LƯỢNG GIÁ TÍNH AN TOÀN CỦA ALFUZOSIN (SR) TRONG ÐIỀU TRỊ TĂNG SINH LÀNH TÍNH TUYẾN TIỀN LIỆT

Vũ Lê Chuyên* Nguyễn Văn Hiệp* Ngô Gia Hy**

cộng sự: Ðào Quang Oánh, Lê Sỹ Hùng, Dương Quang Trí, Nguyễn Minh Quang,

Nguyễn Xuân Huy, Ngô Ðại Hải, Trần Phương Ngô, Vũ Hồng Thịnh, Bùi Thanh Tâm,

Lê Việt Hùng, Trần Văn Nguyên, Phạm Văn Bùi, Nguyễn Ngọc Tiến*

ÐẶT VẤN ÐỀ

Việc điều trị các bệnh nhân bị tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (TSLTTTL), hoặc Bướu lành tiền lập tuyến, với chất chẹn alpha-1 đã được công nhận và tác dụng của chúng trên các triệu chứng đường tiểu dưới và niệu động được xem tương đương nhau. Các tác dụng ngoại ý đi cùng với chất chẹn alpha-1 là các triệu chứng có liên quan đến hạ huyết áp thế đứng bắt nguồn từ cơ chế phản xạ bù trừ mà bình thường khi đứng dậy sẽ phát sinh hiệu lực. Các tác dụng hiếm gặp này là nguyên nhân gây lo lắng ở người già có bướu lành tiền lập tuyến.

Mục đích của đề tài này là lượng giá mức độ dung nạp của alfuzosin SR 5mg (Xatral^- SR 5 mg) đối với bệnh nhân (BN) có biểu hiện chức năng của TSLTTTL trong thời gian điều trị 6 tuần,- trong đó đặc biệt đánh giá alfuzosin SR 5mg có hay không ảnh hưởng quan trọng trên sự thay đổi BN tư thế, với sự lưu ý đặc biệt đến những người già và cao BN.

ÐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Bệnh nhân:

Ðược chọn: 300 BN bị TSLTTTL với các triệu chứng đường tiểu dưới mức độ nhẹ, vừa và nặng dựa trên bảng điểm IPSS (International Prostate Symptom Score) với điểm tối đa là 35 điểm, được chia mức độ như sau: nhẹ (từ 0 - 7 điểm), vừa (từ 8 - 19 điểm) và nặng --- (từ 20-35 điểm).

Các BN có cao HA, bệnh cơ tim thiếu máu ổn định hoặc BN đang dùng thuốc hạ HA cũng có thể được đưa vào nghiên cứu.

Không được chọn: là những trường hợp quá mẫn với alfuzosin, hoặc có tiền sử hạ HA tư thế, hoặc đang được điều trị bởi các thuốc chẹn alpha khác và những trường hợp có bệnh kết hợp nặng, nhất là khi có ảnh hưởng đến tim mạch và HA đều bị loại trừ khỏi thử nghiệm.

2.- Phương pháp tiến hành

a. BN được chọn lựa tại các phòng khám niệu tại bệnh viện hoặc tại một số phòng khám tư nhân. Tại đây BN được khám lần đầu và kê toa Xatral^- SR 5 mg, 1viên/2 lần/ngày (sáng và tối), tương đương với 10 mg/ngày, liều khởi đầu uống vào buổi tối, không cần điều chỉnh liều đầu tiên. Thời gian nghiên cứu là 6 tuần.

b. Kỹ thuật thăm khám: Phân loại mức độ nặng nhẹ dựa trên bảng điểm IPSS. Thăm trực tràng để ước lượng thể tích và trọng lượng của tiền lập tuyến, và được kiểm tra lại bằng siêu âm ở giai đoạn đầu và giai đoạn cuối. Dữ kiện về dung lượng nước tiểu tồn đọng cũng được đánh giá và theo dõi ở 2 lần siêu âm (trước và sau điều trị).

