HỘI CHỨNG SUY TIM, NHÌN TỪ GÓC ÐỘ RỐI LOẠN THẦN KINH -THỂ DỊCH

Lê Ðình Phương*

Ðã từ nhiều thập niên, hội chứng suy tim vẫn đuợc quan niệm như một rối loạn về huyết động học. Trong đó, suy tim được định nghĩa là một tình trạng bệnh lý mà tim không đảm đương nổi vai trò bơm máu của mình. Gần đây, suy tim được bắt đầu xem xét dưới góc độ một rối loạn thần kinh-thể dịch có tính hệ thống. Cách nhìn mới này giúp hiểu rõ hơn về cơ chế sinh lý bệnh của suy tim, đồng thời cũng đưa đến những hệ quả điều trị quan trọng, mà sự trở lại của thuốc chẹn bêta trong điều trị suy tim là một thí dụ điển hình.

SỰ ÐIỀU HÒA THỂ TÍCH DỊCH LƯU THÔNG TRONG CƠ THỂ

Có những bằng chứng cho thấy các bệnh lý có phù như suy tim, xơ gan hay tình trạng phù ở những thai phụ bình thường đều do một cơ chế rối loạn chuyển hóa muối nước duy nhất.^(1-3) Giả thiết này cho rằng sự toàn vẹn của tuần hoàn động mạch (biểu hiện qua cung lượng tim và kháng lực ngoại biên) là yếu tố quan trọng nhất quyết định việc thải trừ muối và nước trong tình trạng sinh lý cũng như bệnh lý. Giảm cung lượng tim hay giãn mạch quá mức sẽ dẫn đến một tình trạng bệnh lý được gọi là hiện tượng giảm đổ đầy động mạch (arterial underfilling). Hiện tượng này sẽ kích hoạt một loạt những phản xạ thần kinh thể dịch gây ứ đọng muối và nước. Ði xa hơn, người ta còn cho rằng hiện tuợng ứ muối và nước, kết hợp với suy chức năng tâm thất là một định nghĩa mới mang tính lâm sàng của hội chứng suy tim.

KHÁI NIỆM GIẢM ÐỔ ÐẦY ÐỘNG MẠCH

Sự toàn vẹn của tuần hoàn động mạch, biểu hiện qua cung lượng tim và kháng lực ngoại biên, đã được xác định là những yếu tố chủ chốt để điều hòa việc thải trừ muối và nước trong cơ thể. Nhiều hệ thống cảm thụ cơ học có thể cảm ứng với sự giảm đổ đầy động mạch và đưa đến những thay đổi sâu sắc trong chuyển hóa muối-nước. Những áp cảm thụ quan tại thất trái, xoang cảnh và tiểu động mạch đến của thận sẽ giảm hoạt độ trong trường hợp giảm huyết áp toàn thân, giảm thể tích tống máu, giảm tưới máu thận hay giảm kháng lực mạch máu ngoại biên. Kết quả là làm tăng trương lực giao cảm đi ra từ hệ thần kinh trung ương, hoạt hóa hệ thống RAA, tăng phóng thích arginin vasopressin (không qua cơ chế thẩm thấu) và gây ra khát. (Hình 1).

Hầu hết những BN suy tim đều có cung lượng tim thấp. Tuy nhiên, dựa trên khái niệm giảm đổ đầy động mạch mới có thể giải thích được vì sao trong những tình trạng cung lượng tim cao như cường giáp, beri-beri, và một số hội chứng khác vẫn có thể gây suy tim. Cơ chế của hiện tượng này là sự giảm đổ đầy động mạch do giãn mạch quá mức, như vẫn thấy trong xơ gan, rò động tĩnh mạch, có thai, hay khi sử dụng những chất giãn mạch mạnh như minoxidil.

