Carvedilol là một đối kháng thụ thể giao cảm b có hoạt tính đối kháng thụ thể a. Thuốc được chấp thuận dùng tại Hoa Kỳ vào tháng 9/1995 để điều trị cao huyết áp (HA) vô căn, và đến năm 1997, trở thành thuốc chẹn thụ thể giao cảm đầu tiên được chấp thuận để điều trị suy tim có triệu chứng.

Ðặc tính dược lực và dược động học

Carvedilol là một aryloxypropanolamin triệt quang có ái tính với mỡ làm giãn các tiền mao mạch thông qua việc chẹn thụ thể a lẫn chẹn không chọn lọc thụ thể b, và không có tác dụng giao cảm nội tại. Thuốc có hoạt tính ổn định màng kém hơn propanolol. So sánh tác dụng đối kháng thụ thể b theo milligram, carvedilol mạnh hơn propranolol gấp 2 đến 4 lần. So với labetalol, một thuốc đối kháng thụ thể a và b dùng trong điều trị cao HA có tỉ số chẹn a₁/b là 1:4, thì tỉ số này của carvedilol là 1:10. Vì thế, _-carvedilol ít gây tác dụng phụ do chẹn thụ thể a₁hơn labetalol.

Hoạt tính giãn mạch của carvedilol là do khả năng chẹn thụ thể a₁, tuy ở nồng độ cao nó cũng chẹn calci. Thuốc không tác dụng trên thụ thể angiotensin. Một số thuốc chẹn b khác cũng có tác dụng giãn mạch (Bảng 1).

Trên người bình thường hoặc người cao HA, carvedilol được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Thể tích phân bố vào khoảng 1,5 đến 2 lít/kg cân nặng, nói lên một sự phân bố đáng kể ở các mô ngoài lòng mạch. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong 1 đến 2 giờ. Khi uống- thuốc trong bữa ăn, sự hấp thu bị chậm thêm từ 60 đến 135 phút. Ở gan, các đồng phân lập thể của carvedilol được chuyển hóa một một cách chọn lọc. Trong huyết tương, 98% thuốc gắn với protein, chủ yếu là albumin. Thời gian bán thải của carvedilol vào khoảng 7 đến 10 giờ.

Ở gan, carvedilol được ôxy-hóa vòng thơm và glucuronyl-hóa. Sau đó các chất chuyển hóa từ quá trình ôxy-hóa được liên hợp với glucuronid và sulfat, và những chất liên hợp này được tiết qua mật và thải trong phân; chỉ có 16% là được thải qua nước tiểu. Một số chất chuyển hóa của carvedilol có hoạt tính đối kháng thụ thể b, trong đó chất 4-hydroxyphenyl có hoạt tính này mạnh hơn carvedilol khoảng 13 lần. Các chất chuyển hóa cũng có một tác dụng giãn mạch nhẹ.

Carvedilol chậm thải trừ ở BN trên 65 tuổi, ở các đối tượng này nồng độ carvedilol trong huyết tương cao hơn người trẻ 50%. Người mắc bệnh gan cũng có nồng độ carvedilol trong huyết tương cao hơn, nhưng thời gian bán hủy của thuốc không thay đổi. BN có bệnh thận cũng có nồng độ carvedilol trong huyết tương tăng chút ít; dược động học của carvedilol không bị biến đổi ở người đang được chạy thận nhân tạo. Các thuốc làm tăng hoạt tính cytochrome P-450 2D 6 ở gan, như rifampin, có thể làm tăng thải trừ carvedilol. Hydrochlorothiazid không ảnh hưởng đến dược động học của carvedilol, và carvedilol không ảnh hưởng đến dược động học của warfarin. Nồng độ digoxin trong huyết tương tăng nhẹ ở người dùng carvedilol.

BN suy tim (đặc biệt suy tim độ IV theo phân loại NYHA) có nồng độ carvedilol trong huyết tương cao hơn người bình thường cùng tuổi. Suy tim làm phù niêm mạc ruột, nên có thể làm giảm sự hấp thu thuốc. Giảm cung lượng tim, giảm tưới máu và sung huyết gan trong suy tim có thể tác động đến chuyển hóa của thuốc ở gan; các yếu tố này có thể ảnh hưởng đến dược động học của carvedilol.

