RỐI LOẠN ÐÔNG MÁU TRONG SỐC SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

NguyỄn Thái Sơn* NguyỄn TrỌng Lân**

 

ÐẶT VẤN ÐỀ

Bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXH-D) là một bệnh nhiễm trùng cấp tính gây nên bởi siêu vi Dengue (4 týp: D1, D2, D3 và D4). Các triệu chứng thường gặp là sốt, xuất huyết, gan to, sốc, cô đặc máu và giảm tiểu cầu. Sốc và xuất huyết là những nguyên nhân chính gây tử vong trong bệnh SXH-D.^(6,9,18,19) Tỉ lệ tử vong trong những trường hợp chảy máu cao hơn 3-4 lần những trường hợp không chảy máu.^(6,7,9,12) Cơ chế gây chảy máu trong bệnh SXH-D đã được nhiều tác giả nghiên cứu bao gồm: bệnh thành mạch, giảm số lượng và chức năng tiểu cầu và khiếm khuyết các yếu tố đông máu.^{(1,5,6,8,12,19,21)} Nghiên cứu này tiến hành nhằm khảo sát chức năng đông máu trong những trường hợp sốc SXH-D để tìm ra mối liên quan giữa triệu chứng xuất huyết trên lâm sàng và bất thường đông máu trên xét nghiệm và những yếu tố giúp tiên lượng bệnh.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1.Tiêu chuẩn chọn bệnh:

Nhóm nghiên cứu: Bệnh nhi (BN) tuổi từ 1-15 nhập BV Nhi Ðồng I được chẩn đoán lâm sàng SXH-D độ III và IV theo WHO 1997⁽²¹⁾ và xác định bằng huyết thanh chẩn đoán (HI, Mac Elisa) hoặc phân lập siêu vi tại Viện Pasteur TP.HCM.

Nhóm chứng: BN SXH độ II được chẩn đoán lâm sàng theo WHO 1997⁽²¹⁾ và xác định bằng huyết thanh chẩn đoán hoặc phân lập siêu vi.

2.Tiêu chuẩn loại trừ: BN có dùng thuốc hoặc có tiền căn bệnh tật ảnh hưởng đông máu trước khi nhập viện.

3.Tiến hành nghiên cứu:- Làm xét nghiệm công thức máu, Hct, đếm tiểu cầu trên lam, chức năng đông máu. Khảo sát đông máu trên máy HYCEL-AC4 của Hãng BioMerieur (Pháp)- gồm:

- APTT: (Dùng thuốc thử Actimat) cho huyết thanh chứng 31 giây để khảo sát đường đông máu nội sinh.

- PT: (Dùng Thrombonat) cho huyết thanh chứng là 12 giây để khảo sát đường đông máu ngoại- sinh.

- Ðịnh lượng fibrinogen máu theo phương pháp Clauss (Fibrinomat).

- D-Dimer: (Dùng thuốc thử Anti D-Dimer latex) Phản ứng dương tính khi xuất hiện ngưng kết trong vòng 2 phút.-

- Ðếm tiểu cầu và chức năng đông máu: thực hiện tại khoa Huyết học, BV Nhi Ðồng I vào ngày thứ năm của bệnh và 24 giờ sau nếu SXH độ II và ngay lúc vào sốc và 24 giờ sau nếu SXH độ III và IV.-

4. Tiêu chuẩn chẩn đoán đông máu nội mạch lan tỏa:^(10,20,22) Nếu có 3 trong 4 kết quả xét nghiệm sau: (1) Tiểu cầu - 100.000/mm³, (2) APTT -41 giây hoặc PT kéo dài -14 giây, (3) fibrinogen máu < 1,5 g/l , (4) D-Dimer (+)

5. Phân tích kết quả:

Dùng phương pháp kiểm định t và kiểm định c² so sánh kết quả xét nghiệm đông máu giữa nhóm không sốc và sốc, giữa nhóm sốc nhẹ và sốc nặng, giữa nhóm có XHTH và không XHTH.

-- Sốc nhẹ là những trường hợp khi được truyền dịch theo phác đồ, BN ra sốc sau 1 giờ và không tái sốc .

