SỬ dỤng THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU trong bỆnh tim mẠch

-NguyỄn thị ngỌc trâm*

Thuốc chống huyết khối (antithrombotic) bao gồm thuốc kháng tiểu cầu, thuốc kháng đông và thuốc tan sợi huyết. Tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học- xơ vữa động mạch, huyết khối động mạch và các hội chứng mạch vành cấp. Thuốc kháng tiểu cầu không có hiệu quả tức thì, trực tiếp trên lâm sàng nên các chỉ định đều được rút ra từ các nghiên cứu so sánh. Aspirin là thuốc kháng tiểu cầu sử dụng rộng rãi và lâu đời nhất, và cũng là thuốc được thử nghiệm nhiều nhất, trong hơn 50 nghiên cứu so sánh với giả dược, với những liều từ 50 tới 1300 mg đều cho kết quả đồng nhất về hiệu quả giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, thiếu máu não và tử vong. Tuy nhiên, có những tình huống mà một mình aspirin không đủ hiệu quả nên những thuốc kháng tiểu cầu mới được thử nghiệm, đơn độc hoặc phối hợp với aspirin.

Thuốc kháng tiểu cầu

Sự hình thành huyết khối gồm 3 giai đoạn:⁽¹⁾

1) Bám dính của tiểu cầu với thành mạch: Khi nội mạc thành mạch bị tổn thương, tiểu cầu dính vào bằng 2 đường: Ðầu tiên, tiểu cầu bám dính với yếu tố von Willebrand được phóng thích từ nội mạc. Thứ đến, tiểu cầu gắn dính với các sợi collagen được phơi bầy từ các lớp sâu hơn của nội mạc thành mạch bị tổn thương.

2) Thụ thể tiểu cầu và hoạt hóa: Sau khi bám dính, tổn thương bề ngoài tiểu cầu, làm hoạt hóa các thụ thể tiểu cầu glycoprotein GP IIb/IIIa. Các thụ thể này giúp hoạt hóa tiểu cầu bằng cách phóng thích calcium từ mô lưới nội bào tương (endoplasmic reticulum) và cho phép yếu tố von Willebrand (một protein có khối lượng phân tử cao) nối kết các thụ thể với nhau và làm tăng kết dính tiểu cầu.

3) Kết dính tiểu cầu: Nhiều chất trung gian như collagen, ADP, thromboxan A₂, thrombin, epinephrin hoặc serotonin kích thích sự thành lập inositol triphosphat (IP₃). Thromboxan A₂, tổng hợp từ thành mạch bị tổn thương, ức chế sự thành lập AMP vòng là chất kìm hãm sự sản xuất IP₃. IP₃ huy động calcium từ mô lưới nội bào tương làm nồng độ calcium trong tiểu cầu tăng lên gây nên sự kích hoạt actin và myosin tiểu cầu làm tiểu cầu co lại. Khi tiểu cầu co lại, các thụ thể glycoprotein GP IIb/IIIa được lộ ra, đây là các thụ thể glycoprotein màng đặc hiệu có ái tính mạnh với đoạn peptid RGD của fibrinogen. Fibrinogen nối kết các tiểu cầu với nhau, tạo thành sự kết dính tiểu cầu và thành lập huyết khối .

Thuốc kháng tiểu cầu có thể chia làm 2 nhóm: thuốc chống kết dính tiểu cầu và thuốc chống kích- hoạt tiểu cầu:

Thuốc chống kết dính tiểu cầu: Những chất gắn lên phức hợp GP IIb/IIIa để ngăn cản nó gắn với fibrinogen là thuốc chống kết dính tiểu cầu thực sự trực tiếp được gọi là thuốc kháng GP IIb/IIIa gồm có nhiều loại:

- Kháng thể đơn dòng: Abciximab.

