MÔ TẢ

Imidapril hydrochloride có tên hóa học là (-)-(4S)-3-[(2S)-2-[[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]amino]-propionyl]-1-methyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid hydrochloride.

Công thức phân tử : C₂₀H₂₇N₃O₆.HCl.

Imidapril HCl ở dạng tinh thể trắng. Thuốc không có mùi hoặc có mùi đặc hiệu nhẹ. Thuốc tan dễ dàng trong methanol, tan trong nước, tan ít trong ethanol khan, hầu như không tan trong ethyl acetate, chloroform, ether và hexane.

DƯỢC LỰC

TANATRIL là muối hydrochloride của Imidapril, ethyl esther của chất ức chế men chuyển tác dụng kéo dài, imidaprilat, không chứa nhóm sulfhydryl. Imidapril là một tiền chất, sau khi uống, được hoạt hóa sinh học do thủy phân gốc ethyl ester thành imidaprilat. Imidaprilat là chất ức chế men chuyển mạnh đối với angiotensin có thời gian bán hủy dài cho phép mỗi ngày uống một lần.

DƯỢC LÝ

Imidapril là một tiền chất được thủy phân sau khi uống và tạo thành Imidaprilat có hoạt tính ức chế men chuyển angiotensin. Imidaprilat ức chế tác dụng của men chuyển angiotensin được phân bố rộng rãi trong huyết tương và nhiều loại tế bào nội mô. Hiệu quả chống tăng huyết áp của Imidapril là do ức chế men chuyển angiotensin dẫn đến giảm angiotensin II, điều này trực tiếp hoặc gián tiếp gây dãn mạch ngoại biên và giảm sức bền mạch máu.

Ức chế men chuyển angiotensin :

- Chất chuyển hóa có hoạt tính imidaprilat ức chế cạnh tranh với hoạt động của men chuyển angiotensin có nguồn gốc từ vỏ thận của lợn và huyết thanh người là phụ thuộc liều dùng.

- Ở chuột cống, Imidapril và imidaprilat được uống ức chế tác dụng gây tăng huyết áp của angiotensin II tùy thuộc vào liều dùng.

Tác dụng chống tăng huyết áp :

- Imidapril uống có những tác dụng chống tăng huyết áp phụ thuộc liều dùng trên những chuột cống bị tăng huyết áp tự nhiên (SHR) và chuột cống bị gây tăng huyết áp kiểu goldblatt (2K-1cRHR). Thuốc có tác dụng làm giảm huyết áp nhẹ ở những chuột cống có huyết áp bình thường và không có tác dụng trên những chuột cống bị gây tăng huyết áp bằng DOCA/muối.

- Cho chuột SHR uống imidapril trong 2 tuần có tác dụng hạ huyếp áp ổn định và không tác dụng lên nhịp tim.

- Uống nhắc lại 5 đến 10 mg imidapril 1 lần mỗi ngày ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn có tác dụng chống tăng huyết áp một cách ổn định và không có tác dụng lên sự thay đổi huyết áp trong 24 giờ.

Các tác dụng khác :

Lưu lượng máu thận và tốc độ lọc cầu thận tăng lên một cách có ý nghĩa trên chó sau khi sử dụng Imidapril hoặc Imidaprilat đường tĩnh mạch hay tá tràng.

Ở chuột SHR, điều trị kéo dài Imidapril từ 9 đến 10 tuần phòng ngừa được tăng huyết áp di truyền và phì đại tim do tăng huyết áp.

DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

Nghiên cứu lâm sàng :

Hiệu lực lâm sàng :

Tăng huyết áp vô căn : Trong các nghiên cứu lâm sàng bao gồm một nghiên cứu mù đôi, TANATRIL đã có hiệu quả trên 80,8% (361/447) bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn từ nhẹ đến trung bình.

Bệnh nhân bị tăng huyết áp nặng và tăng huyết áp kèm suy chức năng thận: Trong các nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân tăng huyết áp nặng và bệnh nhân tăng huyết áp kèm suy chức năng thận, TANATRIL hiệu quả 100% (19/19) với bệnh nhân tăng huyết áp nặng và 84% (21/25) với bệnh nhân tăng huyết áp kèm suy chức năng thận.

Tăng huyết áp do nhu mô thận: Trong một nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân có tăng huyết áp do nhu mô thận, TANATRIL đã có tác dụng trên 80,6% (25/31) bệnh nhân.