- Sốc nặng là những trường hợp tái sốc hoặc sốc kéo dài - 2 giờ hoặc sốc sâu (độ IV).

III. KẾT QUẢ

-Từ 01/06/1998 đến 31/12/1998 có 80 trường hợp được chẩn đoán SXH-D, gồm 50 thuộc nhóm nghiên cứu và 30 thuộc nhóm chứng. Trong nhóm nghiên cứu, có 36 trường hợp độ III (72%) và 14 trường hợp độ IV (28%). Mười một trường hợp vào sốc ngày 4 (22%), 27 vào sốc ngày 5 (54%) và 12 (24%) vào sốc ngày thứ 6 của bệnh.

- Có 17 trường hợp xuất huyết tiêu hóa (34%) bao gồm 3 biểu hiện ói ra máu, 9 tiêu ra máu và 5 vừa có ói máu vừa có tiêu ra máu. Trong đó có 9 trường hợp (18%) xuất huyết tiêu hóa nặng cần truyền máu (và/hoặc truyền tiểu cầu đậm đặc, huyết tương tươi đông lạnh).

- Các biểu hiện xuất huyết khác ít gặp hơn là chảy máu chân răng (6 trường hợp); chảy máu cam (3); chảy máu âm đạo (3) và ho ra máu (1).

 

Bảng 1: Kết quả xét nghiệm đông máu theo phân độ SXH-D

	Nhóm chứng	Nhóm nghiên cứu
	Ðộ II	Ðộ III	Ðộ IV
Số trường hợp (%) Biểu hiện XHTH (%)--------------- Trị số trung bình (x - SD) -Tiểu cầu - 1000/mm3 -Fibrinogen (g/l) -APTT (giây) -PT (giây) % bất thường -Giảm tiểu cầu - Tiểu cầu - 50.000/mm3 - Tiểu cầu - 30.000/mm3 -APTT-- - 41 giây -PT----- - 14 giây -Fibrinogen < 1,5 g/l ------------- < 1 g/l -D-dimer (+) -ÐMNMLT (+)	30     70 - 35 1,86-0,64 38,9-3,4 12,8-2,1   90% 43% 10% 27% 20% 30% 13% 3/6- 20%	36 (72) 31   45 - 20B 1,36-0,64B 64,3-36,9C 15,2-4,4B   100% 67% 25% 56% 39% 53% 36% 6/13- 42%	14 (28) 43   35 - 10B 0,8-0,28C 95,5-35,6C,b 18,5-5,2C,a   100% 86% 43% 86% 93% 100% 71% 6/14- 42%

^- :- Số trường hợp dương tính / số TH thực hiện

B : So với nhóm chứng = p < 0,01------ a : So với độ III = p < 0,05

C : So với nhóm chứng = p < 0,001---- b : So với độ III = p < 0,01

Bảng 2: Kết quả xét nghiệm đông máu theo độ nặng sốc

Giá trị trung bình và % bất thường	Sốc nhẹ	Sốc nặng
Số trường hợp (%) Biểu hiện XHTH (%)--------------- Trị số trung bình (x - SD) -Tiểu cầu - 1000/mm3 -Fibrinogen---- (g/l) -APTT---------- (giây) -PT------------- (giây) % bất thường -Tiểu cầu - 50.000/mm3 ----------- - 30.000/mm3 -Fibrinogen < 1,5 g/l -PT----- - 14 giây -APTT-- - 41 giây -ÐMNMLT (+)	23 (46) 3 (13)   50,5 - 18.5 1,7 - 0,45 40 - 3 13 - 1   56% 13% 30% 13% 30% 13%	27 (54) 14 (52)   35 - 14.5b 0,76 - 0,3c 100 - 32c 19,5 - 5c   85% 44% 96% 89% 93% 93%

