac có thể ăn mòn dạ dày, một phần do trực tiếp kích ứng niêm mạc dạ dày và một phần do ức chế sự tổng hợp các prostaglandin bảo vệ tế bào.

CHỈ ĐỊNH

Các bệnh cơ xương (như thần kinh tọa, bong gân, dãn cơ, v.v...) ; bệnh thấp ngoài khớp (như viêm gân, viêm bao hoạt dịch, viêm mô xơ) ; viêm khớp dạng thấp ; viêm xương khớp ; viêm đốt sống cổ ; viêm cột sống dính khớp.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tăng cảm đối với diclofenac sodium. Viêm loét tiêu hóa. Bệnh nhân có cơ địa hen suyễn mà có thể lên cơn suyễn, mề đay hay viêm mũi cấp do acid acetylsalicylic hay do các thuốc ức chế sự tổng hợp prostaglandin khác gây nên.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Do dạng bào chế áp dụng công nghệ DRCM, tác dụng phụ tại chỗ lẫn toàn thân sau đây của diclofenac dạng bào chế thông thường là tối thiểu : Loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hóa (có thể xảy ra mà không có triệu chứng cảnh báo hoặc không có tiền sử bệnh, và thường ở người cao tuổi bị nặng hơn), viêm loét đại tràng, bệnh Crohn hoặc bất thường huyết học.

Cũng như các NSAIDs khác, bệnh nhân suy gan, tim hay thận nặng, bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu hay đang phục hồi sau giải phẫu lớn hoặc người cao tuổi cần được theo dõi sát. Bệnh nhân dùng dài ngày cần được xét nghiệm theo dõi chức năng thận, chức năng gan (có thể gia tăng các men gan) và công thức máu để lượng giá nguy cơ. Nếu các xét nghiệm chức năng gan bất thường vẫn kéo dài hay nặng lên, và có các dấu chứng hay triệu chứng lâm sàng cho thấy bệnh gan phát triển hay nếu xuất hiện các bất thường khác (như tăng bạch cầu ưa eosin, nổi mẩn), cần phải ngưng dùng diclofenac sodium. Ảnh hưởng trên chức năng thận thường có thể đảo ngược được nếu ngưng dùng diclofenac sodium.

Diclofenac sodium có thể làm bùng phát bệnh của người bị loạn chuyển hóa porphyrin gan.

Như các NSAIDs khác, diclofenac sodium ức chế sự kết tập tiểu cầu có thể đảo ngược được.

Dùng cho phụ nữ mang thai và cho con bú :

Dù thực nghiệm trên súc vật không thấy gây quái thai, vẫn không nên dùng diclofenac sodium cho phụ nữ mang thai trừ trường hợp có những lý do xác đáng phải dùng. Nếu sử dụng, nên với liều thấp nhất có hiệu lực. Dùng các thuốc ức chế sự tổng hợp prostaglandin có thể làm cho đóng sớm ống động mạch Botal (ductus arteriosus) hoặc đờ tử cung (uterin inertia), do đó không nên kê đơn thuốc loại này vào 3 tháng cuối của thai kỳ.

Theo dõi việc uống diclofenac sodium liều 50 mg mỗi 8 giờ, người ta nhận diện được vết của thuốc trong sữa mẹ nhưng ở lượng rất nhỏ đến mức không mong có tác dụng ngoại ý trên trẻ sơ sinh.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Khả năng tương tác nguy hiểm :

- Digoxin : Đã có báo cáo diclofenac làm gia tăng nồng độ digoxin trong huyết tương, nhưng không thấy dấu chứng lâm sàng của tình trạng quá liều.

- Thuốc lợi tiểu : Các thuốc NSAIDs khác nhau được biết là ức chế hoạt tính của các thuốc lợi tiểu và có khả năng ảnh hưởng đến các thuốc lợi tiểu giữ potassium, vì vậy cần theo dõi nồng độ potassium huyết thanh.

- Methotrexate : Cần theo dõi cẩn thận nếu dùng diclofenac chung với methotrexate trong vòng 24 giờ, vì các NSAIDs có thể làm gia tăng nồng độ methotrexate trong huyết tương và do đó làm gia tăng độc tính.

Tương tác khác :

- Diclofenac được báo cáo là làm giảm nồng độ salicylate và ngược lại.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Ở liều điều trị, Subsyde-CR nói chung được dung nạp tốt. Dù vậy, lúc bắt đầu điều trị, thỉnh thoảng có thể có bệnh nhân than phiền đau xót thượng vị, buồn nôn, tiêu chảy, chóng mặt hay nhức đầu. Các tác dụng không mong muoẫn này thường nhẹ. Phù ngoại vi và phản ứng ngoài da như nổi mẩn đỏ, mề đay và chàm cũng đã được quan sát thấy.

Các tác dụng phụ trên thần kinh trung ương như mệt mỏi, khó ngủ và kích ứng sau khi dùng Subsyde-CR rất hiếm khi được báo cáo mặc dù đã được quan sát thấy ở các thuốc chống viêm không steroid khác. Có một vài báo cáo về viêm loét dạ dày tá tràng, xuất huyết, phản ứng tăng cảm (như co thắt phế quản, phản ứng quá mẫn), men transaminase tăng, viêm gan, suy thận và hội chứng thận hư biến. Các trường hợp cá biệt giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu cũng được quan sát thấy.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Uống một viên nang mỗi ngày trong khoảng 6 giờ chiều đến 8 giờ tối.