 

Suy tim cung lượng cao

Suy tim cung lượng thấp

- kháng lực mạch máu ngoại biên

- cung lượng tim

- Ðổ đầy động mạch

- phóng thích vasopressin không qua cơ chế thẩm thấu

- hoạt tính giao cảm trung ương

- kích hoạt hệ thống RAA

Giảm tuới máu thận và gây ứ muối và nước

Hình 1. Nguyên nhân và hậu quả của hiện tượng giảm đổ đầy động mạch trên bệnh nhân suy tim

Vì vậy, hiện tượng giảm đổ đầy động mạch được xem như một cơ chế mang tính đầu mối và đồng nhất dẫn đến những rối loạn sinh lý bệnh trong tất cả các trạng thái lâm sàng của hội chứng suy tim, bất kể cung lượng tim cao hay thấp.

HỆ THẦN KINH GIAO CẢM TRONG SUY TIM

Sự kích hoạt hệ giao cảm từ những áp cảm thụ quan trong suy tim sẽ gây ra nhiều hệ quả lâm sàng: tăng co cơ tim, nhịp tim nhanh, co động mạch và dẫn đến tăng hậu tải, co tĩnh mạch và dẫn đến tăng tiền tải. Các thụ thể bêta ở tim cũng bị điều hòa ngược (down-regulated) hay mất song hành (uncoupling) giữa các thụ thể b₁ và b₂.

Việc kích hoạt giao cảm cũng làm tăng phóng thích norepinephrin và được xem là một cơ chế bù trừ quan trọng trong suy tim. Tăng norepinephrin tại chỗ hay trong tuần hoàn sẽ gây phì đại cơ tim và gây kích thích quá mức những thụ thể a và b, cũng như kích hoạt hệ thống RAA. Tuy là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng, norepinephrin được ghi nhận là có tính độc cho tế bào cơ tim và là chất khởi động quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Trên BN suy tim, khi nồng độ norepinephrin huyết thanh tăng trên 800 pg/ml, tỷ lệ sống sót sau 1 năm là dưới 40%.⁽⁴⁾ Những quan sát quan trọng này là tiền đề cho việc sử dụng những thuốc chẹn bêta không chọn lọc hay những thuốc có thể chẹn cả thụ thể bêta và alpha trong điều trị suy tim.⁽⁵⁾

Sự kích hoạt hệ thống RAA do kích thích giao cảm cũng là một nguyên nhân quan trọng gây ứ muối và nước. Trên mô hình suy tim thực nghiệm, có thể giảm sự ứ đọng Na bằng cách cắt bỏ thần kinh giao cảm của thận.⁽⁶⁾

Trong một thời gian dài, thuốc chẹn bêta bị chống chỉ định trong suy tim. Tuy nhiên, với cách nhìn nhận mới về tác dụng có hại của hiện tượng hoạt hóa giao cảm quá mức trên BN suy tim, vấn đề sử dụng thuốc chẹn bêta không chọn lọc hay những thuốc có thể chẹn cả thụ thể bêta và alpha đã được xem xét lại. Năm 1997, FDA đã công nhận carvedilol là thuốc chẹn bêta đầu tiên được chỉ định trong điều trị suy tim thuộc phân nhóm NYHA II và III. Mặc dù những ưu điểm của carvedilol được qui cho tác dụng chẹn bêta, tính chất chẹn alpha và chống tăng sinh, chống ôxy-hóa của thuốc cũng quan trọng không kém. Tính chất chống ôxy-hóa giúp giảm nhẹ những tác dụng độc của các tác nhân ôxy-hóa, hay qua tác dụng gián tiếp do việc giảm tiêu thụ oxygen^1a.

HỆ RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON (RAA)

Trong hầu hết BN suy tim, hoạt tính của hệ thống RAA tăng và có ý nghĩa tiên lượng như norepinephrin huyết tương.^(8,9) Những BN có hoạt độ renin thấp sẽ có tiên lượng tốt hơn. Những BN suy tim nhẹ thì hoạt độ renin huyết tương và aldolteron máu bình thường hay chỉ tăng nhẹ, một phần là do tăng thể tích máu và pha loãng tuần hoàn. Ở những BN suy tim nặng, cả hoạt độ renin và aldosteron đều tăng.

