MÔ TẢ

Diltiazem hydrochloride có tên hóa học (2S,3S)-3-acetoxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-dimethyl aminoethyl)-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one monohydrochloride. Công thức phân tử: C₂₂H₂₆N₂O₄S.HCl.

Diltiazem ở dạng tinh thể hay bột kết tinh trắng. Không mùi, rất tan trong acid formic, dễ tan trong nước, methanol và chloroform. Tan kém hơn trong acetonitrile, tan ít trong ethanol khử nước và acetic anhydrite và hầu như không tan trong ether.

Điểm nóng chảy: khoảng 210-215^oC (phân hủy).

DƯỢC LỰC

Herbesser 30 và Herbesser 60 là sản phẩm kháng canxi loại benzothiazepine, phát triển bắt nguồn từ Công ty hữu hạn Tanabe Seiyaku. Thuốc có ích trong điều trị cơn đau thắt ngực, các dạng đau thắt ngực biến thể và tăng huyết áp vô căn, nhờ làm dãn động mạch vành, giảm co thắt mạch vành và làm dãn mạch máu ngoại biên, v.v. được cho là do tác dụng đối kháng canxi của Diltiazem hydrochloride.

DƯỢC LÝ

Những lợi ích điều trị của Diltiazem hydrochloride như là cải thiện thiếu máu cục bộ cơ tim và giảm huyết áp cho là có liên quan đến khả năng làm dãn mạch máu do ức chế dòng ion canxi vào trong tế bào cơ trơn của mạch vành và mạch máu ngoại vi.

Các hiệu quả trên thiếu máu cơ tim cục bộ :

Các hiệu quả về cải thiện cân bằng cung-cầu oxy của cơ tim :

- Tăng lưu lượng máu mạch vành đến vùng cơ tim bị thiếu máu bằng cách làm dãn những nhánh tuần hoàn bàng hệ và động mạch vành lớn (ở chó).

- Ức chế co thắt mạch vành (ở khỉ, người).

- Giảm tiêu thụ oxy của cơ tim, mà không giảm cung lượng tim bằng cách giảm hậu gánh và nhịp tim do tác dụng dãn mạch ngoại biên và làm giảm nhịp tim (ở chó).

Hoạt động bảo vệ cơ tim :

Duy trì chức năng của tim và chuyển hóa năng lượng của cơ tim. Giảm kích thước vùng nhồi máu thông qua ức chế sự xâm nhập quá nhiều của dòng ion canxi vào các tế bào vùng cơ tim thiếu máu (chuột).

Tác dụng lên huyết áp :

- Hạ thấp từ từ đối với huyết áp cao mặc dù có ảnh hưởng rất ít đối với huyết áp bình thường (chuột, người). Ức chế tăng huyết áp do vận động quá mức (người).

- Hạ huyết áp mà không giảm dòng máu đến não và thận (ở chó, người).

- Ức chế phì đại cơ tim và mạch máu trong khi hạ huyết áp (ở chuột cống).

Tác dụng trên nhịp xoang và hệ thống dẫn truyền cơ tim :

Kéo dài nhẹ các khoảng nhịp xoang tự phát và thời gian dẫn truyền nút nhĩ thất, không ảnh hưởng đến thời gian dẫn truyền bó His-Purkinje (ở chó, người).

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

Nghiên cứu lâm sàng :

Cơn đau thắt ngực và đau thắt ngực biến thể :

Lợi ích của Herbesser 30 và Herbesser 60 trong điều trị đau thắt ngực đã được chứng minh với các nghiên cứu so sánh mù đôi, nghiên cứu so sánh mù đơn và nghiên cứu mở. Lợi ích của nó trong điều trị đau thắt ngực biến thể được chứng minh qua các nghiên cứu mở bao gồm cả quá trình thăm dò bằng điện tâm đồ Holter.

Tăng huyết áp :

Lợi ích của Herbesser 30 và Herbesser 60 trong điều trị tăng huyết áp vô căn được chứng minh qua 4 nghiên cứu so sánh mù đôi với một giả dược, reserpine và propanolol để đối chứng.

Phản ứng phụ :

442 trường hợp (4,6%) có phản ứng phụ được báo cáo trong tổng số 9630 trường hợp. Các phản ứng phụ hay gặp nhất có tần số xuất hiện như sau :

Dạ dày-ruột : 1,4% (khó chịu dạ dày 0,2%, táo bón 0,2%, đau bụng 0,1%...).

Hệ thống tim mạch : 1,4% (chóng mặt 0,5%, tim đập chậm 0,4%, bốc hỏa 0,2%; block nhĩ thất 0,2%).