- Kháng GPIIb/IIIa tự nhiên: nọc rắn

- Kháng GPIIb/IIIa tổng hợp:

--------- - Peptid: Epifibatid

-Không Peptid: Tirofiban. Lamifiban, Roxifiban

Thuốc chống kích hoạt tiểu cầu: Thuốc làm chậm sự kích hoạt, đưa đến sự ức chế các chứ- năng của tiểu cầu. Tất cả những chất ngoài thuốc kháng GP IIb/IIIa- đều thuộc nhóm này, bao gồm:

- . Aspirin và thuốc kháng viêm không steroid (flurbiprofen) ức chế sự tổng hợp thromboxan.

- . Ticlopidin và clopidogrel, 2 phân tử tương tự có tên thienopyridin ức chế sự đáp ứng với ADP

- . Dipyridamol làm tăng nồng độ adenosin là chất ức chế sự kích hoạt tiểu cầu thông qua adenylat cyclase, enzym tạo ra AMP vòng, yếu tố căn bản của hệ thống chống kích hoạt.

Aspirin

Cơ chế tác dụng:

Aspirin (acetylsalicyclic acid) acetyl hóa cyclo-oxygenase một cách không thuận nghịch trong suốt cuộc đời của tiểu cầu. Do đó aspirin làm ngưng sự sản xuất thromboxan A₂ cho đến khi tất cả các tiểu cầu tuần hoàn đều đã được đổi mới (7-10 ngày).

Chỉ định lâm sàng:

Trong các nghiên cứu, aspirin đã được sử dụng với những liều từ 50 đến 1300mg, trên 140.000 BN từ 300 nghiên cứu đã khẳng định tác dụng phòng ngừa của aspirin trong nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, sau đột quỵ và phẫu thuật bắc cầu. Aspirin còn có tác dụng ở bệnh nhân cao huyết áp (HA) và tiểu đường.⁽⁴⁾

. Ðau thắt ngực ổn định: Nghiên cứu SAPAT⁽⁵⁾ trên 2000 BN với aspirin 75mg/ngày cho thấy làm giảm 34% nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột tử. Trong một nghiên cứu nhỏ hơn, dùng aspirin 325mg cách ngày, trong 60 tháng làm giảm nhồi máu cơ tim (NMCT) 87%.⁽⁶⁾ Các nghiên cứu khác cho thấy aspirin không những làm giảm tỷ lệ NMCT mà còn làm nhẹ độ nặng của NMCT khi xảy ra.

. Ðau thắt ngực không ổn định: Aspirin cần được sử dụng cả trong giai đoạn cấp và giai đoạn theo dõi. Tuy liều 75mg/ngày cũng giảm được NMCT và tử vong nhưng không giảm được cơn đau, để có tác dụng nhanh, nên dùng liều cao hơn 162mg hoặc 325mg. Aspirin được cho khi nhập viện và tiếp tục trong 2 năm. Hiện nay, điều trị chuẩn là phối hợp aspirin và heparin, khởi đầu cùng một lúc vì 2 lý do: khó phân biệt với NMCT và khi ngưng heparin, đã có sẵn tác dụng của aspirin.⁽⁷⁾

. Nhồi máu cơ tim cấp: liều aspirin 160 mg dùng trong ISIS-2,⁽⁸⁾ càng sớm càng tốt và liên tục 1 tháng cho thấy aspirin cần được sử dụng một cách bắt buộc trong giai đoạn cấp của NMCT. Liều 160mg/ngày dùng trong ISIS-2 đã được khuyến- cáo tuy một số tác giả chủ trương liều cao hơn để đảm bảo kháng tiểu cầu càng nhanh càng tốt, chưa có nghiên cứu nào chứng minh những lập luận này. Sau NMCT, tiếp tục dùng aspirin vô hạn định với liều 300-325mg cho thấy giảm NMCT 31%, đột quỵ 42%, các biến cố mạch máu 25%.⁽⁴⁾