- HA được đo ở tư thế đứng và nằm ở mỗi lần khám định kỳ, và được theo dõi tại địa phương mỗi tuần một lần bằng máy đo HA chuẩn.

- BN được hướng dẫn uống thuốc 3 giờ trước cuộc thăm viếng định kỳ để có thể lấy HA khớp với nồng độ huyết tương đỉnh.

- Lần khám thứ 2 (lần khám giữa đợt, khoảng 21 ngày sau lần khám đầu) sẽ được một ủy ban đánh giá tính an toàn của thuốc do các thành viên thuộc hội đồng ban chủ nhiệm đề tài.

- Lần khám thứ 3 (lần khám cuối, khoảng 21 ngày sau lần khám giữa đợt) cũng sẽ được ủy ban trên đánh giá và đúc kết.

- Thuốc được chuẩn bị sẵn tại khoa dược bệnh viện hoặc phòng khám tư nhân và được phát cho BN thuộc nhóm nghiên cứu theo toa riêng biệt.

3- Ðánh giá tính an toàn

Tác động của alfuzosin trên ha : Tình trạng hạ HA thế đứng được định nghĩa là sự giảm HA tâm thu tối thiểu là 20 mmHg khi HA được đo ở tư thế đứng (theo Lipstiz LA, 1989).

Dữ kiện về phản ứng bất lợi: BN cũng được hỏi để ghi nhận ở 2 lần tái khám kế tiếp, xem ở họ có bất cứ phản ứng phụ nào không, ví dụ như: Buồn nôn, đau dạ dày, tiêu chảy, choáng váng, chóng mặt, khó chịu, nhức đầu. Triệu chứng ít gặp hơn như: khô miệng, nhịp tim nhanh, suy nhược, đỏ bừng, nổi mẫn ngoài da, đau ngực

Ở những người cao HA điều trị với alfuzosin: hồi hộp, hạ HA tư thế, phù

KẾT QUẢ

Ðặc điểm BN: Có 300 BN ở 5 trung tâm, trong đó 212 BN ở bệnh viện và 88 BN ở phòng mạch tư.

- Tuổi trung bình là 68,83 t (45-92), đa số BN từ 60-79 (79,3%).

- Chiều cao--- trung bình là 161,60 cm (147-172).

- Cân nặng trung bình là 55,08 kg: (33-78)

Ðặc điểm lâm sàng:

- HA tâm thu trung bình là 138,93 mmHg, trong đó <140 mmHg----- có 121 BN và > 140 có 179 BN.

- HA tâm trương trung bình là 81,07 mmHg (50-120).

- Kích thước bướu trung bình là 42,64 mL (16,86-100,6)

Ðiểm ipss trung bình là 14,32 (3-34).

Mức độ: Nhẹ là 18 BN, vừa 234, nặng 48 BN.

Bệnh kết hợp: Cao HA (36 trường hợp), Hở van 2 lá (1), Suy mạch vành (1), Thiếu máu cơ tim (2), Phình động mạch chủ bụng (1), Tâm phế mạn (3), COPD (1), Hen phế quản (4), Lao phổi (4), Viêm phế- quản mạn-------- (6), Loét (7), Sỏi túi mật (1), Xơ gan (1), Suy kiệt (2), Parkinson (1), Gai cột sống (1), Cụt cẳng chân (1), Nang thận (1), Nhiễm trùng tiểu (10), Sỏi niệu quản--- (2), Sỏi thận (1), Bướu thận (1), Bướu bọng đái--- (1), Tiểu đường-- (4).

Khoảng cách lần khám đầu và lần khám giữa trung bình là 22,54 ngày (9-78). Khoảng cách lần khám đầu và lần khám cuối trung bình là 45,72 ngày (25-115).

Hiệu quả của thuốc trên ipss

IPSS	Lần đầu	Lần giữa	Lần cuối
Tối thiểu	3	1	0
Tối đa	34	30	31
Trung bình	14.32	10.20	7.89
Ðộ lệch	5.65	5.30	4.63

p < 0,01

Trên 261 BN có tái khám:

-So sánh giữa lần khám đầu và lần khám giữa, IPSS từ 14,25 còn 10,17 với p < 0,001: - 28,6%

-So sánh giữa lần khám giữa và lần khám cuối, IPSS từ 10,17 còn 7,90 với p < 0,01.