Quá mẫn 1,25%, đau đầu 0,2%...

NGHIÊN CỨU PHI LÂM SÀNG

Độc tính :

Độc tính với liều duy nhất (LD50 mg/kg) : xem bảng

Độc tính với liều nhắc lại : Khi liều 2, 10, 25, và 125 mg/kg/ngày và 10, 20 và 40 mg/kg/ngày Diltiazem HCl được dùng qua đường uống lần lượt cho chuột cống dòng SD và chó săn trong 6 tháng.

- Với chuột cống: có những trường hợp tử vong trong nhóm dùng liều 125 mg/kg/ngày. Nhóm dùng liều 25 và 125 mg/kg/ngày có những biểu hiện suy giảm chức năng đối với gan và thận nhưng trong nhóm 2 mg và 10 mg/kg/ngày không bị ảnh hưởng.

-Với chó săn: Nhóm dùng liều 40 mg/kg/ngày có những trường hợp chết và bất thường về điện tâm đồ. GOT và GPT tăng thoáng qua trong nhóm dùng 20 mg/kg/ngày.

Sinh quái thai :

- Đối với chuột cống dòng CFY, trước khi giao phối, trong thời gian mang thai và cho con bú, khi dùng thuốc Diltiazem HCl qua đường uống với liều 12,5 mg, 25 mg, 50 mg và 100 mg/kg/ngày, không thấy tác dụng bất lợi lên chức năng sinh sản của chuột bố mẹ và không xảy ra chết thai, quái thai, và chậm phát triển đối với thai và chuột con.

- Trong giai đoạn hình thành các cơ quan bào thai, dùng Diltiazem HCl đường uống với liều 10, 25, 100, 200 và 400 mg/kg/ngày và 10, 50, 100, 200 và 400 mg/kg/ngày theo thứ tự cho 2 loại chuột sau :

- Chuột nhắt dòng ICR-JCL.

- Chuột cống dòng Wistar

Hậu quả gây chết thai thấy xuất hiện trong tất cả các nhóm chuột nhắt và trong nhóm chuột cống dùng 200 và 400 mg/kg/ngày. Tình trạng gây quái thai quan sát thấy trong nhóm chuột nhắt dùng liều 50, 100, 200 và 400 mg/kg/ngày, nhưng đối với chuột cống không thấy có quái thai thậm chí với nhóm sử dụng liều 400 mg/kg/ngày.

- Dùng trong giai đoạn chu sinh và sau sinh liều 50,100, 200 và 400 mg/kg/ngày Diltiazem HCl bằng đường uống cho chuột cống dòng Wistar. Tình trạng chung của chuột mẹ trở nên xấu đi, tỉ lệ sinh và tỉ lệ cho bú giảm và tỉ lệ sống sót cũng như sự tăng trọng của chuột con giảm trong nhóm 200 và 400 mg/kg/ngày, nhưng không có thay đổi đáng chú ý đối với nhóm sử dụng liều 10, 50, và 100 mg/kg/ngày.

Tính kháng nguyên :

Không quan sát thấy tính kháng nguyên của Diltiazem HCl trên chuột lang, chuột nhắt và chuột cống.

Biến đổi gen :

Tính gây biến đổi gien của Diltiazem HCl không quan sát thấy thông qua test đột biến ngược (reverse) và sửa chữa (repair) với vi khuẩn, test sai lệch nhiễm sắc thể trong tế bào động vật có vú nuôi cấy hoặc tế bào nhân nhỏ trên chuột nhắt.

Gây ung thư :

Không quan sát thấy tính gây ung thư của Diltiazem hydrochloride qua thử nghiệm trên chuột nhắt.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Nồng độ huyết tương :

Đối với người lớn khoẻ mạnh khi uống 2 viên Herbesser (60 mg Diltiazem HCl) thì nồng độ huyết tương đạt đỉnh cao sau 3-5 giờ. Thời gian bán hủy khoảng 4,5 giờ. Uống kéo dài Diltiazem HCl 90 mg (3 viên 30 mg)/ngày cho bệnh nhân thì nồng độ huyết tương của thuốc 2-4 giờ sau khi uống là khoảng 40 ng/mL.

Chuyển hóa :

Khi dùng Herbesser người lớn khỏe mạnh theo đường uống, Diltiazem HCl chuyển hóa chủ yếu bởi các quá trình khử amin oxy hóa, khử methyl oxy hóa, khử acetyl và tiếp hợp hóa.