. Sau can thiệp mạch vành, nong, đặt stent, bắc cầu: Hiệu quả của aspirin gia tăng mạnh mẽ khi phối hợp với ticlopidin (Ticlid) hoặc clopidogrel (Plavix). Ðể ngừa tắc nghẽn trở lại, aspirin 500 mg/ngày tốt hơn là 100 mg/ngày. Aspirin cần được dùng thật sớm ngay sau phẫu thuật kéo dài ít nhất 1 năm và có thể vô hạn định. Trong một tổng phân tích, sử dụng aspirin sớm cho thấy giảm dược xuất độ tắc nghẽn mảnh ghép sau phẫu thuật bắc cầu mạch vành.⁽⁹⁾ Một tiền cứu ngẫu nhiên cho thấy aspirin liều rất thấp 50mg/ngày cộng với dipyridamol có tác dụng ngừa nghẽn mạch ghép và có thể được khuyến cáo trong 1 năm.⁽¹⁰⁾ Aspirin dùng trước phẫu thuật có thể làm tăng rất nhẹ nguy cơ xuất huyết, nên dùng dipyridamol trước mổ và ngưng ngay sau phẫu thuật thay bằng aspirin khởi sự 6-12 giờ sau mổ. Nếu BN đã dùng aspirin trước mổ thì cũng không cần hoãn mổ vì nguy cơ xuất huyết không đáng kể.

.Rung nhĩ:. Warfarin hiệu quả hơn aspirin trong việc ngừa đột quỵ nếu BN có nguy cơ cao, Chỉ dùng aspirin nếu có chống chỉ định với warfarin hoặc BN không có nguy cơ cao đột quỵ.⁽¹¹⁾

. Thiếu máu não thoáng qua (TMNTQ):- Trong nghiên cứu- Thụy Sĩ- SALT,⁽¹²⁾ aspirin 75mg /ngày giảm đột qụy hoặc tử vong 18%. Nghiên cứu United Kingdom-TIA Study Group⁽¹³⁾ so sánh hiệu quả của aspirin 300mg và 1200mg với giả dược ở BN đã có TMNTQ hoặc đột quỵ nhẹ cho thấy aspirin giảm đột quỵ nặng, NMCT hoặc tử vong 18%, không có sự khác biệt về hiệu quả giữa aspirin liều cao và liều thấp nhưng tỷ lệ biến chứng tiêu hóa cao hơn với aspirin liều cao.

. Cao HA: Nghiên cứu- HOT⁽¹⁴⁾ thực hiện trên 18800 BN cao huyết áp không có biến chứng mạch vành hoặc não cho thấy aspirin 75mg/ngày, giảm 15% nguy cơ tai biến tim mạch, như vậy để tránh được 1 NMCT phải điều trị aspirin cho 500-1000 BN. Nghiên cứu Physicians' Health Study⁽¹⁵⁾ trên 22000 bác sĩ được uống aspirin 325mg cách ngày hoặc giả dược cũng cho thấy sau 5 năm theo dõi những người dùng aspirin giảm 44% nguy cơ NMCT. Tuy nhiên, trong cả 2 nghiên cứu này đều có gia tăng nguy cơ xuất huyết não nhưng không có ý nghĩa thống kê. Các nghiên cứu- trên đều có nguy cơ tai biến tim mạch rất thấp ở nhóm giả dược 0,8-1,5% /năm. Phân tích các nghiên cứu trên cho thấy không nên dùng aspirin để phòng ngừa tiên phát trên người khỏe mạnh nhất là người lớn tuổi. Ðối với BN có bệnh mạch vành hoặc bệnh động mạch ngoại biên, liều aspirin 75 - 325 mg/ngày là hợp lý.

Bảng 1: Liều aspirin tối thiểu hiệu quả và liều được khuyến cáo⁽³⁾

Tình huống lâm sàng	Liều tối thiểu có hiệu quả (mg/ngày)	Liều khuyến cáo (mg/ngày)
Cao huyết áp Ðau thắt ngực ổn định Ðau thắt ngực không ổn định Nhồi máu cơ tim cấp Tai biến thiếu máu não Thiếu máu não cấp	75 75 75 160 30 160	75-325* 160-325 160-325 160-325 50-325 160-325

Ghi chú: * dùng với tính cách ngừa tiên phát nếu có yếu tố nguy cơ.