b:- so với sốc nhe: p < 0.01; c: so với sốc nhẹ p < 0.001

Bảng 3: Kết quả xét nghiệm đông máu và biểu hiện xuất huyết

Giá trị trung bình và % bất thường	Không xuất huyết tiêu hóa (KXHTH)	Xuất huyết tiêu hóa (XHTH)
Số trường hợp (%) Trị số trung bình (x - SD) -Tiểu cầu - 1000/mm3 -Fibrinogen---- (g/l) -APTT---------- (giây) -PT------------- (giây) % bất thường -Tiểu cầu - 50.000/mm3 ----------- - 30.000/mm3 -Fibrinogen < 1,5 g/l -PT----- - 14 giây -APTT-- - 41 giây -ÐMNMLT (+)	33 (66)   46,5 - 18.5 1,44 - 0,6 60 - 34 14 - 1,85   60% 24% 52% 33% 52% 39%	17 (34)   36 - 13.5a 0,73 - 0,27c 100 - 34c 20 - 6c   94% 41% 94% 94% 88% 88%

a: p < 0.05 so với KXHTH; c: so với nhóm KXHTH -p < 0.001

BÀN LUẬN :

Bất thường đông máu trong SXH-D đã được mô tả từ năm 1961,⁽⁶⁾ kể từ đó có nhiều công trình nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới đề cập đến, nhất là ở Ðông Nam Á, trong đó có Việt Nam.

Theo các tác giả Nguyễn Trọng Lân;⁽¹³⁾ Leang-pibul P., Thongcharonen P.⁽¹¹⁾ Suvatte V.⁽¹⁹⁾ giảm tiểu cầu chiếm hơn 80% các trường hợp SXH-D và thường bắt đầu giảm từ ngày thứ 3, giảm thấp nhất vào ngày 5 của bệnh và trở về bình thường 7-10 ngày sau khởi phát sốt. Trong nghiên cứu này (bảng 1) có 100% các trường hợp sốc có tiểu cầu -100.000/mm³, trong đó 72% giảm vừa (-50.000/mm³) và 30% giảm nặng (- 30.000/ mm³). Lượng tiểu cầu trung bình ở nhóm độ II là 70.000/mm³, độ III là 45.000/mm³ và độ IV là 35.000/mm³. Lượng tiểu cầu trong các trường hợp độ III và IV giảm nhiều hơn độ II (p<0,01). Như vậy giảm tiểu cầu là dấu hiệu hằng định trong bệnh SXH-D và có liên quan với độ nặng của bệnh. Ðiều này phù hợp với nhận xét của nhiều tác giả.^{(1- 3,9,12, 15)}

Theo WHO 1997,⁽²¹⁾ APTT và PT kéo dài trong 1/3 - 1/2 các trường hợp, TT kéo dài trong những trường hợp nặng. Nghiên cứu này ghi nhận 32 trường hợp (64%) có APTT kéo dài và 27 (54%) có PT kéo dài, trong đó đa số trường hợp độ IV có APTT và PT kéo dài (>80%). APTT và PT của nhóm sốc kéo dài nhiều hơn nhóm không sốc (p<0,001 và p<0,01, theo thứ tự).

Theo Isangkura P.B. và cs,⁽⁸⁾ PTT kéo dài trong đa số các trường hợp sốc và mức độ kéo dài có tương quan với độ nặng của bệnh. Theo Bhama-rapravati N.;⁽¹⁾ Hathirat P. và cs;⁽⁶⁾ Mitrakul.C.;⁽¹²⁾ Suvatte V.,⁽¹⁹⁾ trong bệnh SXH-D các yếu tố II, V, VII, VIII, IX, X và XII giảm ở mức độ nhẹ đến vừa. Fibrinogen giảm gần như hằng định và mức độ giảm liên quan độ nặng lâm sàng. Ghi nhận 66% các trường hợp sốc có giảm fibrinogen (<1,5 g/l), trong đó các trường hợp độ IV thường có fibrinogen giảm <1 g/l (71%). Có sự khác biệt có ý nghĩa về mức độ giảm fibrinogen giữa các trường hợp sốc và không sốc (p<0,001) cũng như giữa SXH-D độ III và độ IV (p< 0,01) (bảng 1). Lượng fibrinogen trong các trường hợp sốc được tiêu thụ trong quá trình đông máu nhiều hơn các trường hợp không sốc.

Trong nghiên cứu này, có 28 trường hợp sốc SXH-D (56%) biểu hiện đông máu nội mạch lan tỏa (ÐMNMLT), trong đó 93% ở độ IV và 42% ở độ III. ÐMNMLT có thể xảy ra trong các trường hợp không sốc (20%) và có sự khác biệt có ý nghĩa (p<0,005) giữa nhóm sốc và không sốc (bảng 1). Như vậy sốc là yếu tố quan trọng thúc đẩy ÐMNMLT xảy ra nhiều hơn.