Bảng 1. Ðặc tính dược lý học của các thuốc đối kháng thụ thể b có hoạt tính giãn mạch

Thuốc	Hiệu lực chẹn thụ thể b*	Chẹn b chọn lọc	Hoạt tính giao cảm nội tại	Hoạt tính chẹn thụ thể a	Tác dụng giãn mạch trực tiếp
Bucindolol	1,0	không	không	không	Có
Carvedilol	2,4	không	không	có	không
Labetalol	0,3	không	có	có	không
Pindolol	6,0	không	có	không	không

* so với propranolol mà hiệu lực được qui định là 1,00

Hiệu quả lâm sàng

Carvedilol đã được nghiên cứu trên người bệnh suy tim, cao HA, và bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ.

Suy tim ứ huyết

Từ nhiều năm nay, các thuốc đối kháng thụ thể b bị chống chỉ định dùng cho BN suy tim vì tác dụng âm tính trên sự co bóp của cơ tim. Tuy nhiên, hiện nay người ta biết rằng diễn tiến của suy tim mạn có thể chịu ảnh hưởng bất lợi bởi sự hoạt hóa thần kinh nội tiết của hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm. Trị liệu với thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) đã làm tăng khả năng sống còn và làm giảm tần suất biến chứng trên BN suy tim, và ngày càng có thêm bằng chứng là sự điều biến của hệ giao cảm do chẹn thụ thể b có thể có tác dụng thuận lợi cho BN suy tim.

Người bệnh suy tim có tăng hoạt lực giao cảm gây ra bất dung nạp với tình trạng gắng sức, có bất thường huyết động học và tăng tỉ lệ tử vong. Tăng trương lực giao cảm có thể làm tăng hoạt tính renin và angiotensin ở các BN này, dẫn đến ứ nước và muối, co mạch, và làm tăng tiền tải và hậu tải cho thất. Catecholamin dư thừa có thể làm tăng nhịp tim và gây co mạch vành, nên làm giảm lượng máu đến cơ tim và giảm sự co bóp cơ tim. Catecholamin cũng có thể kích thích sự tăng trưởng và gây nên một kích xúc (stress) ôxy-hóa ở các tế bào cơ tim đã hoàn toàn biệt hóa; hai yếu tố này có thể kích hoạt quá trình chết tế bào (apoptosis) đã định trước. Cuối cùng, catecholamin có thể làm tăng nguy cơ đột tử ở BN suy tim do ảnh hưởng bất lợi đến tính chất điện sinh lý của tim suy và do việc gây hạ kali-máu, hậu quả là hạ thấp ngưỡng dẫn đến rung thất.

Năm 1975, các thuốc chẹn b như practolol và alprenolol đã chứng tỏ là làm giảm triệu chứng, cải thiện sự dung nạp đối với gắng sức và chức năng thất trái ở người bị bệnh cơ tim giãn nở. Sau đó, có một loạt nghiên cứu có đối chứng với giả dược bao gồm việc dùng các thuốc chẹn b khác nhau cho BN mắc bệnh cơ tim giãn nở vô căn và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. Các thuốc được nghiên cứu bao gồm thuốc đối kháng chọn lọc thụ thể b₁nhưmetoprolol và bisoprolol, đồng vận và đối kháng thụ thể b từng phần như practolol, alprenolol và acebutolol, các đối kháng thụ thể b không chọn lọc và các thuốc giãn mạch như bucindolol, labetalol và carvedilol. Hầu hết các nghiên cứu này kéo dài từ 1 đến 6 tháng, đều không thấy lợi điểm hoặc chỉ có một vài cải thiện nào đó về chức năng huyết động, các triệu chứng, giảm số lần nhập viện, tăng dung nạp với gắng sức và một môi trường nội tiết thần kinh tốt hơn. Mặc dù không có lợi ích về mặt sống còn, các nghiên cứu này cho thấy có thể dùng thuốc chẹn b cho BN suy tim với một độ an toàn hợp lý và một lợi ích lâm sàng nào đó. Ngoài ra, một vài nghiên cứu đối chứng với giả dược gợi ý rằng thuốc chẹn b làm giảm tử vong, đặc biệt là nguy cơ đột tử, ở những BN còn sống sau nhồi máu cơ tim có rối loạn chức năng thất trái ở mức độ vừa phải.