Tác dụng ngoại ý:

Aspirin với liều chuẩn 150-300 mg gây rối loạn- tiêu hoá (khó tiêu, buồn nôn, ói mữa) ở 40% BN (so với 30% ở BN dùng giả dược).⁽¹⁾ Xuất huyết tiêu hóa xảy ra ở 5% BN (nguy cơ tương đối tăng 1,5-2 %). Tỷ lệ xuất huyết- não xảy ra dưới 1%, nhưng FDA Hoa Kỳ cũng cảnh báo BN không nên tự uống aspirin vì nguy cơ nhẹ về đột quỵ.

Dipyridamol

Dipyridamol (Persantine) là mộ- chất chống kích hoạt tiểu cầu gián tiếp (qua trung gian adenosin) có tác dụng ức chế sự bám dính tiểu cầu vào thành mạch và làm tăng tác dụng chống kết dính tiểu cầu của prosta-cyclin.⁽¹⁾ Ở liều cao, dipyridamol làm tăng sự thành lập AMP vòng và giảm calcium tiểu cầu, do đó ức chế sự kết dính tiểu cầu. So với aspirin, dipyridamol có nhiều tác dụng ức chế sự bám dính tiểu cầu vào thành mạch hơn aspirin nhưng lại ít tác dụng hơn trên sự kết dính tiểu cầu. Hiệu quả của dùng dipyridamol đơn độc và liều thấp (225 mg/ngày) chưa được chứng minh, trong khi đó các nghiên cứu thường thực hiện phối hợp dipyridamol với aspirin.

Chỉ định của dipyridamol + aspirin

- Tai biến thiếu máu não: nghiên cứu- ESPS2⁽¹⁶⁾ trên hơn 6000 BN bị tai biến thiếu máu não cho thấy phối hợp aspirin 50 mg+ dipyridamol 400mg/ngày tốt hơn aspirin đơn độc trong việc phòng ngừa tai biến tái phát, tuy nhiên phác đồ này không tác dụng gì trên tử vong hay nguy cơ NMCT.

- Ðối với đe dọa đột quỵ và thiếu máu não thoáng qua (TMNTQ): dipyridamol 75 mg x 3 lần /ngày + aspirin 325 mg x 3 lần/ngày làm tăng khả năng còn sống và giảm đột quỵ. Tuy nhiên, phân tích các kết quả cho thấy cũng không hơn aspirin đơn thuần.⁽⁴⁾

- Bệnh mạch máu ngoại biên: dipyridamol 75 mg + aspirin 330 mg, ngày 3 lần làm giảm tiến triển cuả bệnh tốt hơn aspirin.⁽¹⁾

- Các hội chứng thiếu máu như đau thắt ngực, NMCT, thiếu máu não thoáng qua: chỉ cần dùng aspirin đơn thuần.

- Các điều trị phối hợp của aspirin: (bảng 2)

Bảng 2: Các điều trị phối hợp với aspirin

Phối hợp với thuốc kháng tiểu cầu-
Aspirin + dipyridamol	Thần kinh mạch máu
Aspirin + kháng ADP	Sau nong mạch vành và stent
Phối hợp với thuốc kháng đông
Aspirin + kháng vitamin K	Van tim nhân tạo
Aspirin +heparin	Nhồi máu cơ tim cấp
Phối hợp ba thuốc
Aspirin + abciximab + heparin	Tạo hình mạch vành Ðau thắt ngực không ổn định

Ticlopidin và clopidogrel

-Adenosin diphosphat (ADP) là chất chủ vận (agonist) yếu nhưng quan trọng của sự kích hoạt tiểu cầu. Dưới tác dụng của ADP, archidonat được phóng thích và biến đổi thành prostaglandin và thromboxan. Ticlopidin và clopidogrel ức chế không hồi phục thụ thể ADP trên tiểu cầu. Tiểu cầu bị ức chế hoàn toàn sau 3-5 ngày điều trị và kéo dài cho đến khi một thế hệ tiểu cầu mới được tạo lập.