Không chỉ gia tăng về nồng độ, tác dụng của aldosteron trên BN suy tim cũng kéo dài hơn so với người bình thường. Trên người bình thường, việc sử dụng mine-ralocorticoid liều cao sẽ làm tăng thể tích dịch ngoại bào từ 1,5-2 lit. Tuy nhiên, sự ứ đọng natri này sẽ tự chấm dứt sau khi thận tự lập lại cân bằng natri. Ðiều này giải thích vì sao ít gặp triệu chứng phù trên BN cường aldosteron nguyên phát. Hiện tượng tránh thoát tác dụng giữ muối do mineralocorticoid (escape phenomenon) được giải thích là do tăng tổng lượng natri được đưa tới vị trí tác động của aldosteron tại ống góp.⁽¹⁰⁾ Và việc "quá tải" natri tương đối tại vị trí này sẽ làm cho một phần natri thoát khỏi tác dụng tái hấp thu của aldosteron.

Tuy nhiên, hiện tượng thoát khỏi tác dụng giữ muối do mineralocorticoid không xảy ra trên BN suy tim. Ngoài ra, những BN này có đáp ứng tăng natri-niệu với spiro-nolacton, một chất chẹn thụ thể aldosteron. Cơ chế để giải thích là sự kích thích alpha giao cảm và angiotensin II làm tăng vận chuyển natri qua ống thận gần, dẫn đến giảm lượng natri qua ống góp. Trên nền tảng hệ thống RAA đã được kích hoạt, việc giảm natri đến ống góp sẽ làm hạn chế hiện tượng thoát khỏi tác dụng giữ muối của aldosterone.^(11-13) (Hình 2)

 

Giảm cung lượng tim hay giãn mạch ngoại biên nguyên phát

Co mạch thận

- áp lực tưới máu thận

- hoạt tính a giao cảm

- hoạt tính angiotensin II

- độ lọc vi cầu thận

- tái hấp thu muối và nước ở ống thận gần

- lượng nước và muối đến ống thận xa

Giảm việc thoát ức chế khỏi tác dụng của aldosteron và đề kháng với peptid lợi niệu natri

Ứ ÐỌNG MUỐI VÀ NƯỚC

Hình 2. Cơ chế hiện tượng thoát ức chế

Vai trò của aldosteron trong suy tim lại được chứng minh rõ ràng hơn qua nghiên cứu Randomized Aldacton Evaluation Study. Nghiên cứu này trên 1663 BN, cho thấy aldacton với liều thấp 25-50 mg/ngày làm giảm 30% nguy cơ tử vong ở BN suy tim.⁽¹⁴⁾

Angiotensin II cũng có vai trò quan trọng trong chức năng thận ở BN suy tim. Chất này gây co cả động mạch đến và đi của thận. Tại vi cầu thận, angiotensin làm co mô kẽ, gây giảm diện tích lọc của vi cầu. Trên BN suy tim nặng, angiotensin II giúp duy trì áp suất mao mạch vi cầu thận và độ lọc vi cầu qua việc co các động mạch đi.⁽¹⁵⁾ Ðiều này giải thích vì sao trên nhiều BN suy tim nặng, thuốc ức chế men chuyển có thể làm chức năng thận xấu đi thông qua việc chẹn tác dụng co mạch thận của angiotensin II. Mới đây, một nghiên cứu so sánh captopril và losartan, một chất đối kháng thụ thể angiotensin II, đã không cho thấy sự khác biệt về nồng độ creatinin-huyết, cũng như tăng kali-huyết không phải là biến chứng phổ biến.⁽¹⁶⁾

Bên cạnh tác dụng làm tăng huyết áp và hậu tải, angiotensin II còn làm tăng phân bào ở cơ tim, là tiền đề của tái cấu trúc cơ tim. Ðiều này giải thích vì sao thuốc ức chế men chuyển có thể ngăn chặn quá trình tái cấu trúc. Tác dụng của những thuốc chẹn thụ thể angiotensin II dường như không khác biệt so với những thuốc ức chế men chuyển. Tuy vậy, cần phải xác định thêm về hiệu quả giảm tử vong của thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trên BN suy tim.