-So sánh giữa lần khám đầu và lần khám cuối, IPSS từ 14,25 còn 7,90 với p<0,01: - 44,6%

Ðối với mức độ triệu chứng

-- P< 0,001

Như vậy, Alfuzosin có tác dụng làm giảm điểm số IPSS ngay từ những ngày đầu dùng thuốc, và tác dụng này tăng thêm trong 6 tuần điều trị. Sự khác biệt giữa điểm số có ý nghĩa thống kê.

HA tâm thu (mmHg)

HA tâm thu	Lần đầu	Lần giữa	Lần cuối
Tối thiểu	90	90	90
Tối đa	220	170	180
Trung bình	138,93	135,05	134,79
Ðộ lệch	20,20	17,04	15,98

-So sánh giữa lần khám đầu và lần khám giữa, HA tâm thu từ 140,15 còn 135,30 với p < 0,01.

-So sánh giữa lần khám giữa và lần khám cuối, HA tâm thu từ 135,30 còn 134,77 với p > 0,05.

-So sánh giữa lần khám đầu và lần khám cuối HA tâm thu từ 140,15 còn 134,77 với p < 0,01.

Như vậy HA tâm thu giảm khoảng 5mmHg sau đợt dùng thuốc đầu tiên, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nhưng sau đó, HA tâm thu không giảm thêm khi dùng thuốc tiếp.

HA tâm trương (mmHg)

HA tâm trương	Lần đầu	Lần giữa	Lần cuối
Tối thiểu	50	50	60
Tối đa	120	110	100
Trung bình	81,07	81,00	80,34
Ðộ lệch	11,25	10,23	10,09

So sánh giữa lần khám đầu và lần khám giữa, HA tâm trương từ 82,23 còn 81,23 với p < 0,05.

So sánh giữa lần khám giữa và lần khám cuối, HA tâm trương từ 81,23 còn 80,31 với p < 0,001.

So sánh giữa lần khám đầu và lần khám cuối, HA tâm trương từ 82,23 còn 80,31 với p < 0,01.

Như vậy HA tâm trương giảm khoảng 1mmHg sau đợt dùng thuốc đầu tiên, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Sau đó, sau 6 tuần điều trị, HA tâm trương tiếp tục giảm thêm 1mmHg sau đợt dùng thuốc đầu tiên, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Hạ HA tư thế:

Có 14 BN (4,67%) có HA tâm thu hạ trên 20 mmHg khi đo ở tư thế đứng, nhưng chỉ có 2 trong số 14 BN có biểu hiện triệu chứng hạ HA tư thế.

Kích thước bướu:

Kích thước bướu được ghi nhận không thay đổi sau khi dùng alfuzosin.

Phản ứng phụ với thuốc

Ghi nhận được 12 trường hợp (4%) có phản ứng không mong đợi với thuốc, trong đó: Hơi chóng mặt (4 trường hợp: 1,33%), Chóng mặt (5 trường hợp: 1,67%), Nhức đầu: (2 trường hợp: 0,67%), Hạ HA (1 trường hợp: 0,33%).

So sánh HA của nhóm BN có các phản ứng phụ khi dùng alfuzosin SR, nhận thấy:

-HA tâm thu (mmHg)

HA tâm thu	Lần đầu	Lần giữa	Lần cuối
Tối thiểu	90	90	90
Tối đa	160	160	180
Trung bình	132,50	122,73	129,50
Ðộ lệch	24,91	22,40	26,50

Trên 12 BN có tái khám:

-So sánh giữa lần khám đầu và lần khám giữa, HA tâm thu từ 130 còn 122,73 với p = 0,17.

-So sánh giữa lần khám giữa và lần khám cuối, HA tâm thu từ 122,73 tăng lên 129,50 với p = 0,42.