a. Ticlopidin - Chỉ định:

Ðột quỵ: Nghiên cứu CATS⁽¹⁷⁾ (Canadian-American Ticlopidine Study) trên 1072 BN đột quỵ được dùng ticlopidin 250 mg x 2/ngày cho thấy ticlopidin hiệu quả hơn giả dược trong việc ngừa tai biến mạch máu não tái phát. Trong nghiên cứu TASS,⁽¹⁸⁾ ticlopidin 500 mg/ngày hiệu quả hơn aspirin 650 mg x 2 lần/ngày trong việc ngừa thiếu máu não thoáng qua.

Tuy nhiên, một tổng quan các nghiên cứu điều trị kháng tiểu cầu⁽⁴⁾ cho thấy ticlopidin không hiệu quả hơn aspirin trong việc ngừa NMCT, đột quỵ và tử vong do mạch máu. Do các biến chứng giảm bạch cầu đa nhân, ticlopidin chỉ nên dùng cho các BN không dung nạp aspirin khi có chỉ định ngừa đột quỵ. Do tác dụng phụ nặng về huyết học, khởi đầu điều trị với ticlopidin bắt buộc phải kiểm tra công thức bạch cầu mỗi 2 tuần trong 3 tháng đầu.

b. Clopidogrel - chỉ định:

Clopidogrel (Plavix) là một thuốc mới thuộc cùng nhóm với ticlopidin nhưng không gây giảm bạch cầu. Nghiên cứu CAPRIE⁽¹⁹⁾ so sánh clopidogrel (75 mg /ngày) với aspirin (325 mg/ngày) trên 19.185 BN mới bị đột quỵ, NMCT hoặc tắc nghẽn động mạch ngoại biên có triệu chứng. Sau 2 năm theo dõi, có giảm 8,7% nguy cơ tương đối (RR) về đột quỵ, tử vong do mạch máu và nhất là NMCT.

Hiện nay, clopidogrel được chỉ định trong phòng ngừa tai biến tim mạch ở BN có biểu hiện lâm sàng xơ vữa độ-g mạch. Clopidogrel không gây giảm bạch cầu nên không cần kiểm tra công thức BC nhưng nếu BN đã từng bị giảm tiểu cầu với- ticlopidin thì cần thận trọng khi sử dụng clopidogrel.

Thuốc kháng GPIIb/IIIa

Cơ chế tác dụng:

Thụ thể GP của tiểu cầu là một protein xuyên màng gồm hai đơn vị phụ là Iib và IIIa nối với nhau bằng cầu đồng hóa trị. Mỗi tiểu cầu có 50.000 - 80.000 thụ thể GP IIb/IIIa, đây là thụ thể đặc hiệu của tiểu cầu có ái tính mạnh với fibrinogen. Fibrinogen liên kết các tiểu cầu với nhau tạo nên sự kết dính tiểu cầu và thành lập huyết khối. Thuốc kháng GP IIb/IIIa chẹn thụ thể và ngăn cản sự nối kết với fibrinogen.

Chỉ định:

. Can thiệp mạch vành: Nghiên cứu EPIC⁽²⁰⁾ cho thấy truyền dịch abciximab cho BN nong mạch vành làm giảm 35% nguy cơ NMCT, tử vong dù có stent hay không, nhất là nếu BN bị đau thắt ngực không ổn định, hiệu quả này kéo dài đến 6 tháng (giảm 23% biến chứng) và 3 năm (giảm 13%). Nghiên cứu EPILOG⁽²¹⁾ trên những đối tượng tương tự, cho thấy sử dụng abciximab với heparin liều thấp cũng hiệu quả như với heparin liều cao, do đó có thể giảm liều heparin khi dùng abciximab.