Bằng chứng về hiệu quả của carvedilol trên BN suy tim chủ yếu bắt nguồn từ hai nghiên cứu sau:

Ÿ Nghiên cứu US. Carvedilol Heart Failure Program trên 1094 BN có phân suất tống máu của thất <35% và có triệu chứng độ II, III hoặc IV theo phân loại NYHA. Các BN được đưa vào một trong 4 nghiên cứu có đối chứng với giả dược, kéo dài từ 6-12 tháng, dựa vào khả năng hoàn tất test đi bộ 6 phút. Họ được nhận vào nghiên cứu suy tim nhẹ khi có thể đi được 450 - 550 m trong test đi bộ ban đầu, hoặc vào hai nghiên cứu suy tim vừa nếu họ đi được 150-425 m, và vào nghiên cứu suy tim nặng nếu họ đi dưới 150 m. Ða số BN được điều trị theo qui ước, bao gồm thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC), lợi tiểu và digoxin. Bất luận độ nặng như thế nào, tình trạng lâm sàng của BN phải ổn định, thể hiện ở chỗ không phải nhập viện hay thay đổi thuốc điều trị suy tim trong vòng tháng trước. Tiếp đến, BN phải trải qua 2 tuần làm quen với carvedilol liều 6,25 mg, ngày hai lần, sau đó, tùy theo nghiên cứu, họ được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược hoặc carvedilol điều chỉnh liều để đạt đến 25 hoặc 50 mg - 2 lần/ngày.

Trong nghiên cứu suy tim nhẹ, các chỉ số đánh giá cuối (tức là suy tim chậm tiến triển đến tử vong hoặc nhập viện, hoặc phải thường xuyên tăng thuốc điều trị suy tim) giảm được 48% trong một thời gian điều trị trung bình là 7 tháng (P=0,008). Trong hai nghiên cứu trên BN suy tim vừa, không thấy có sự thay đổi về dung nạp với gắng sức do hiệu quả của carvedilol. Còn trong nghiên cứu trên BN suy tim nặng, chất lượng cuộc sống, đánh giá bằng mẫu câu hỏi chuẩn, không bị ảnh hưởng bởi carvedilol.

Nhiều chỉ số cuối thứ yếu đã được qui định trước trong các nghiên cứu này, bao gồm sự thay đổi độ NYHA, đánh giá lâm sàng toàn diện bởi người bệnh và thầy thuốc, và nhập viện vì các vấn đề tim mạch. Trong cả bốn nghiên cứu, ít ra cũng có một khuynh hướng cải thiện mức độ NYHA, gắn với một sự gia tăng phân suất tống máu thất trái. Theo đánh giá toàn diện bởi thầy thuốc và người bệnh ở BN dùng carvedilol cho thấy chất lượng cuộc sống cao hơn đáng kể so với giả dược trong phần lớn các nghiên cứu.

Tuy tử vong không được xem là một chỉ số đánh giá được định trước, nhưng tỉ lệ tử vong giảm ở nhóm được điều trị với carvedilol, nên nghiên cứu này đã kết thúc vào tháng 3/95 theo khuyến cáo của ủy ban theo dõi số liệu và độ-an toàn. Dựa vào phân tích điều trị theo dự định (intention-to-treat analysis), nguy cơ tử vong chung giảm đáng kể (gần 65%) trong nhóm carvedilol so với nhóm chứng (3,2% so với 7,8%). Tử suất ở BN độ NYHA II giảm 68% so với nhóm chứng (1,9% so với 5,9%) và ở BN có triệu chứng thuộc độ NYHA III giảm 65% (4,2% so với 1,1%). Tử suất giảm tương tự đối với BN bệnh cơ tim thiếu máu và không thiếu máu. Những phân tích này dựa vào tổng số 53 trường hợp tử vong trên 1094 BN được nghiên cứu (xảy ra trung bình 6,5 tháng). Lúc mới được báo cáo, các kết quả này đã bị chỉ trích vì không tính đến tử vong xảy ra trong giai đoạn làm quen trước khi chọn ngẫu nhiên. Tuy nhiên, khi xét đến biến cố này, kết quả vẫn cho thấy lợi ích của carvedilol trên tử suất.

Tuy vậy, vẫn còn nhiều vấn đề khi lý giải kết quả của nghiên cứu US Carvedilol Heart Failure Program. Mức giảm được báo cáo trong tử vong chung bao gồm dữ liệu từ một số thử nghiệm mà kết quả ban đầu không thấy lợi ích trị liệu có ý nghĩa. Trong tình huống như vậy, việc gán các giá trị ý nghĩa cho các kết quả khác là việc rất phức tạp, và các giá trị như thế cần được giải thích một cách thận trọng.