Trong lô nghiên cứu (bảng 2) có 23 trường hợp sốc nhẹ (46%) và 27 sốc nặng (54%). Các bất thường đông máu được nhận thấy bao gồm: giảm fibrinogen máu, APTT và PT kéo dài trong hơn 90% các trường hợp sốc nặng, trong khi chỉ có dưới 30% các trường hợp sốc nhẹ có bất thường trên. Số lượng tiểu cầu -50.000/mm³ gặp trong 85% và 56% tương ứng ở các trường hợp sốc nặng và nhẹ. Có sự khác biệt có ý nghĩa về mức độ giảm tiểu cầu (p< 0,01); giảm fibrinogen, kéo dài APTT và PT (p< 0,001) giữa các trường hợp sốc nặng hơn sốc nhẹ. Tiểu cầu và các yếu tố đông máu đã bị tiêu thụ đáng kể trong các trường hợp sốc nặng. Nhận thấy có 93% số sốc nặng và 13% sốc nhẹ có ÐMNMLT. Như vậy ÐMNMLT có liên quan với độ nặng của sốc- (p<0,001). Sốc càng nặng càng dễ có ÐMNMLT. Vì vậy điều trị sốc SXH-D, quan trọng nhất là truyền dịch chống sốc tích cực, tránh để tái sốc, sốc kéo dài làm cho ÐMNMLT nặng hơn và sốc bất hồi phục.

Trong nghiên cứu (bảng 3), có 17 trường hợp (34%) biểu hiện xuất huyết tiêu hóa (XHTH), trong đó 14 (82%) thuộc nhóm sốc nặng. Hầu hết các trường hợp XHTH (94%) có tiểu cầu -50.000/mm³, trong khi 60% số không XHTH cũng có tiểu cầu giảm -50.000/mm³, tuy nhiên có thể là BN xuất huyết bên trong mà chưa ói hoặc đi tiêu ra máu. Lượng tiểu cầu trung bình của nhóm XHTH giảm thấp hơn so với nhóm không XHTH (p< 0,05). Ngoài ra,- mức độ giảm fibrinogen máu, kéo dài APTT và PT tăng nhiều ở các trường hợp XHTH hơn là không XHTH (p<0,001). Các yếu tố đông máu giảm nặng trong các trường hợp XHTH có thể do tăng tiêu thụ trong ÐMNMLT và suy giảm phức hợp prothrombin do tổn thương gan trong bệnh cảnh sốc kéo dài.^{(4,5,8,17,21)} Theo Hathirat P. và cs;⁽⁶⁾ Isarangkura P.B và cs;⁽⁸⁾ bên cạnh giảm tiểu cầu thì đông máu tiêu thụ và thiếu hụt phức hợp prothrombin là những yếu tố góp phần gây xuất huyết trong bệnh SXH-D.

Theo- Mitrakul.C.¹²; Suvatte V.⁽¹⁹⁾; WHO, đa số các trường hợp sốc có biểu hiện ÐMNMLT. Tuy nhiên nó dường như không phải là nguyên nhân chính gây chảy máu, chỉ trong những trường hợp sốc kéo dài thì ÐMNMLT giữ vai trò quan trọng gây chảy máu và sốc bất hồi phục. Trong nghiên cứu này, có 88% trường hợp XHTH có biểu hiện ÐMNMLT, trong khi 39% trường hợp không XHTH cũng có biểu hiện trên. (p< 0,001)

