đỂ sỬ dỤng AN TOÀN thuỐc kháng viêm không steroid

NGUYỄN TRIỂN*

 

Thuốc kháng viêm không steroid (KVKS) bao gồm nhiều thuốc có cấu trúc hóa học khác nhau, phần lớn là các acid hữu cơ, thường được dùng để giảm đau và kháng viêm. Khái niệm thuốc kháng viêm không steroid bao gồm cả các dẫn chất salicylat và paracetamol, tuy vậy, trong bài này chỉ đề cập đến những thuốc được tổng hợp sau năm 1950 (Bảng 1).

Bảng 1. Một số thuốc kháng viêm không chứa steroid thường dùng (trừ nhóm salicylat và p-aminophenol)

 

Cơ chế tác dụng chung của những thuốc này là ức chế hoạt động của các enzym cyclooxygenase (COX), làm giảm tổng hợp các prostaglandin từ acid arachidonic. Có ít nhất hai loại COX hiện diện trong các mô cơ thể: COX-1 là thành phần chủ yếu, được tìm thấy nhiều nhất ở thành mạch máu, dạ dày và thận, có vai trò quan trọng trong duy trì sự ổn định nội môi ở cấp độ mô và tế bào; trong khi đó COX-2, cảm ứng bởi các cytokin, thường tham gia vào phản ứng viêm và có tác dụng xúc tác tạo ra các prostaglandin.⁽¹⁾ Sự ức chế tổng hợp prostaglandin của KVKS một mặt là yếu tố quyết định tác dụng kháng viêm của thuốc, nhưng mặt khác lại góp phần tạo nên các tác dụng bất lợi có thể gặp trên lâm sàng, nhất là khi dùng thuốc kéo dài. Các tác dụng bất lợi này thường thấy ở đường tiêu hóa và thận. Prostaglandin ở dạ dày-ruột có nhiệm vụ bảo vệ niêm mạc dạ dày-ruột bằng cách giảm tiết acid dịch vị, tăng sản xuất bicarbonat và chất nhầy và duy trì lượng máu đến niêm mạc ruột,⁽²⁾ do đó giảm prostaglandin làm niêm mạc dễ bị tổn thương và có thể bị loét. Prostaglandin ở thận giúp điều hòa lượng máu đến thận và giữ vững độ lọc vi cầu trong trường hợp giảm thể tích tuần hoàn hữu dụng. Do đó, nếu bị ức chế, có thể sẽ dẫn đến suy thận. Ngoài ra, prostaglandin còn ức chế sự tái hấp thu chlor và chống lại tác dụng của hormon kháng lợi niệu (ADH) ở ống thận, nên sử dụng KVKS có thể gây giữ nước và muối. Những tác dụng bất lợi này đôi khi có thể dẫn đến tai biến nguy hiểm.

Hiện nay, KVKS được sử dụng khá rộng rãi trong các bệnh cơ xương khớp đi kèm với hiện tượng viêm. Số bệnh nhân viêm khớp mạn tính, thấp khớp có nhu cầu dùng thuốc dài ngày, hơn nữa tỉ lệ bệnh khớp tăng dần theo tuổi - có nghĩa càng nhiều khả năng có những bệnh khác kèm theo - nên những đối tượng này là cơ địa dễ phát sinh các tác dụng phụ của KVKS.