Ÿ Nghiên cứu ở Úc và Tân Tây Lan trên 415 BN có tiền căn nhồi máu cơ tim, có phân suất tống máu thấp hơn 45% và các triệu chứng độ I, II, hoặc III NYHA. Nghiên cứu được thiết kế để đánh giá tác dụng lâm sàng của carvedilol trên BN suy tim nhẹ và vừa do bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ đã điều trị với lợi tiểu và ƯCMC mà tình trạng đã ổn định ít nhất một tháng trước khi đưa vào nghiên cứu. Tất cả BN đều được khởi trị bằng carvedilol (3,125 mg ngày 2 lần, sau đó 6,25 mg ngày 2 lần, mỗi đợt từ 1 đến 2 tuần), tiếp đến sẽ được chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 để dùng carvedilol hoặc giả dược, với liều cao nhất dung nạp được (lên đến 25 mg, ngày 2 lần) và duy trì trong 18 đến 24 tháng. Kết quả đánh giá là tử vong hoặc nhập viện vì bất kỳ lý do gì. Sau điều trị - 18 tháng, tỉ lệ tử vong hoặc nhập viện ở nhóm carvedilol, so với-nhóm giả dược, thấp hơn 26% (P=0,02).

Kết quả của hai nghiên cứu lớn nói trên cho thấy thuốc có tác dụng hữu ích trên BN suy tim mạn nhẹ và vừa. Dựa trên cơ sở này, Cơ Quan Quản Lý Thực Phẩm và-Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận cho dùng carvedilol nhằm làm giảm sự tiến triển lâm sàng của suy tim.

Cơ chế làm chậm sự tiến triển suy tim của các thuốc chẹn b chưa được rõ. Có thể cơ chế này bao gồm sự điều hòa theo hướng kích thích các thụ thể b trong tim, điều biến các protein G ức chế sau thụ thể, tác dụng trên sự tái cấu trúc thất trái, và một sự cải thiện trên chức năng thụ thể cảm áp mà bình thường có thể ức chế sự phát xung giao cảm thái quá. Ngoài ra, thuốc có thể làm giảm hiện tượng chết tế bào, một quá trình liên can đến sự tiến triển của suy tim.

Cao huyết áp

Dựa trên một nghiên cứu lâm sàng rộng lớn, carvedilol cũng được chấp thuận để dùng như một thuốc đơn trị cho BN cao HA nhẹ và vừa, liều 6,25 - 25 mg, ngày 2 lần hoặc phối hợp với các thuốc hạ áp khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh, tác dụng hạ áp của carvedilol tương tự với labetalol và các thuốc chẹn b khác, lợi tiểu, captopril và nifedipin. Tuy nhiên, vì giá cao hơn, không nên xem carvedilol như là thuốc hàng đầu cho người bệnh cao HA không biến chứng.

Thiếu máu cục bộ cơ tim

Carvedilol làm giảm tần suất đau thắt ngực và thiếu máu cơ tim do gắng sức ở BN đau thắt ngực ổn định mạn tính. Trong các nghiên cứu so sánh nhỏ, hiệu quả của nó tương tự như các đối kháng thụ thể b khác và với nifedipin. Tuy vậy, chỉ định này của carvedilol chưa được chấp thuận tại Hoa Kỳ.

Sử dụng lâm sàng trên suy tim

Carvedilol được chỉ định để làm chậm tiến triển lâm sàng của suy tim, như đã nêu ở đoạn trên, cho BN suy tim nhẹ và vừa ở tình trạng ổn định (NYHA độ II hoặc III) do nguyên nhân thiếu máu cục bộ hoặc do bệnh cơ tim, nhưng vẫn tiếp tục có triệu chứng mặc dù đã được trị liệu chuẩn với thuốc ƯCMC và lợi tiểu. Cũng có thể dùng carvedilol cho những BN không thể điều trị bằng ƯCMC. Các BN này có thể hoặc không dùng digoxin, hydralazin, hoặc nitrat. Hiện có dạng thuốc viên với hàm lượng 3,125-, 6,25-, 12,5-, và 25 mg.

Ðể điều trị suy tim, liều dùng phải thích ứng cho từng BN và phải được giám sát chặt chẽ. Trước khi khởi trị bằng carvedilol, liều của ƯCMC lợi tiểu (và digoxin) phải ổn định. Liều carvedilol khởi đầu được khuyến nghị là 3,125 mg, ngày hai lần trong ít nhất 2 tuần. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng liều gấp đôi, tối thiểu mỗi 2 tuần để đạt liều tối đa là 25 mg - 2 lần/ngày ở BN cân nặng - 85 kg và 50 mg - 2 lần /ngày cho BN > 85 kg. Nên uống thuốc lúc no để làm chậm tốc độ hấp thu và làm giảm tần suất các tác dụng phụ.