.Ðau thắt ngực không ổn định: nghiên cứu- PuRSUIT⁽²²⁾ cho thấy eptifibatid giảm tỷ lệ NMCT trong 1 tháng sau cơn đau thắt ngực không ổn định nhất là ở các BN được nong mạch vành, tuy nhiên tỷ lệ tử vong 6 tháng không giảm. Các nghiên cứu PRISM⁽²³⁾ và PRISM-plus⁽²⁴⁾ với tirofiban cũng cho kết quả tươhg tự.

.Nhồi máu cơ tim cấp: Các nghiên cứu IMPACT-AMI, PARADIGM và TIMI-14 dùng thuốc kháng GPIIb/IIIa với thuốc tiêu sợi huyết cho thấy tái tưới máu cơ tim- tăng lên mà không tăng tỷ lệ xuất huyết nộ- sọ so với dùng thuốc tiêu sợi huyết đơn thuần.^(25,26)

Tuy nhiên tổng phân tích các nghiên cứu sử dụng thuốc kháng GP IIb/IIIa- trên 20.000 BN đau thắt ngực không ổn định và nong mạch vành cho thấy chưa có lợi ích lâm sàng rõ rệt nào, do đó chỉ nên giới hạn thuốc kháng GP IIb/IIIa- cho các trường hợp nong mạch vành- có nguy cơ huyết khối cao.⁽²⁾

Tác dụng ngoại ý

. Dipyridamol : có thể làm nhức đầu- chóng mặt, đau thắt ngực (coronary steal), rối loạn tiêu hóa thường gặp.

.Ticlopidin: giảm bạch cầu đa nhân là biến chứng chính (2,4%) xảy ra trong 3 tháng đầu,- xuất huyết nhẹ (10%), tiêu chảy (22%).

. Thuốc kháng GP IIb/IIIa: Xuất huyết là biến chứng chính (14% với abciximab so vơi 7% khi dùng giả dược trong nghiên cứu EPIC). Giảm tiểu cầu, cơ chế không rõ, có thể do tự miễn, xảy ra rất nhanh trong vòng 24 giờ sau khi dùng abciximab, trở về bình thường sau khi ngưng thuốc.

Kết luận

Các nghiên cứu thực hiện trên các thuốc kháng tiểu cầu mới đã cho thấy tính hiệu quả cao trong nhiều tình huống lâm sàng. Tuy nhiên, aspirin vẫn là thuốc kháng tiểu cầu không thể thiếu và thường là thuốc ưu tiên hàng đầu do rẻ tiền và dễ dung nạp. Trên một số nhỏ bệnh nhân, aspirin không đủ để chống huyết khối, nên cần phải phối hợp nhiều thuốc kháng tiểu cầu nhất là phối hợp aspirin và thuốc kháng ADP. Thuốc kháng tiểu cầu làm giảm sức đề kháng của cơ thể với xuất huyết, do đó phải sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền căn xuất huyết hoặc khuynh hướng xuất huyết, chỉ nên dùng phối hợp khi có nguy cơ huyết khối quan trọng (thí dụ như ÐTN không ổn định).

Summary

-Antiplatelet agents are effective in preventing and treating arterial thrombosis, especially coronary events. Aspirin has been the most widely used and tested drug, its efficacy has been proven in various forms of coronary artery disease and in the secondary prevention after an ischemic stroke.It reduces the incidence of myocardial infarction, stroke and cardiac death. The optimal dose of aspirin remains uncertain, but doses- about 160 to 325 mg daily has become standard.The combination of aspirin and dipyridamole has been proven to be superior to aspirin in the secondary prevention of stroke in one trial. Ticlopidine is preferred for stroke prevention only in those intolerant of aspirin- because of its serious hematologic side-effects. In a recent meta-analysis, ticlopidine is not better than aspirin in the prevention of MI, stroke and vascular deah. Clopidogrel is promising because of its superiority on aspirin (CAPRIE trial) and good tolerance. Glycoprotein IIb/IIIa antagonists can- cause increased bleeding and- are limited to angio-plasty with high risk of thrombosis, these new agents need more testing .