CHỈ ĐỊNH

Cơn đau thắt ngực, đau thắt ngực biến thể.

Tăng huyết áp vô căn (từ nhẹ đến trung bình).

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

- Bệnh nhân đang có block nhĩ thất độ II hay độ III hoặc block xoang nhĩ.

- Phụ nữ có thai và phụ nữ nghi ngờ có thai.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Thận trọng chung :

- Do có báo cáo rằng các triệu chứng nặng lên sau khi đột ngột ngừng thuốc kháng canxi, liều dùng nên giảm từ từ và nên quan sát cẩn thận các triệu chứng nếu như ngừng điều trị Herbesser 30 và Herbesser 60. Bệnh nhân cần được nhắc nhở không được ngừng thuốc mà không có sự hướng dẫn của thầy thuốc.

- Thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân có nhịp tim chậm nghiêm trọng (dưới 50 lần/phút) hoặc có block nhĩ thất độ I.

Dùng cho người già :

Vì hạ thấp huyết áp quá mức là điều không mong muốn ở người già, nên bắt đầu điều trị với liều thấp, và Herbesser 30 và Herbesser 60 phải được dùng dưới sự giám sát cẩn thận.

Dùng trong thời gian mang thai và cho con bú :

- Do hậu quả gây quái thai và gây chết thai của Diltiazem đã được chứng minh qua các thí nghiệm trên động vật, nên chống chỉ định đối với phụ nữ đang có thai hoặc phụ nữ nghi ngờ có thai.

Không dùng Herbesser 30 và Herbesser 60 cho các bà mẹ đang cho con bú vì có báo cáo rằng Diltiazem hydrochloride bài tiết qua sữa mẹ. Nếu cần thiết phải dùng thuốc, tránh cho con bú.

Dùng trong nhi khoa :

Tính an toàn của Herbesser 30 và Herbesser 60 đối với trẻ em không được xác lập.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Herbesser 30 và Herbesser 60 cần dùng cẩn thận khi điều trị kết hợp với các thuốc sau đây :

Thuốc hạ áp : hiệu quả của thuốc hạ áp sẽ tăng.

Thuốc ức chế bêta hoặc các chế phẩm của Rauwolfia : nhịp tim chậm có thể xảy ra.

Carbamazepine : nồng độ huyết tương của carbamazepine có thể tăng và có thể gây những triệu chứng ngộ độc do carbamazepine như buồn ngủ, buồn nôn, nôn và chóng mặt.v.v.

Chế phẩm digoxin : nồng độ trong huyết tương của digoxin tăng.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

422 trường hợp (4,6%) có phản ứng phụ được báo cáo trong tổng số 9630 trường hợp. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là :

- Tim mạch : hoa mắt, nhịp tim chậm, bốc hỏa, block nhĩ thất (không thường xuyên), đánh trống ngực (hiếm khi xảy ra), .v.v.. Trong những trường hợp này, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc.

- Tâm thần kinh : mệt mỏi, đau đầu, đau đầu âm ỉ (không thường gặp), yếu ớt (hiếm gặp) .v.v. có thể xảy ra.

- Gan : hiếm khi vàng da và gan to xảy ra. Herbesser 30 và Herbesser 60 cần được ngưng trong những trường hợp này. GOT, GPT có thể tăng nhưng không thường xuyên.

- Quá mẫn với thuốc : triệu chứng quá mẫn như là: nổi ban (ít gặp) và hồng ban đa dạng (hiếm) có thể xảy ra. Trong những trường hợp này, nên ngừng thuốc.

- Dạ dày-ruột : khó chịu ở dạ dày, táo bón, đau bụng, ợ chua (nóng) và chán ăn (ít gặp), phân mềm, buồn nôn, tiêu chảy và khát nước (hiếm gặp) .v.v. có thể xảy ra.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Cơn đau thắt ngực, đau thắt ngực biến thể :

Thông thường, đối với người lớn 30 mg Diltiazem hydrochloride uống 3 lần mỗi ngày. Nếu cần, có thể tăng lên 60 mg mỗi lần.

Tăng huyết áp vô căn (các trường hợp từ nhẹ đến trung bình) :

Thông thường, đối với người lớn 30-60 mg Diltiazem hydrochloride, uống 3 lần mỗi ngày. Liều của thuốc có thể được điều chỉnh theo tuổi của bệnh nhân và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng.

Chú ý về cách dùng : nuốt viên thuốc, không nhai.

BẢO QUẢN

Bảo quản dưới 30^oC, tránh ánh nắng.