DƯỢC LỰC

Lamivudine là chất đồng đẳng nucleoside. Lamivudine chuyển hóa nội bào thành lamivudine 5'-triphosphate, phương thức tác dụng chủ yếu là làm kết thúc chuỗi sao chép ngược của HIV. Triphosphate có hoạt tính ức chế có chọn lọc quá trình nhân lên của HIV-1 và HIV-2 in vitro, nó cũng có tác dụng đối với những phân lập lâm sàng của HIV kháng zidovudine.

Mối quan hệ giữa sự nhạy cảm của HIV đối với lamivudine in vitro và đáp ứng lâm sàng đối với điều trị vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu. In vitro, những thử nghiệm độ nhạy cảm còn chưa được chuẩn hóa và kết quả có thể khác nhau tùy theo phương pháp.

Từng có báo cáo về giảm độ nhạy cảm in vitro của HIV phân lập từ những bệnh nhân đã điều trị bằng Epivir.

Trong nuôi cấy tế bào, lamivudine cho thấy tính hiệp đồng cao với zidovudine, ức chế sự nhân lên của HIV.

Những nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng những phân lập virus kháng zidovudine có thể trở nên nhạy cảm với zidovudine khi chúng đồng thời kháng với lamivudine. Hơn nữa, in vivo, có những bằng chứng cho thấy rằng lamivudine + zidovudine làm chậm sự xuất hiện những phân lập kháng zidovudine ở những bệnh nhân không điều trị kháng retrovirus trước đó.

In vitro, lamivudine biểu lộ độc tính thấp đối với bạch cầu lymphô trong máu ngoại vi, đối với những dòng tế bào bạch cầu lymphô và bạch cầu đơn nhân-đại thực bào trưởng thành và những tế bào tủy gốc in vitro. Và như vậy lamivudine có chỉ số điều trị cao, in vitro.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu :

Lamivudine được hấp thu tốt từ ruột, và sinh khả dụng của lamivudine đường uống ở người lớn thông thường là từ 80-85%. Sau khi uống, thời gian trung bình (t_max) để đạt nồng độ tối đa (C_max) trong huyết tương vào khoảng 1 giờ. Ở liều điều trị tức là 4 mg/kg/ngày (mỗi 12 giờ), C_max nằm trong khoảng từ 1,5-1,9 mg/ml.

Uống lamivudine cùng với thức ăn làm chậm t_max và giảm C_max (giảm khoảng 47%). Tuy vậy, sinh khả dụng của lamivudine (dựa trên AUC) không bị ảnh hưởng.

Dùng cùng với zidovudine làm tăng 13% tác dụng của zidovudine và nồng độ đỉnh huyết tương tăng 28%. Điều này được xem như không có ảnh hưởng đáng chú ý đối với an toàn sử dụng thuốc của bệnh nhân và vì vậy không cần thiết phải điều chỉnh liều.

Phân bố :

Theo những nghiên cứu dùng đường tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố trung bình là 1,3 l/kg. Thời gian bán thải là từ 5 đến 7 giờ. Độ thanh thải trung bình toàn thân của lamivudine xấp xỉ 0,32 l/giờ/kg, thải qua thận là chủ yếu (> 70%) theo hệ thống vận chuyển cation hữu cơ.

Lamivudine biểu lộ dược động học dạng đường thẳng khi dùng trong khoảng liều điều trị và kết hợp hạn chế với albumin - protein huyết tương chính (< 16-36% đối với albumin huyết thanh trong những nghiên cứu in vitro).

Những số liệu còn hạn chế cho thấy lamivudine thâm nhập hệ thần kinh trung ương và vào được tới dịch não tủy (CSF). 2- 4 giờ sau khi uống, tỷ lệ trung bình nồng độ lamivudine trong CSF/huyết thanh xấp xỉ 0,12. Mức độ thâm nhập thực sự hoặc sự liên quan với bất cứ hiệu quả lâm sàng nào còn chưa rõ.

Chuyển hóa :

Lamivudine thải trừ chủ yếu bằng bài tiết qua thận ở dạng không thay đổi. Khả năng tương tác thuốc của lamivudine trong chuyển hóa và thấp vì chuyển hóa gan ít (5-10%) và kết hợp protein huyết tương thấp.

Thải trừ :

Những nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận cho thấy sự thải trừ lamivudine bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng thận. Chế độ liều đề nghị cho những bệnh nhân với độ thanh thải creatinine < 50 ml/phút được trình bày ở phần liều dùng.

CHỈ ĐỊNH

Epivir kết hợp với Retrovir được chỉ định để điều trị :

- Người lớn nhiễm HIV với suy giảm miễn dịch tiến triển (số lượng CD4 <= 500 tế bào/mm³) mà chưa được điều trị chống retrovirus trước đó.