Loét dạ dày và xuất huyết tiêu hóa

Là tai biến thường gặp nhất, riêng tại Hoa Kỳ, ước tính hàng năm có khoảng 41000 trường hợp nhập viện và 3300 tử vong do tai biến ở đường tiêu hóa trên người cao tuổi có liên quan đến KVKS.⁽³⁾ Một tổng phân tích các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có sự khác biệt rất lớn giữa các loại thuốc về nguy cơ gây loét dạ dày.⁽⁴⁾ Trong số các KVKS thường dùng, thì ibuprofen và diclofenac có nguy cơ tương đối thấp nhất; indomethacin, naproxen, sulindac có nguy cơ vừa phải, và azapropazon, tolmetin, ketoprofen, và piroxicam đi kèm với một nguy cơ cao hơn. Tất nhiên, sự khác biệt về tỉ suất nguy cơ còn liên quan đến liều dùng. Do đó, trong thực hành, nên kê toa một loại KVKS có nguy cơ thấp với liều thấp nhất nhưng hữu hiệu. Có thể kết hợp với thuốc có tác dụng bảo vệ tế bào niêm mạc như misopristol hoặc thuốc ức chế bơm proton để đề phòng loét và xuất huyết dạ dày do KVKS.⁽⁵⁾

Suy thận và viêm kẽ thận

Trên người có chức năng thận bình thường, KVKS hầu như không gây tai biến gì. Nhưng trong trường hợp giảm thể tích tuần hoàn (suy tim sung huyết, xơ gan cổ trướng, mất nước, bệnh thận mạn tính.), chức năng thận tùy thuộc vào tác dụng giãn mạch của prostaglandin, do đó sử dụng KVKS trong những trường hợp này có thể dẫn đến suy thận cấp thoáng qua, ngay cả khi dùng chế phẩm bôi ngoài da.⁽⁶⁾ Theo dõi cẩn thận creatinin huyết thanh hoặc BUN có thể phát hiện sớm tác dụng phụ này, nhưng nếu tiếp tục dùng KVKS có thể có nguy cơ hoại tử ống thận hoặc tổn thương vĩnh viễn ở thận. Viêm kẽ thận cấp cũng có thể xảy thứ phát sau dùng KVKS nhưng hiếm hơn.

KVKS và huyết áp

Tổng phân tích các nghiên cứu lâm sàng đã công bố cho thấy KVKS làm tăng huyết áp trung bình lên 5 mmHg, một con số có ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt là ở bệnh nhân cao huyết áp đã được kiểm soát ổn định. Trong số các thuốc có tác dụng phụ này, piroxicam, naproxen và indomethacin là những thuốc làm tăng áp mạnh nhất, còn sulindac thì yếu nhất. Những bệnh nhân mới dùng KVKS có nguy cơ phải dùng thuốc hạ áp cao 1,7 lần, và nguy cơ được chẩn đoán cao huyết áp tăng 40% so với người không dùng. Ðặc biệt trên bệnh nhân cao huyết áp lớn tuổi, khi huyết áp tâm thu tăng 5-6 mmHg trong vòng vài năm thì nguy cơ đột quỵ tăng 67% và nguy cơ tai biến mạch vành tăng 15%.⁽⁷⁾ Cơ chế của hiện tượng tăng áp là do giữ nước và muối, đi đôi với tăng sức cản mạch máu, thông qua sự tăng tổng hợp endothelin-1 ở thận. Do vậy, khi sử dụng KVKS trên bệnh nhân đang điều trị thuốc hạ áp, cần chú ý hiện tương này, nhất là khi sử dụng indomethacin, naproxen và piroxicam, chúng có tác dụng đối kháng thuốc chẹn bêta mạnh hơn với các thuốc giãn mạch (ức chế men chuyển và chẹn kênh calci) và thuốc lợi tiểu.-