-So sánh giữa lần khám đầu và lần khám cuối, HA tâm thu từ 130 còn 129,50 với p = 0,95.

HA tâm trương (mmHg)

HA tâm trương	Lần đầu	Lần giữa	Lần cuối
Tối thiểu	60	60	60
Tối đa	90	90	90
Trung bình	77,5	74,55	76,00
Ðộ lệch	10,55	11,28	9,66

So sánh giữa lần khám đầu và lần khám giữa trên 12 BN có tái khám, HA tâm trương từ 77,27 còn 74,55 với p = 0,34.

So sánh giữa lần khám giữa và lần khám cuối trên 12 BN có tái khám, HA tâm trương từ 74,55 tăng lên 76 với p = 0,47.

So sánh giữa lần khám đầu và lần khám cuối trên 9 BN có tái khám, HA tâm trương từ 77,27 còn 76 với p = 1.

Tỉ lệ bỏ trị:

Có 39 BN (13%) bỏ trị, trong đó: Vì thuốc không có hiệu quả (6 trường hợp: 2,0%); Vì tự xem là hết bệnh, nên ngừng (8 trường hợp: 2,67%); Có liên quan đến tác dụng ngoại ý (2 trường hợp : 0,67%); Không rõ lý do, không có tác dụng ngoại ý (23 trường hợp: 7,67%)

BÀN LUẬN

Theo Jardin và cs,^(1,2) Liều Alfuzosin 7,5 đến 10mg / ngày được dung nạp tốt khi dùng trong đợt kéo dài đến 30 tháng cho các BN bị TSLTTTL có triệu chứng (n=251). Tác dụng ngoại ý thường nhẹ và thoáng qua, và tần suất chung tương đương với nhóm dùng giả dược.

Dạng phóng thích chậm (SR) của alfuzosin, được thiết kế để làm chậm và làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương, do đó làm giảm khả năng gây tác dụng ngoại ý liên quan đến giãn mạch, đã được nghiên cứu với nhiều thử nghiệm ngắn hạn và trung hạn, mù đôi, có đối chứng với giả dược.⁽⁶⁾

Trong nhóm 300 BN của nghiên cứu này thì có 36 BN có cao HA (12%), bệnh tim mạch các loại khác là 4 BN. Tuy nhiên, đa số các BN đều không có biểu hiện bệnh lý tim mạch nặng hơn trong thời gian dùng thuốc. Chỉ có một BN (mã số IA-48) là có chóng mặt, và cho ngừng điều trị để dùng thuốc cao HA thích hợp.

Theo Buzelin và cs,⁽⁷⁾ Alfuzosin dạng phóng thích chậm (SR) được dung nạp tốt ở người già với HA bình thường hoặc cao. Tần suất những tác dụng ngoại ý có liên quan đến giãn mạch là tương đương giữa nhóm dùng alfuzosin SR (3,1%) và nhóm dùng giả dược (3,6%), và dù vậy, không có "hiệu ứng liều đầu tiên" nào được quan sát thấy, tần suất của chóng mặt và những triệu chứng tư thế tương đương với nhóm giả dược. Tỉ lệ bỏ trị liên quan đến tác dụng ngoại ý là 4,6% đối với alfuzosin và 7,1% đối với giả dược.

Trong 12 trường hợp có tác dụng ngoại ý của lô nghiên cứu này, có 8 BN có xuất hiện tác dụng ngoại ý ngay sau khi dùng thuốc, nhưng đa số là nhẹ và thoáng qua. Các tác dụng này biến mất sau từ 4 ngày đến 1 tháng điều trị. Chỉ có 2 trong số các BN này là bỏ trị.