Theo Nguyễn Trọng Lân, Nguyễn Thanh Hùng- và cs,⁽¹⁴⁾ trong hầu hết các trường hợp SXH-D, chức năng gan chỉ rối loạn từ nhẹ đến vừa (men transaminase tăng <5 lần bình thường). Tuy nhiên lượng transaminase tăng cao có ý nghĩa ở các trường hợp XHTH hơn so với không XHTH. Trong 17 trường hợp XHTH trong lô nghiên cứu có 9 trường hợp chảy máu nặng, trong đó có 2 trường hợp tử vong, nhận thấy tất cả 9 trường hợp đều thuộc nhóm sốc nặng và đều có ÐMNMLT- Lượng tiểu cầu giảm mức độ vừa đến nặng trong đa số các trường hợp. Có 7 trường hợp biểu hiện tổn thương gan nặng (transaminase >5 lần bình thường). Ðặc biệt trong 2 trường hợp tử vong có tổn thương gan rất nặng (transaminase >10 lần bình thường). Như vậy sốc kéo dài- và tổn thương gan nặng sẽ làm cho ÐMNMLT nặng hơn và chảy máu sẽ nhiều hơn, chính chảy máu này sẽ thúc đẩy sốc bất phục hồi.^{(4, 16, 18, 19)}

KẾT LUẬN :

Rối loạn đông máu trong sốc SXH-D xảy ra với nhiều mức độ khác nhau. 56% các trường hợp sốc- có biểu hiện ÐMNMLT với bằng chứng giảm tiểu cầu, giảm fibrinogen máu, kéo dài APTT hoặc PT và D-Dimer (+). Có sự khác biệt có ý nghĩa về mức độ rối loạn đông máu giữa các trường hợp sốc nhẹ và các trường hợp tái sốc hoặc sốc kéo dài. Sốc càng kéo dài rối loạn đông máu càng nặng. Mức độ giảm tiểu cầu, giảm fibrinogen máu, kéo dài APTT, PT và ÐMNMLT là những yếu tố có thể tiên lượng tình trạng nặng của bệnh SXH-D. ÐMNMLT được ghi nhận trong cả trường hợp có biểu hiện XHTH và không XHTH. Tuy nhiên đa số (88%) các trường hợp XHTH đều có ÐMNMLT và có sự liên quan giữa triệu chứng lâm sàng XHTH với bằng chứng ÐMNMLT qua xét nghiệm. Khảo sát chức năng đông máu nên được thực hiện trong tất cả các trường hợp sốc SXH-D để tìm yếu tố khởi phát và độ nặng ÐMNMLT.

TÓM TẮT

Từ tháng 6 đến tháng 12/1998, tiến hành nghiên cứu rối loạn đông máu trong 50 trường hợp sốc SXH-D nhập BV Nhi Ðồng 1 có chẩn đoán xác định bằng huyết thanh- hoặc phân lập siêu vi. Các xét nghiệm đếm tiểu cầu, định lượng fibrinogen máu, đo thời gian APTT và PT, định lượng D-dimer được làm ở thời điểm sốc và 24 giờ sau khởi phát sốc. Có 56% các trường hợp sốc, hầu hết là sốc kéo dài có biểu hiện đông máu nội mạch lan tỏa (ÐMNMLT) với bằng chứng giảm tiểu cầu, giảm fibrinogen máu, kéo dài APTT hoặc PT và D-dimer (+). ÐMNMLT được ghi nhận trong 88% các trường hợp có triệu chứng XHTH và có sự liên quan giữa XHTH với ÐMNMLT. Giảm tiểu cầu, giảm fibrinogen máu, thời gian APTT và PT kéo dài, ÐMNMLT gia tăng với độ nặng của bệnh.

SUMMARY

HEMOSTATIC Disorders AND PROGNOSTIC FACTORS IN DENGUE SHOCK SYNDROME

Hemostatic defects in Dengue Shock syndrome (DSS) were studied by counting platelet, mea-suring fibrinogen levels, activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT), D-dimer at the time of shock and 24 hours after the onset of shock on 50 patients with DSS confirmed by virus isolation and serodiagnosis admitted at the Children Hospital No.1 in HCM city from June 1998 to December 1998.

Results of study showed that 56% of shock cases, mostly those with refractory shock exhibited disseminated intravascular coagulation (DIC), as evidenced by thrombocytopenia, prolonged APTT or PT, decreased fibrinogen levels and increased D-dimer. DIC was observed in 88% of patients with gastrointestinal hae-morrhage and was correlated with clinical gastrointestinal haemorrhagic signs. The more DDS was severe, the more DIC, thrombo-cytopenia, prolonged APTT or PT, decreased fibrinogen levels were disturbed.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bhamarapravati .N. (1989). Hemostatic defects in Dengue Homorrhagic fever. Review of infectious diseases, Vol.11, Suppl.4 May-June.