KVKS và người cao tuổi

Ray và cộng sự⁽⁸⁾ ước tính rằng có 10-15% số người trên 65 tuổi được kê toa sử dụng KVKS, và một tỉ lệ tương đương tự mua dùng. Ðối tượng cao tuổi có thể hay gặp tác dụng phụ của KVKS vì đặc điểm sinh lý của tuổi già làm thay đổi dược động học của thuốc và chức năng sinh lý của prostaglandin. Tuy vậy, chưa có công trình nào khẳng định hai yếu tố trên có liên quan trực tiếp đến xuất độ tai biến do KVKS ở người già. Dược động học của nhóm acid propionic (naproxen, ibuprofen, ketoprofen) dường như ít thay đổi với tuổi, trong khi độ thanh thải của nhóm oxicam ở người già giảm rõ rệt so với người trẻ, tuy vậy các thông số khác (thể tích phân bố, diện tích dưới đường cong và thời gian bán hủy) khác nhau không có ý nghĩa. Các dẫn xuất của pyrazolon hầu như không còn được dùng vì độc tính huyết học. Quá trình tích tuổi đi kèm với những thay đổi trong sinh lý tiêu hóa, đặc biệt là giảm prostaglandin, có thể góp phần tăng nguy cơ độc tính của KVKS trên dạ dày-ruột. Trái lại, prostaglandin ở thận có suy giảm hay không thì còn nhiều ý kiến trái ngược nhau.

Về mặt dịch tễ học, người ta ghi nhận có sự liên quan giữa xuất độ tai biến do KVKS với tuổi tác. Người cao tuổi có nguy cơ cao xuất huyết dạ dày nhưng không thể hoàn toàn qui kết cho KVKS, vì phần lớn các nghiên cứu không kiểm soát được các yếu tố nguy cơ khác vốn có thể gây xuất huyết tiêu hóa.⁽⁹⁾ Ðối với độc tính thận của KVKS cũng vậy. Một tiền cứu trên 114 bệnh nhân cao tuổi,⁽¹⁰⁾ được chăm sóc dài ngày, có dùng KVKS, nhận thấy có 15 đối tượng tăng urê-máu trên 50% nhưng không thể loại trừ tác dụng của việc đồng thời sử dụng nhiều thuốc khác. Do vậy, có thể nói việc hay sử dụng KVKS và tỉ lệ bệnh tật cao ở tuổi già, kèm với việc dùng cùng lúc nhiều thuốc khác, là những yếu tố chính khiến cho các tai biến liên quan với KVKS hay xảy ra ở người cao tuổi.

Bảng 2. Một số thuốc ức chế COX-2

Tên thuốc	Ức chế chọn lọc COX-2	Liều tối đa (mg/ngày)
Nimesulid Meloxicam Celecocib Rofecocib	gấp 5-16 lần so với COX-1 gấp 70 lần so với COX-1 gấp 375 lần so với COX-1 gấp >800 lần so với COX-1	400 15 400 25 mg (pha III)

Tính an toàn của thuốc ức chế COX-2

Hiện nay các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 (Bảng 2) được xem là ít tác dụng phụ trên dạ dày. Tuy vậy, đối với những thuốc hiện có, không có thuốc nào hoàn toàn ức chế COX-2 mà không tác động đến COX-1. Hơn nữa, viêm dạ dày do H. pylori được biểu hiện qua COX-1, nên nhóm thuốc này vẫn có thể ức chế prostaglandin có nguồn gốc ở dạ dày.⁽¹¹⁾ Nimesulid, ra đời năm 1985, không vượt trội hơn các KVKS khác về tính an toàn cho dạ dày. Ðối với các loại ức chế COX-2 mới hơn, những nghiên cứu gần đây cho thấy đặc điểm an toàn của chúng tốt hơn. Trong các thử nghiệm lâm sàng qui mô lớn, meloxicam liều 7,5 mg/ngày dùng trong một tháng ít gây triệu chứng bất lợi ở dạ dày hơn so với piroxicam 20mg /ngày hoặc diclofenac 100mg /ngày.^(12,13) Celecocib liều 100 hoặc 200 mg, ngày 2 lần, trong 3-6 tháng ít gây loét dạ dày hơn naproxen và diclofenac.⁽¹⁴⁾ Hiện chưa- có số liệu về xuất độ loét dạ dày trên bệnh nhân dùng rofecocib liều 25 mg/ngày, một thuốc ức chế chọn lọc COX-2 còn đang thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III.