Trước mỗi lần tăng liều, cần đánh giá tình trạng suy tim, các dấu hiệu sinh tồn và thể trọng, vì BN có thể có các triệu chứng (thường thoáng qua) của suy tim nặng lên hoặc choáng váng trong quá trình thích nghi với tác dụng chẹn thụ thể a hoặc b. Giữ nước hoặc các triệu chứng của suy tim xấu đi (ví dụ: khó thở tăng lên) có thể điều trị với liều lợi tiểu cao hơn, dầu cho có thể phải giảm hoặc ngưng carvedilol. Choáng váng hoặc hạ HA thường đáp ứng với giảm liều lợi tiểu hoặc ƯCMC, nhưng nếu kéo dài, đòi hỏi cần phải giảm liều carvedilol. Liều carvedilol không được tăng cho đến khi đã ổn định tình trạng suy tim xấu đi, HA hạ, hoặc nhịp chậm. Sự cải thiện các triệu chứng chỉ rõ rệt khi liệu trình carvedilol được duy trì trong nhiều tuần. Trên BN mà tình trạng không cải thiện hoặc không xấu đi, cần tiếp tục carvedilol vì có thể lợi ích trên thời gian sống thêm.

Bệnh nhân đã dùng thuốc chẹn b liều tương đối cao, đặc biệt BN thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc BN dễ bị choáng váng khi dùng thuốc chẹn a, chỉnh liều carvedilol khởi đầu là 3,125 mg, đồng thời giảm liều các thuốc chẹn b khác (tốt hơn ngưng thuốc) trong 1 đến 2 tuần, là cách tốt nhất để bảo đảm sự dung nạp. Nếu carvedilol được dung nạp, có thể tăng liều như đã khuyến nghị.

Chống chỉ định dùng carvedilol cho BN suy tim nặng mất bù, kể cả những người cần phải dùng thuốc tăng co bóp cơ tim bằng đường tĩnh mạch. Những BN này có khả năng lệ thuộc vào sự kích thích giao cảm và do vậy sẽ không dung nạp được thuốc chẹn b. Hơn nữa, thể tích tuần hoàn của BN có thể không được ổn định đúng mức, nên dễ xảy ra các triệu chứng của giãn mạch hoặc suy tim nặng hơn.

Các chống chỉ định khác của carvedilol trên BN suy tim bao gồm nhịp chậm quá mức, hội chứng suy nút xoang, blốc nhĩ-thất không hoàn toàn hay hoàn toàn, trừ khi đang đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn. Carvedilol không có tác dụng phụ trên chức năng phổi ở người bình thường, tuy nhiên vẫn chống chỉ định trên BN bị suyễn. Cẩn thận khi dùng cho người bị tiểu đường, vì thuốc có thể che lấp các dấu hiệu của hạ đường huyết. Tính an toàn của thuốc trên phụ nữ có thai, đang cho con bú cũng như tính an toàn và hiệu lực trên trẻ suy tim chưa được xác lập.

Tác dụng phụ

Trong nghiên cứu US Carvedilol Heart Failure Program, 5% số BN phải ngưng dùng carvedilol vì suy tim nặng lên, choáng váng hoặc nhịp chậm. Các tác dụng phụ thường gặp khác là phù, nhịp chậm, hạ HA, buồn nôn, tiêu chảy và mờ mắt. Họa hoằn, carvedilol gây suy giảm chức năng thận có thể hồi phục được, thường gặp ở BN có HA thấp, suy thận tiềm tàng, hoặc bệnh mạch máu lan tỏa. Bệnh nhân có nguy cơ rối loạn chức năng thận cần được giám sát và ngưng thuốc khi chức năng thận xấu đi.

Tổn thương nhẹ tế bào gan có thể xảy ra, nhưng không có tử vong nào được ghi nhận do suy gan. Trên BN đang dùng carvedilol, nếu xét nghiệm chức năng gan trở nên bất thường thì phải ngưng thuốc. Ngoài ra, không được dùng thuốc cho những BN có sẵn bệnh gan.

Quá liều carvedilol, khi dùng đơn độc hoặc phối hợp, đã được ghi nhận. Các triệu chứng bao gồm hạ-HA- và nhịp chậm. Trong trường hợp nhịp chậm thái quá, có thể dùng atropin, glucagon, dobutamin, hoặc isoproterenol đường tĩnh mạch để hỗ trợ chức năng thất đã suy giảm. Trong trường hợp hạ HA nặng, có thể dùng nor-epinephrin hoặc epinephrin, và nên dùng isoproterenol hoặc aminophyllin qua đường tĩnh mạch cho trường hợp co thắt phế quản do thuốc gây nên.