Các phản ứng phụ và những bất thường về những xét nghiệm :

Trong những nghiên cứu lâm sàng trên tổng số 832 bệnh nhân dùng Imidapril ở Nhật có 48 ca (5,8%) được báo cáo là có phản ứng phụ. Những báo cáo về phản ứng phụ chủ yếu là ho (2,8%), khó chịu ở họng (0,2%), đánh trống ngực (0,2%), đau đầu âm ỉ (0,2%), khó chịu dạ dày (0,5%), và chàm (0,2%). Những bất thường về kết quả xét nghiệm được nghi ngờ là do thuốc quan sát được trên 47 bệnh nhân (5,6%). Những bất thường hay gặp được báo cáo là tăng GPT (1,7%), tăng GOT (1,4%) và tăng creatinin (0,7%).

NGHIÊN CỨU PHI LÂM SÀNG

Độc tính :

Độc tính cấp LD₅₀ (mg/kg) : xem bảng

Độc tính bán cấp :

Đã tiến hành nghiên cứu 3 tháng về độc tính trên chuột cống dòng Wistar (100-3000 mg/kg, uống), chó (6-150 mg/kg, uống) và khỉ (1,2-150 mg/kg, uống). Trong 3 nghiên cứu, dấu hiệu nhiễm độc chủ yếu là việc giảm phát triển trọng lượng cơ thể, giảm nhẹ hồng cầu, và tăng nhẹ BUN. Các xét nghiệm trở về bình thường sau khi ngưng dùng thuốc Imidapril 1 tháng. Liều không độc ở chuột cống, chó, khỉ tuần tự là 300 mg/kg/ngày, 6 mg/kg/ngày và 30 mg/kg/ngày.

Nhiễm độc mạn tính :

Đã thực hiện nghiên cứu 12 tháng về độc tính trên chuột cống dòng Wistar (12,5-200 mg/kg, uống) và khỉ (1,2-30 mg/kg, uống). Dấu hiệu độc tính chủ yếu là việc giảm nhẹ phát triển trọng lượng cơ thể, tăng BUN ở chuột cống; giảm nhẹ hồng cầu và tăng BUN ở khỉ. Các dấu hiệu này trở về bình thường một tháng sau khi ngưng dùng thuốc Imidapril. Liều không độc ở chuột cống, khỉ tuần tự là 12,5 mg/kg/ngày, 6 mg/kg/ngày.

Nghiên cứu về sự sinh sản :

Cho chuột cống uống Imidapril trong thời kỳ trước khi có thai và trong giai đoạn sớm của thời kỳ mang thai, giai đoạn hình thành cơ quan bào thai, thời kỳ chu sinh và cho con bú; và nghiên cứu trên thỏ trong giai đoạn hình thành cơ quan bào thai. Nghiên cứu trong giai đoạn hình thành cơ quan của thai, nhiễm độc trên mẹ quan sát được ở chuột cống với liều 1500 mg/kg, và ở thỏ với liều 0,1 mg/kg hoặc hơn. Tuy nhiên, ở thai không ghi nhận thấy các dấu hiệu gây chết, gây quái thai hoặc ức chế sự phát triển.

Nghiên cứu tính kháng nguyên :

Sự sản sinh kháng thể đã được nghiên cứu trên chuột lang với test phản vệ tổng thể, phản ứng Schultz-dale, test phản vệ da thụ động đồng dạng, phản ứng tủa gel. Tất cả các test đều âm tính và sự sản sinh kháng thể đối với imidapril đã không được nhận thấy.

Nghiên cứu về tính gây đột biến gen :

Đã thực hiện test đảo ngược trên vi khuẩn, những test nhân nhỏ ở chuột nhắt, các test sai lạc nhiễm sắc thể ở tế bào động vật có vú được nuôi cấy và các test đột biến gen. Không thấy có sự đột biến gen trong các nghiên cứu này.

Nghiên cứu về tính sinh ung thư :

Đã tiến hành cho chuột nhắt và chuột cống uống imidapril theo thứ tự 18 và 24 tháng. Việc này đã cho kết luận rằng Imidapril không gây ung thư trên chuột nhắt và chuột cống.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Imidapril có 4 chất chuyển hóa và trong số đó Imidaprilat có hoạt tính dược lý học.