BN suy tim vẫn thấy khát và uống nhiều mặc dù có áp thẩm máu thấp, đây là một yếu tố ức chế hiện tượng khát. Cơ chế là do angiotensin II kích thích trung tâm khát trung ương.⁽¹⁷⁾ Hệ quả lâm sàng cần lưu ý là những BN có natri máu thấp thường có khuynh hướng dễ loạn nhịp và đáp ứng nhạy hơn với thuốc ức chế men chuyển so với BN có natri máu bình thường.⁽⁷⁾

TĂNG PHÓNG THÍCH ARGININ VASOPRESSIN (AVP) KHÔNG DO TĂNG ÁP THẨM THẤU

Ứ muối và nước trong suy tim có thể dẫn đến hạ natri máu. Trong thực hành, hạ natri máu là một dấu hiệu chỉ điểm tiên lượng xấu trong suy tim.⁽¹⁷⁾ Nguyên nhân hạ natri máu một phần là do hiện tượng uống nhiều. Tuy nhiên, trên người bình thường, uống nhiều hiếm khi đưa đến hạ natri máu vì khả năng đào thải nước tự do của thận rất lớn (10-15 l/ngày). Trên BN suy tim và có hạ natri máu, việc giảm áp thẩm máu, bình thường sẽ ức chế phóng thích AVP, lại liên quan với sự gia tăng nồng độ AVP một cách hằng định.⁽¹⁸⁾ Quan sát này cho thấy vai trò quan trọng của AVP trong việc điều chỉnh hạ natri máu. Do tăng áp suất nhĩ trong suy tim, có thể xảy ra phản xạ Henry Gauer. Phản xạ này ức chế phóng thích AVP, gây tăng thải nước.⁽¹⁹⁾ Tuy nhiên, sự kích hoạt các áp cảm thụ quan ở xoang cảnh do giảm đổ đầy động mạch là một yếu tố làm tăng tiết AVP. Và vì khả năng đào thải nước tự do giảm ở BN suy tim, người ta cho rằng sự kích hoạt các áp cảm thụ quan ở xoang cảnh do giảm đổ đầy động mạch là hiện tượng ưu thế trong suy tim.⁽²⁰⁾

Tuy nhiên, các nghiên cứu về vai trò của những chất đối kháng vasopressin trong điều trị suy tim ứ huyết chỉ đang ở trong giai đoạn thực nghiệm.⁽⁷⁾

PEPTID lợi niệu NATRI (PLNN)

PLNN nhĩ là một peptid có 28 acid amin được tổng hợp từ nhĩ và một phần nhỏ từ thất, được phóng thích vào tuần hoàn trong những trường hợp có căng nhĩ. Ngoài ra, còn có PLNN týp B hay PLNN não là một peptid có 32 acid amin được tổng hợp từ thất, và cũng tăng phóng thích vào tuần hoàn trong suy tim. Vì PLNN não tăng trong suy tim hay suy chức năng thất ở giai đoạn sớm, người ta hy vọng nó có thể là một chất chỉ điểm nhạy trong chẩn đoán trong suy tim.⁽²¹⁾

Tại thận, PLNN nhĩ làm tăng độ lọc vi cầu và làm giảm khả năng tái hấp thu natri tại ống góp. PLNN nhĩ còn ức chế phóng thích renin và aldosteron. PLNN não có tác dụng tương tự như PLNN nhĩ.^(22-23)

Các PLNN là một cơ chế bù trừ quan trọng về thể dịch trong suy tim. Tuy nhiên, BN suy tim lại đề kháng với PLNN ngoại sinh. Sự đề kháng này có thể do hiện tượng điều hòa ngược (down-regulation) của những thụ thể PLNN ở thận, tăng thoái biến PLNN tại ống lượn xa, hay do giảm lượng natri đến ống góp vì giảm độ lọc cầu thận hay do tăng tái hấp thu Na tại ống lượn gần.^(24-25) Tuy vậy, những ứng dụng lâm sàng dựa trên những hiểu biết mới về vai trò sinh lý của PLNN chỉ mới ở giai đoạn bắt đầu.