Theo Lukacs và cs,⁽⁴⁾ theo dõi hậu mãi trên hơn 13.000 bệnh nhân TSLTTTL dùng alfuzosin 7,5mg mỗi ngày trong 3 tháng đã xác định những điểm nói trên. Trong tác dụng ngoại ý đưa đến bỏ trị thì những biến chứng về giãn mạch xảy ra thường nhất, chiếm 3,2% tổng số BN; bao gồm chóng mặt (1,5%), ngất/mệt (0,55%), hạ áp tư thế (0,42%) và nhức đầu (0,39%). Rối loạn tiêu hóa đưa đến gián đoạn điều trị xảy ra trên 1,2% số BN. Tổng tỉ số bỏ trị nói chung là 10,3%, tỉ lệ bỏ trị do không dung nạp được thuốc là 3,7%. Tần suất của tác dụng ngoại ý cao hơn đối với BN lớn tuổi (> 75 tuổi), trên những BN sử dụng thuốc tim mạch kèm theo và trên những BN có bệnh lý tim mạch phối hợp.

Trong lô nghiên cứu này, tuổi trung bình của nhóm không và có tác dụng ngoại ý lần lượt là 68,83 và 68,92, như vậy là không có khác biệt có ý nghĩa. Tỉ lệ BN có tác dụng ngoại ý ở nhóm BN già > 74 tuổi còn thấp hơn so với nhóm còn lại (3,03% so với 4,27%). Như vậy là đối với nhóm BN già, alfuzosin vẫn tỏ ra rất an toàn khi sử dụng. Những số liệu đo được từ HA tâm trương và tâm thu cũng đưa đến kết luận nói trên vì trung bình độ giảm HA chỉ từ 1mmHg đến 5mmHg và đa số chỉ xảy ra trong thời gian đầu của điều trị.

Phân tích trong nghiên cứu này đã chứng minh tính an toàn của alfuzosin SR, điều nầy cũng đã được báo cáo bởi Delmas và cs (DALBI), Buzelin và cs (ALGEBI), Debruyne và cs (ALFIN). Tần suất tác dụng phụ liên quan đến giãn mạch được báo cáo tương đương vơí giả dược (ALGEBI) và finasteride- (ALFIN). Lợi ích chính của alfuzosin so vơí finasteride và tamsulosin là không- ảnh hưởng đến chức năng tình dục.

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu này, nhận thấy Alfuzosin dạng phóng thích chậm (SR) có tác dụng tốt trong việc giảm các chỉ số triệu chứng IPSS qua 3 tuần điều trị, chỉ số này còn giảm nhiều hơn nữa sau 6 tuần điều trị. Tỉ lệ tác dụng ngoại ý là 4%. Alfuzosin dạng phóng thích chậm (SR) có độ dung nạp tốt, tỉ lệ bỏ trị là 13%, trong đó liên quan đến tác dụng ngoại ý chỉ là 0,67%.- HA được ghi nhận thay đổi ít.

Nghiên cứu này được thực hiện với sự hỗ trợ của công ty SANOFI~SYNTHELABO VIETNAM và Phòng nghiên cứu khoa học BV Bình Dân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. A. Jardin và cs. Alfuzosine for treament of Benign Prostatic Hypertrophy - The LANCET, June 15, 1991, pp. 1457-1461

2. A. Jardin và cs. Longterm treatment of Benign Prostatic Hyperplasia with Alfuzosine: a 12-18 month survey - British Journal of Urology (1993), 72, 615-620 và (1994), 74, pp. 579-584

3. B. Lukacs và cs. Clinical Benign Prostatic Hyperplasia treated with Alfuzosine by general practitioners:- 1 year results.- Urology, 48 (5), 1996

4. B. Lukacs và cs. Safety profile of 3 months therapy with Alfuzosine in 13,389 patients suffering from BPH. Eur. Urol., 1996: 29; pp. 29-35

5. Bo J Hansen và cs. Alfuzosine in the treatment of BPH:- Effects on symptom scores, urinary flow rates and residual volume.- Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. 157

6. J. Debruyne và cs. Sustained-Release Alfuzosine, Finasteride and the Combination of Both in the treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. Eur. Urol. 1998; 34: 169-175

7. J.M Buzelin và cs. Efficacy and safety of Sustained-Release Alfuzosine 5mg in Patients with Benign Prostatic Hyperplasia. Eur. Urol. 1997; 31: 190-198