Hấp thu :

Sau khi uống 1 liều duy nhất 10 mg Imidapril ở người khỏe mạnh, nồng độ imidapril trong huyết tương đạt cao nhất sau 2 giờ dùng và đào thải khỏi huyết tương với thời gian bán hủy là 2 giờ. Imidaprilat đạt đỉnh cao nồng độ trong huyết tương vào khoảng 15 ng/mL sau khi dùng từ 6 đến 8 giờ và được đào thải từ từ ra khỏi huyết tương với thời gian bán hủy là 8 giờ.

Chuyển hóa đào thải :

Sau khi uống 1 liều duy nhất 10 mg Imidapril ở người khỏe mạnh, 25,5% liều imidapril được bài tiết trong nước tiểu trong vòng 24 giờ.

Tích lũy :

Nồng độ Imidaprilat trong huyết tương ổn định từ 3 đến 5 ngày sau khi bắt đầu uống 10 mg Imidapril 1 lần/ngày và liên tục trong 7 ngày ở những người khỏe mạnh; không thấy dấu hiệu tích lũy thuốc. Ở những bệnh nhân có suy chức năng thận, đỉnh nồng độ Imidaprilat trong huyết tương tăng lên, và sự đào thải ra khỏi huyết tương có thể bị chậm lại.

CHỈ ĐỊNH

Tăng huyết áp.

Tăng huyết áp do nhu mô thận.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

- Những bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với TANATRIL.

- Những bệnh nhân có tiền sử do phù mạch máu khi dùng ức chế men chuyển.

- Những bệnh nhân được điều trị làm giảm LDL bằng sử dụng dextran cellulose sulfate.

- Những bệnh nhân được thẩm phân với màng acrylonitrile methallyl sulfonate sodium (AN 69).

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Cẩn thận khi dùng thuốc :

- Những bệnh nhân có bệnh thận nặng: Nếu nồng độ creatinin huyết thanh cao hơn 3 mg/dl, nên sử dụng TANATRIL một cách cẩn thận bằng cách giảm liều hoặc dùng thưa ra.

- Những bệnh nhân bị hẹp động mạch thận 2 bên.

Thận trọng chung :

- Bệnh nhân có thể bị hạ huyết áp quá mức và thoáng qua khi bắt đầu điều trị với TANATRIL. Với những bệnh nhân sau, cần bắt đầu với liều thấp, sau đó dựa vào sự theo dõi tình trạng bệnh nhân một cách sát sao, có thể tăng liều dần dần :

+ Bệnh nhân tăng huyết áp nặng.

+ Bệnh nhân đang thẩm phân lọc máu.

+ Bệnh nhân đang điều trị lợi tiểu, đặc biệt là những người vừa bắt đầu điều trị lợi tiểu.

+ Bệnh nhân cần phải ăn kiêng muối tuyệt đối.

- TANATRIL có thể gây hoa mắt, chóng mặt, do giảm huyết áp.

Sử dụng thận trọng khi lái xe, điều khiển máy hay làm các công việc khác đòi hỏi tinh thần sáng suốt.

- Không sử dụng thuốc trong vòng 24 giờ trước khi phẫu thuật.

- Hiếm khi bệnh nhân có biểu hiện phù do mạch máu ở mặt, lưỡi, thanh môn và thanh quản có thể nhanh chóng gây ra khó thở. Nếu thấy có những triệu chứng trên, cần ngừng dùng TANATRIL và bắt đầu ngay biện pháp điều trị thích hợp.

- Ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế men chuyển angiotensin có thể bị "shock" trong khi làm giảm LDL (apheresis) bằng dextran cellulose sulfate nên không được sử dụng TANATRIL ở các bệnh nhân này.

- Ở những bệnh nhân điều trị bằng ức chế men chuyển angiotensin đã có phản ứng dạng phản vệ khi đang thẩm phân với màng acrylonitrile methallyl sulfonate sodium (AN 69). TANATRIL không được dùng cho các bệnh nhân đang dùng AN 69 để thẩm phân.