- Người lớn nhiễm HIV với suy giảm miễn dịch tiến triển mà trước đó đã được điều trị bằng Retrovir.

- Trẻ em nhiễm HIV (>= 3 tháng) với suy giảm miễn dịch tiến triển mà trước đó chưa được điều trị hoaồc đã được điều trị bằng Retrovir.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Epivir chống chỉ định nếu bệnh nhân bị dị ứng với lamivudine hay bất cứ thành phần nào có trong chế phẩm.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG

Không khuyến cáo dùng Epivir như một đơn trị liệu.

Những ca viêm tụy hiếm xảy ra. Tuy nhiên, vẫn còn chưa rõ những ca đó là do thuốc điều trị hay chính do căn bệnh HIV gây ra. Việc điều trị bằng Epivir cần ngừng ngay nếu có những dấu hiệu lâm sàng, triệu chứng hoặc xét nghiệm bất thường gợi cho thấy viêm tụy có thể xảy ra. Khuyến cáo không nên dùng Epivir trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

Bệnh nhân đang sử dụng Epivir hay bất cứ điều trị chống retrovirus nào khác vẫn có thể bị những nhiễm trùng cơ hội và những biến chứng khác của nhiễm HIV, và vì vậy vẫn phải được theo dõi chặt chẽ về lâm sàng bởi những thầy thuốc có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân bị bệnh HIV kèm theo.

Bệnh nhân phải được thông báo rằng điều trị chống retrovirus hiện thời, bao gồm cả Epivir, chưa được chứng minh là có thể ngăn ngừa nguy cơ truyền HIV cho người khác qua đường tình dục hoặc truyền máu. Mọi biện pháp đề phòng thích hợp vẫn phải được tiếp tục duy trì.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Đối với những bệnh nhân suy thận vừa - nặng, thời gian bán hủy sau cùng trong huyết tương tăng lên do giảm độ thanh thải. Cần điều chỉnh liều dùng. (Xem phần liều dùng cho suy thận).

Những bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường cần được thông báo mỗi liều của dung dịch uống (150 mg = 15 ml) chứa 3 g đường.

Bệnh nhân cần được thông báo trong dung dịch uống có chứa alcohol.

Lái xe và sử dụng máy móc :

Không có những nghiên cứu về tác dụng của lamivudine đến khả năng lái xe hay vận hành máy. Hơn nữa, trên cơ sở dược lý của thuốc không thể dự đoán là thuốc tác dụng có hại đối với những hoạt động này. Tuy nhiên, phải nhớ tới tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và những tác dụng phụ của Epivir khi cân nhắc xem bệnh nhân có thể lái xe hoặc vận hành máy được không.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Lúc có thai :

An toàn sử dụng lamivudine trong thời kỳ thai nghén ở người chưa được chứng minh. Những nghiên cứu về sinh sản ở động vật không cho thấy bằng chứng về tính gây quái thai, cũng không thấy tác dụng đối với khả năng sinh sản ở cả những con đực và con cái. Lamivudine gây chết phôi sớm khi sử dụng cho thỏ đang có thai với liều lượng dùng cho người. Lamivudine qua được nhau thai ở động vật nhưng không có thông tin nào về việc thuốc qua được nhau thai ở người.

Mặc dù những nghiên cứu về sinh sản ở động vật không phải luôn luôn dự đoán được đáp ứng của người, không khuyến cáo dùng thuốc này trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

Lúc nuôi con bú :

Nghiên cứu ở chuột cống đang cho con bú chỉ ra rằng sau khi uống, lamivudine được tập trung gấp 4 lần và tiết vào sữa. Không rõ lamivudine có tiết vào sữa người hay không. Bởi thuốc có thể vào được sữa, khuyến cáo những bà mẹ đang dùng Epivir không cho con bú sữa của mình. Một số chuyên gia y tế khuyên những bà mẹ nhiễm HIV không nên cho con bú trong bất kỳ tình huống nào để tránh truyền nhiễm cho con.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Khả năng tương tác chuyển hóa thấp do chuyển hóa và kết hợp protein huyết tương hạn chế và hầu như thanh thải hoàn toàn qua thận. Người ta nhận xét thấy C_max của zidovudine tăng vừa phải (28%) khi dùng chung với lamivudine. Tuy nhiên, AUC - diện tích vùng dưới đường cong thay đổi không đáng kể. Zidovudine không tác động đến dược động học của lamivudine.