Tài liệu tham khảo

1.        B.J. Gersh. L.H. Opie: Antithrombotic agents. Drugs for the heart.1997, 4th edition p 248-258.

2.        Alain Castaigne: Indications des medicaments antipla-quettaires. Revue du Praticien. 1999, 49:1635-38

3.        Thomas Lecompte: Medicaments antiplaquettaires et leur maniement. Revue du Praticien 1999, 49:1627-32.

4.        Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ. 1994 Jan 8; 308(6921): 81-106

5.        Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Juul-Moller-S; Edvardsson-N; Jahnmatz-B; Rosen-A; Sorensen-S; Omblus-R. Lancet. 1992 Dec 12; 340(8833): 1421-5

6.        Ridker-PM; Manson-JE; Gaziano-JM; Buring-JE; Henne-kens-CH Low-dose aspirin therapy for chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann-Intern-Med. 1991 May 15; 114(10): 835-9

7.        Theroux-P; Waters-D; Lam-J; Juneau-M; McCans-J. Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin N-Engl-J-Med. 1992 Jul 16; 327(3): 141-5

8.        Madsen-JK; Pedersen-F; Amtoft-A; Deding-A; Grande-P; Hansen-JN; Hilden-M; Hornum-I; Jensen-T; Lindskov-J; et-al. Reduction of mortality in acute myocardial infarction with streptokinase and aspirin therapy. Results of ISIS-2. Ugeskr-Laeger. 1989 Oct 2; 151(40): 2565-9

9.        Henderson-WG; Goldman-S; Copeland-JG; Moritz-TE; Harker-LA Antiplatelet or anticoagulant therapy after coronary artery by pass surgery. A meta-analysis of clinical trials. Ann-Intern-Med. 1989 Nov 1; 111(9): 743-50

10.     Pfisterer-M; Burkart-F; Jockers-G; Meyer-B; Regenass-S; Burckhardt-D; Schmitt-HE; Muller-Brand-J; Skarvan-K; Stulz-P Trial of low-dose aspirin plus dipyridamole versus anticoagulants for prevention of aortocoronary vein graft occlusion. Lancet. 1989 Jul 1; 2(8653): 1-7

11.     Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study Lancet 343:687-91, 1994

12.     Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. The SALT Collaborative Group. Lancet 338:1345-9, 1991

13.     UK-TIA Study Group. Br Med J 1988; 296:316-20

14.     Hansson L, Zancheti A, Carruthers S et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62

15.     Glynn RJ, Buring JE, Manson JE, LaMotte F, Hennekens CH. Adherence to aspirin in the prevention of myocardial infarction. The Physicians' Health Study. Arch Intern Med 154:2649-57, 1994

16.     ESPS (European Stroke Prevention Study) Group. Lancet 1987;12 (suppl A):78A-84A

17.     Gent-M; Blakely-JA; Easton-JD; Ellis-DJ; Hachinski-VC; Harbison-JW; Panak-E; Roberts-RS; Sicurella-J; The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thrombo-embolic stroke. Lancet. 1989 Jun 3; 1(8649): 1215-20

18.     Hass-WK; Easton-JD; Adams-HP Jr; Pryse-Phillips-W; Molony-BA; Anderson-S. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) Group N-Engl-J-Med. 1989 Aug 24; 321(8): 501-7

19.     A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996 Nov 16; 348(9038): 1329-39

20.     The EPIC Investigation. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N-Engl-J-Med. 1994; 330(14): 956-61

21.     The EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N-Engl-J-Med. 1997 Jun 12; 336(24): 1689-96

22.     Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coranary syndromes. The PURSUIT trial investigators. N Engl J Med 1998;339:436-43.

23.     A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N-Engl-J-Med. 1998; 338(21): 1498-505

24.     Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators N-Engl-J-Med. 1998; 338(21): 1488-97

25.     Young Mei Cha . Joseph G Murphy. R Scott Wright. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa- receptor Inhibitors. Mayo clinic Cardiology Review 2^nd ed. 2000:1263-80.

26.     Robert D Mc Bane. Treatment and prevention of Arterial Thrombosis. Mayo Clinic Cardiology Review 2^nd ed 2000:1287-93