2. Funahara Y.; Shirahata A. et al. (1987). Dengue haemor-rhagic fever characterized by acute DIC with increased vascular permeability. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, Vol.18, No.3,- Sept,- 346-350.

3. George R., Duraisamy G. (1981). Bleeding manifestations of
Dengue haemorrhagic fever in Malaysia. Acta Tropica, 38, 71-8.

4. George R.; Lum L.C.S. (1997). Clinical spectrum of Dengue infection. Dengue and Dengue hemorrhagic fever, CAB International, 89-108.

5. Halstead .S.B. (1993). Pathophysiology and pathogenesis of Dengue haemorrhagic fever. Monograph on Dengue/ Dengue Haemorrhagic Fever. Regional Publication, SEARO, No. 22,- 80-103.

6. Hathirat P.; Isarangkura P.; Srichaikul T. (1993). Abnormal Hemostasis in Dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health , Vol 24.1,- 80-84.

7. Isarangkura P.; Pongpanich B et al. (1987). Hemostatic Derangement in Dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J. Trop. Med. Pub. Hlth, Vol.18 , No.3,- p 331-338.

-8. Hober D., Nguyen Trong Lan, Do Quang Ha, Nguyen Thanh Hung et al. (1998). Tumor Necrosis Factor Alpha levels in plasma and whole blood culture in Dengue Infected patients. Journal of Medical Virology, 54: 210-218.

9. Isarangkura P.; Tuchinda S. (1993). The behavior of transfused platelets in Dengue hemorrhagic fever.- Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health. Vol 24. Suppl.

10. Lam .S.K. (1995)."Dengue hemorrhagic fever" - Reviews in Medical Microbiology 6(1),- 39-48.

11. Leangpibul .P ; Thongcharoen P. (1993) Clinical laboratory investigations. Monograph on Dengue / Dengue haemor-rhagic fever, Regional Publication, SEARO No 22, 62-71.

12. Mitrakul .C.(1987). Bleeding problem in Dengue hemor rhagic fever: Platelets and Coagulation changes-Southeast Asian J. Trop. Med. Pub. Hlth. Vol 18 No.3 .

13. Nguyễn Trọng Lân. (1995). Một số kinh nghiệm thực tế trong điều trị sốc sốt xuất huyết Dengue. Luận án phó tiến sĩ khoa học Y Dược .

14. Nguyen Trong Lan, Nguyen Thanh Hung, Tieu Ngoc Tran. (1997)."The impact of Dengue hemorrhagic fever on Liver function". Res. Virol. 128, 273-277.

15. Nimmannitya .S. (1993). Clinical manifestations of Dengue / Dengue hemorrhagic fever. Monograph on Dengue/ Dengue hemorrhagic fever. Regional Publication,Searo,No.22,48-54.

16. Nimmannitya .S. (1993).Management of Dengue and Dengue hemorrhagic fever Monograph on Dengue / Dengue hemorrhagic fever. Regional Publication,Searo,N.22,p55-61.

17. Nimmannitya .S; Thisyakorn .U; Hemsrichart.V. (1987) Dengue hemorrhagic fever with unusual manifestations"-Southeast Asian J. Trop. Med. Pub. Hlth ,Vol.18, No.3 , p 398-406.

18. Srichaikul .T. (1987).Disseminated intravascular coagu-lation in Dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J. Trop. Med. Pub. Hlth , Vol.18 , No.3 .

19. Suvatte .V. (1981)."Dengue hemorrhagic fever": Hemorrhagic disorders clinics of haematology ,Vol.10 , 10 .

20. Trần văn Bình ; Nguyễn Duy Thanh. (1988)."Rối loạn sinh học trong bệnh sốt xuất huyết" - Huyết học lâm sàng - Nhà xuất bản Y học- - trang 821-822.

21. WHO (1997)."Dengue hemorrhagic fever. Diagnosis, treatment, prevention and control - Geneva.

22. William- W.Hay, Jessie .RG et al. (1997). Bleeding disorders -Current Pediatric diagnosis and treatment - 13^th -Edition , p 768-769.