Sử dụng thuốc cho người lớn tuổi :

TANATRIL được đào thải chủ yếu qua thận, chính vì vậy, có thể có nồng độ cao kéo dài trong huyết tương của bệnh nhân lớn tuổi bởi vì chức năng thận của họ thường bị suy giảm. Điều này sẽ làm tăng khả năng xảy ra các phản ứng phụ và tăng khả năng hạ áp. Cũng như vậy, nên tránh hạ huyết áp quá mức ở người già và việc điều trị TANATRIL cần được bắt đầu với liều thấp (2,5 mg chẳng hạn) và phải được theo dõi chặt chẽ.

Sử dụng ở trẻ em :

Sự an toàn ở trẻ em không được xác định.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Trong quý 2 và quý 3 của thai kỳ, sử dụng thuốc ức chế men chuyển đã thấy thiểu ối, hạ huyết áp, suy thận, tăng kali máu và/hoặc sọ kém phát triển ở trẻ sơ sinh, và tử vong cho trẻ sơ sinh và thai. Kèm theo thiểu ối, cũng đã thấy co cứng chi, biến dạng sọ mặt. Chỉ sử dụng TANATRIL đối với phụ nữ có thai hoặc nghi ngờ có thai trong những trường hợp tuyệt đối cần thiết.

Nếu dùng TANATRIL cho phụ nữ có thai hoặc nghi ngờ có thai, thì thời gian điều trị phải giảm xuống tối thiểu và cần theo dõi cẩn thận tình trạng thai nhi và thể tích nước ối.

TANATRIL không nên sử dụng cho các bà mẹ đang cho con bú vì những nghiên cứu trên súc vật (chuột) đã cho biết TANATRIL được bài tiết trong sữa. Nếu TANATRIL cần phải sử dụng cho những người mẹ đang cho con bú thì phải ngưng cho bú trong quá trình điều trị.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Có thể làm tăng nồng độ Kali huyết thanh trong lúc sử dụng kali hoặc lợi tiểu giữ kali (spironolactone, triamterene...) đặc biệt ở những bệnh nhân suy chức năng thận.

Ở những bệnh nhân điều trị thuốc lợi niệu, có thể tăng khả năng hạ huyết áp trong những ngày đầu điều trị bằng TANATRIL ; nên cẩn thận bắt đầu sử dụng TANATRIL liều thấp.

Nhiễm độc Lithium đã thấy ở nước ngoài trên những bệnh nhân được dùng lithium song song với thuốc ức chế men chuyển angiotensin (captopril, enalapril, lisinopril). Nồng độ lithium huyết thanh phải thường xuyên được theo dõi khi dùng cùng lúc với TANATRIL.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Máu : Giảm hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit và tiểu cầu hoặc tăng bạch cầu ái toan có thể xảy ra không thường xuyên.

Thận : Thỉnh thoảng có thể có albumin niệu, tăng BUN và creatinin.

Tâm thần kinh : Khi dùng thỉnh thoảng có thể xuất hiện đau đầu, hoa mắt, chóng mặt khi đứng.

Tim mạch : Thỉnh thoảng xuất hiện đánh trống ngực.

Dạ dày-ruột : Đôi khi buồn nôn, nôn, khó chịu ở dạ dày và đau bụng.

Gan : Có thể tăng GOT, GPT, Al-P, LDH, bilirubin toàn phần một cách không thường xuyên.

Quá mẫn : Có thể hiếm gặp phù do huyết quản ở mặt, lưỡi, thanh môn và thanh quản gây khó thở nhanh chóng. Nếu thấy những dấu hiệu trên, cần ngừng TANATRIL và bắt đầu ngay phương pháp điều trị thích hợp khác. Đôi khi có thể xuất hiện phát ban và ngứa, trong những trường hợp như thế cần giảm liều hoặc ngừng dùng TANATRIL.

Những phản ứng phụ khác : Ho, khó chịu ở cổ họng, bốc hỏa ở mặt và tăng kali huyết thanh có thể xảy ra một cách không thường xuyên.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Liều dùng ở người lớn từ 5 đến 10 mg mỗi ngày uống 1 lần. Liều dùng được điều chỉnh theo tuổi bệnh nhân và mức độ nặng của các triệu chứng. Ở những bệnh nhân có bệnh thận, tăng huyết áp nặng hoặc tăng huyết áp do nhu mô thận, liều điều trị bắt đầu là 2,5 mg uống 1 lần mỗi ngày.

BẢO QUẢN

Bảo quản dưới 30^oC. Tránh ánh nắng. Sau khi mở gói thuốc tránh để nơi ẩm.