Kết luận

Trong thực hành, việc chọn lựa sử dụng KVKS để điều trị triệu chứng ngắn ngày thường không được đặt thành vấn đề; nhưng nếu sử dụng dài hạn trên bệnh nhân (thấp khớp, viêm xương-khớp) cần xem xét nhiều yếu tố trước khi chọn thuốc. Ngoài những tác dụng phụ cần lưu ý như bất kỳ thuốc nào khác (dị ứng, kích ứng niêm mạc dạ dày, gây loét và xuất huyết dạ dày.), để bảo đảm an toàn khi dùng KVKS cần xét đến tình trạng của bệnh nhân như tuổi tác, bệnh kèm theo (cao huyết áp, suy tim mất bù, bệnh thận mạn tính, xơ gan.) và những thuốc được dùng chung. Về hiệu quả, hiện không có bằng chứng rõ rệt loại KVKS nào là loại ưu việt hẳn. Do đó, với một hiệu quả mong muốn, khi kê toa cần chọn loại KVKS nào an toàn nhất đối với bệnh nhân và với một chi phí chấp nhận được. Tuy vậy điều quan trọng vẫn là phải cảnh giác đề phòng bằng cách theo dõi bệnh nhân và nếu có thể nên dùng thêm thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày.---

SUMMARY

For a safer use of nonsteroidal anti-inflammatory dRugs

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) continue to be used very widely in the community. A large number of NSAIDs now exist, and concern over the widespread use of NSAIDs is largely related to their side-effects. These include adverse reactions in the gastrointestinal tract, kidney, and others organs which may be due to the inhibition of biosynthesis of constitutive prostaglandins. In addition, there is now increasing evidence of adverse effects of NSAIDs in the elderly or in patients with controlled hypertension, though other factors could not be definitely excluded.--

New COX-2 inhibitors seem to be safer in regards to gastric intolerability for long-term therapies. But older NSAIDs can be used appropriately in combi-nation with gastric cytoprotective drugs or proton-pump inhibitors.- Nevertheless, for safer use of NSAIDs, It is reasonable to take into account a lot of factors such as patient-s conditions, co-medications and other available therapeutic options before deciding a long-term NSAID prescription.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Seibert K, Zhang Y, Leahy K, et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proc Nat Acad Sci. 1994;90:11693-11697.

2. Soll AH. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcer diseases. Ann Intern Med. 1991; 114:307-319.

3. Griffin MR. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. Am J Med. 1998; 104 suppl 3A): 23S-29S

4. Garcia Rodriguez LA. Variability in risk of gastrointestinal complications with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ibid, 30S-34S.

5. Bensen W, Zizzo A. Newer, safer nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Rational NSAID selection for arthritis. Can Fam Physician. 1998; 44: 101-2, 105-107

6. Krummel Y, Dimitrov Y, Moulin B, Hannedouche T. Acute renal failure induced by topical ketoprofen. BMJ 2000;320:93.

7. Johnson AG. NSAIDs and increased blood pressure. What is the clinical significance- Drug Saf. 1997; 17(5): 277-289

8. Ray WA, Griffin MR, Avorn J. Evaluating drugs after their approval for clinical use. N Engl J Med. 1993;329:2029-2032.

9. Salomon DH, Gurwitz JH. Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the elderly: Is advanced a risk factor- Am J Med. 1997;102:208-215.

10. Gurwitz JH, Avorn J, Ross-Degnan D, Lipsitz LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated azotemia in the very old. JAMA. 1990;264:471-475.--

11. Jackson LM, Wu K, Mahida YR, et al. COX-1 expression in human gastric mucosa infected with Helicobacter pylori: constituve or induced- Gastroenterology. 1998;114: A160

12. Dequerker J, Hawkey C, Kahan A, et al. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the safety and efficacy large-scale evaluation of COX-inhibiting therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998; 37:956-951.

13. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinal tolerabability of the COX-2 inhibitor, meloxicam, in osteo-arthritis patients: the meloxicam large-scale evaluation international study safety assessment (MELISSA). Br J Rheumatol. 1998; 37:037-945.

14. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353:307-314.