CÁC yếu tố NỘI MẠC

Prostacyclin và prostaglandin E là những chất giãn mạch được tìm thấy ở tiểu động mạch đến của cầu thận. Angiotensin II, norepinephrin và sự kích thích thần kinh giao cảm thận làm tăng tổng hợp những prostaglandin giãn mạch này. Hậu quả là đối kháng lại hiện tượng co mạch thận do những kích thích thần kinh-nội tiết trong suy tim.⁽²⁶⁾ Do đó, những BN suy tim và sử dụng thuốc kháng viêm không steroid có thể rơi vào tình trạng suy thận cấp do sự ức chế cyclo-oxygenase, enzym chủ chốt trong quá trình tổng hợp prostaglandin.⁽²⁷⁾

Nitric oxid (NO) cũng là một chất giãn mạch mạnh được tổng hợp từ lớp nội mạc qua trung gian NO synthase. Trong suy tim, hoạt tính của enzym này giảm đi, do đó, khuynh hướng co mạch do angiotensin II, norepinephrin và AVP chiếm ưu thế so với tác dụng giãn mạch của NO.

Endothelin là một chất co mạch mạch. Có mối tương quan giữa nồng độ endothelin và tiên lượng trên BN suy tim thuộc phân nhóm NYHA III và IV. Chất đối kháng thụ thể endothelin BQ-123 làm tăng tỷ lệ sống trên chuột bị suy tim.⁽²⁸⁾

Nồng độ của yếu tố hoại tử mô (TNF) cũng tăng trong suy tim. TNF làm giảm chức năng cơ tim và kháng thể chống TNF cải thiện được chức năng tim ở những BN nhiễm trùng huyết. TNF cũng làm tăng hoạt tính của NO synthase trên cơ trơn mạch máu.^(29-30)

KẾT LUẬN

Khái niệm giảm đổ đầy động mạch giúp giải thích những rối loạn thần kinh thể dịch trong suy tim, bất kể cung lượng tim cao hay thấp. Về lâu dài, những rối loạn thần kinh thể dịch sẽ gây ra những hậu quả xấu như phù phổi, hạ natri máu, tăng tiền tải và hậu tải, và tái cấu trúc cơ tim.

Cách nhìn hội chứng suy tim dưới góc độ thần kinh-nội tiết cũng dẫn đến những hệ quả điều trị quan trọng. Qua đó, các thuốc ức chế men chuyển được xem là một bước ngoặ- quan trọng trong điều trị suy tim vào thập kỷ 80. Và mới đây, sự trở lại của các thuốc chẹn bêta mà đại diện là carvedilol trong điều trị suy tim cũng là một sự kiện đáng quan tâm, cả về lý thuyết lẫn thực hành.

SUMMARY

CURRENT CONCEPTS ON HEART FAILURE SYNDROME AS A SYSTEMIC NEUROHUMORAL DISORDER AND ITS CLINICAL IMPACTS

For a long time, heart failure (HF) syndrome has been considered as a haemodynamic disorder. In recent years, much more has been learned about the pathophysiology of HF, particularly in the area of fluid and electrolyte metabolism. Arterial underfilling phenomenon in HF initiates neurohumoral cascades including of the activation of the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin - aldosterone (RAA) system, and the nonosmotic release of vasopressin, all of which maintain an effective perfusion to vital organs. Over the long term, these neurohumoral reflexes may have deleterious effects that include pulmonary edema, hyponatremia, increased after-load and preload, and myocadial remodeling. The therapeutic relevance of this complex sequence of events has led to beneficial treatments- in addition to diuretics and/or digitalis, namely, angiotensin converting enzyme inhibitors and b-adrenergic receptor blockers.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Schrier RW. Pathogenesis of sodium and water retention in high-output and low-output cardiac failure, nephrotic syndrome, cirrhosis, and pregnancy. N Engl J Med 1988; 319:1065-72, 1127-34. [Erratum, N Engl J Med 1989; 320:676.]

2. Schrier RW. Body fluid volume regulation in health and disease: a unifying hypothesis. Ann Intern Med 1990; 113: 155-9.

3. Schrier RW. A unifying hypothesis of body fluid volume regulation: the Lilly Lecture 1992. J R Coll Physicians Lond 1992; 26:295-306.

4. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 984;311:819-23.

5. Mann DL, Kent RL, Parsons B, Cooper G IV. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992;85:790-804.

6. DiBona GF, Herman PJ, Sawin LL. Neural control of renal function in edema forming states. Am J Physiol 1988; 254: R1017-R1024.

7. Robert W. Schrier, William T. Abraham, Hormones and hemodynamics in heart failure N Engl J Med 1999;341:577-85

8. Francis GS, Benedict C, Johnston DE, et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure: a substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 1990; 82:1724-9.

9. Levine TB, Francis GS, Goldsmith SR, Simon AB, Cohn JN. Activity of the sympathetic nervous system and renin-angiotensin system assessed by plasma hormone levels and their relation to hemodynamic abnorma

lities in congestive heart failure. Am J Cardiol 1982;49:1659-66.

10. Schrier RW, Better OS. Pathogenesis of ascites formation: mechanism of impaired aldosterone escape in cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:721-9.

11. Hensen J, Abraham WT, D.rr J, Schrier RW. Aldosterone in congestive heart failure: analysis of determinants and role in sodium retention. Am J Nephrol 991;11:441-6.

12. Bell-Reuss E, Trevino DL, Gottschalk CW. Effect of renal sympathetic nerve stimulation on proximal water and sodium reabsorption. J Clin Invest 976;57:1104-9.

13. Meyers BD, Deen WM, Brenner BM. Effects of norepinephrine and angiotensin II on the determinants of glomerular ultrafiltration and proximal tubule fluid reab-sorption in the rat. Circ Res 1983;37:101-10.

14. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med (in press).

15. Suki WN. Renal hemodynamic consequences of angiotensin-converting enzyme inhibition in congestive heart failure. Arch Intern Med 1989; 149:669-73.

16. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure. Lancet 1997;349:747-52.

17. Lee WH, Packer M. Prognostic importance of serum sodium concentration and its modification by converting-enzyme inhibition in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1986;73:257-67.

18. Szatalowicz VL, Arnold PE, Chaimovitz C, Bichet D, Berl T, Schrier RW. Radioimmunoassay of plasma arginine vaso-pressin in hyponatremic patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1981;305:263-6.

19. Gauer OH, Henry JP, Sieker HO, et al. The effect of negative pressure breathing on urine flow. J Clin Invest 1954; 33:287-96.

20. Seibold A, Rosenthal W, Barberis C, Birnbaumer M. Cloning of the human type-2 vasopressin receptor gene. Ann N Y Acad Sci 1993;689:570-2.

21. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998; 351:9-13.

22. Kim JK, Summer SN, D.rr J, Schrier RW. Enzymatic and binding effects of atrial natriuretic factor in glomeruli and nephrons. Kidney Int 1989;35:799-805.

23. Dunn BR, Ichikawa I, Pfeffer JM, Troy JL, Brenner BM. Renal and systemic hemodynamic effects of synthetic atrial natriuretic peptide in the anesthetized rat. Circ Res 1986;59:237-46.

24. Cody RJ, Atlas SA, Laragh JH, et al. Atrial natriuretic factor in normal subjects and heart failure patients: plasma levels and renal, hormonal, and hemodynamic responses to peptide infusion. J Clin Invest 1986;78:1362-74.

25. Abraham WT, Hensen J, Kim JK, et al. Atrial natriuretic peptide and urinary cyclic guanosine monophosphate in patients with chronic heart failure. J Am Soc Nephrol 1992; 2:1697-703.

27. Walshe JJ, Venuto RC. Acute oliguric renal failure by indomethacin: possible mechanism. Ann Intern Med 1979; 91:47-9.

28. Sakai S, Miyauchi T, Kobayashi M, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y. Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure. Nature 1996;384:353-5.

29. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990;323:236-41.

30. Boekstegers P, Weidenhofer S, Zell R, et al. Repeated administration of a F(ab')2 fragment of an anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody in patients with severe sepsis: effects on the cardiovascular systemand cytokine levels. Shock 1994;1:237-45.