Cần cân nhắc khả năng tương tác với những thuốc khác dùng đồng thời, đặc biệt là khi đường thanh thải chính là bài tiết chủ động qua thận bởi hệ thống vận chuyển cation hữu cơ, ví dụ như trimethoprim. Những thuốc khác (như ranitidine, cimetidine) chỉ thải 1 phần theo cơ chế này, cho thấy là không tương tác với lamivudine. Những chất đồng đẳng nucleoside (như didanosine và zalcitabine) giống zidovudine, không thanh thải theo cơ chế này không chắc có tương tác với lamivudine.

Khi dùng co-trimoxazole với liều dự phòng, tác dụng của lamivudine tăng 40%, do có thành phần trimethoprim ; thành phần sulphamethoxazole không ảnh hưởng. Tuy nhiên, trừ phi bệnh nhân suy thận, không cần chỉnh liều lamivudine (xem phần Liều và cách sử dụng). Khi chắc chắn là phải dùng đồng thời, cần theo dõi lâm sàng cho bệnh nhân. Cần tránh sử dụng đồng thời Epivir và co-trimoxazole liều cao trong điều trị viêm phổi do Pneumocystis carinii (PCP) và bệnh do toxoplasmos. Lamivudine không có tác dụng đối với dược động học của co-trimoxazole.

Chuyển hóa lamivudine không cần đến CYP3A, nên không có sự tương tác với những thuốc chuyển hóa theo hệ thống này (tức là ức chế men protease).

Không khuyến cáo dùng đồng thời Epivir với ganciclovir hoặc foscarnet tiêm tĩnh mạch cho đến khi có những thông tin mới về vấn đề này.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Tác dụng phụ được báo cáo trong quá trình điều trị HIV bằng Epivir riêng rẽ và khi kết hợp với zidovudine. Phần lớn những tác dụng này chưa rõ ràng là do thuốc hay đó là hậu quả của chính quá trình tiến triển bệnh.

Những tác dụng thường được báo cáo là đau đầu, mệt mỏi, khó chịu, buồn nôn, ỉa chảy, nôn, đau bụng hoặc co cứng cơ, mất ngủ, sốt, ho, những triệu chứng về mũi, nổi ban và đau cơ vân.

Những ca viêm tuỵ và bệnh thần kinh ngoại biên (dị cảm) từng được ghi nhận, mặc dù không thấy ghi nhận mối liên quan đến liều Epivir.

Giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu (cả hai loại đều có những trường hợp nặng) từng xảy ra khi dùng kết hợp zidovudine. Có báo cáo về giảm tiểu cầu, tăng thoáng qua men gan (AST, ALT) và tăng amylase huyết thanh.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Người lớn và thanh niên :

Liều đề nghị là lamivudine 150 mg (15 ml) x hai lần/ngày kết hợp với zidovudine 600 mg/ngày chia làm 2-3 lần.

Bệnh nhân nhi :

Liều đề nghị là lamivudine 4 mg/kg x 2 lần/ngày cho tới tối đa 300 mg (30 ml)/ngày kết hợp với zidovudine 360 - 720 mg/m² mỗi ngày chia làm vài lần.

(Liều tối đa của zidovudine không vượt quá 200 mg mỗi 6 giờ).

Không có kinh nghiệm ở trẻ dưới 3 tháng.

Đối với những bệnh nhân dạng viên nén không thích hợp có thể dùng Epivir dung dịch uống. Có thể uống Epivir với thức ăn hoặc không.

Suy thận và gan :

Nồng độ lamivudine huyết tương (AUC) tăng lên ở những bệnh nhân suy thận mức độ vừa - nặng do giảm độ thanh thải. Vì vậy cần phải điều chỉnh liều, sử dụng Epivir dung dịch uống cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine thấp hơn 30 ml/phút (xem bảng)

Liều đề nghị - Người lớn

Đối với bệnh nhân nhi suy thận liều cũng giảm theo cùng một phần trăm như trên.

Lamivudine thải trừ hầu như hoàn toàn bởi chức năng thận vì vậy không cần thiết phải chỉnh liều cho những bệnh nhân suy gan.

QUÁ LIỀU

Trong những nghiên cứu cấp trên động vật, dùng lamivudine liều rất cao cũng không dẫn đến hậu quả nhiễm độc cơ quan. Những số liệu về hậu quả của quá liều cấp ở người còn hạn chế. Tử vong không xảy ra, các bệnh nhân đều bình phục. Không thấy có những dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng cho những ca quá liều này.

Nếu xảy ra quá liều cần theo dõi bệnh nhân, và áp dụng những biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường. Vì có thể thẩm tách lamivudine, có thể sử dụng lọc máu liên tục để điều trị quá liều, mặc dù việc này chưa được nghiên cứu.

BẢO QUẢN

Viên nén : Bảo quản dưới 30^oC.

Dung dịch : Bảo quản dưới 25^oC.