CHẤM DỨT THAI KỲ BẰNG THUỐC

-Hiện nay, có trên 15 quốc gia chính thức chấp nhận việc chấm dứt thai kỳ bằng thuốc, nhất là sau khi hiệu quả của mifepriston được chứng minh vào năm 1982. Trong 3 tháng đầu thai kỳ, các thủ thuật nạo hút sản khoa thường được dùng nhiều hơn, nhưng những thủ thuật này ít thành công trong những trường hợp thai dưới 7 tuần tuổi. Khi ấy việc dùng thuốc để chấm dứt thai kỳ tỏ ra an toàn hơn. Ở đây, đề cập một số hiểu biết hiện nay về việc chấm dứt thai kỳ bằng thuốc trong giai đoạn sớm của ba tháng đầu.

TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA THUỐC LÀM SẨY THAI

Sau khi phóng noãn chừng 6-10 ngày, nếu được thụ tinh, trứng sẽ làm ổ trong nội mạc tử cung. Hiện tượng này cần đến tác động của progesteron để phiên mã các gen tham gia quá trình làm ổ. Progesteron cũng ức chế sự co thắt cơ trơn tử cung. Các thuốc được dùng để chấm dứt thai kỳ tác động bằng cách ức chế tổng hợp progesteron, gây co cơ tử cung, đối kháng tác dụng progesteron hoặc ức chế sự phát triển dưỡng bào.

- Ức chế tổng hợp progesteron-

Các phân tử steroid được thay đổi cấu trúc, như epostan, và các chất ức chế cạnh tranh với enzym 3b-hydroxysteroid dehydrogenase ở buồng trứng và nhau, như trilostan, có tác dụng ức chế tổng hợp progesteron từ tiền chất của nó là pregnenolon.

- Gây co cơ tử cung

Prostaglandin và oxyocin kích thích co thắt tử cung bằng cách gắn với thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào cơ trơn tử cung. Tác dụng này làm lưới nội bào tương tăng sản xuất calci, do đó làm tử cung co thắt.

- Ðối kháng tác dụng của progesteron

Chất đối kháng progesteron (kháng-progestin) được phát triển đầu tiên là mifepriston, còn được gọi là RU 486 hoặc RU 38486, có ái tính kết gắn với thụ thể progesteron mạnh gấp 5 lần so với progesteron. Hợp chất này ức chế sự phiên mã, làm giảm số lượng gen lệ thuộc progesteron, gây hoại tử màng rụng và bong phôi. Kháng-progestin còn tác động trên mạch máu nội mạc làm hỏng phôi. Những chất này làm tăng co tử cung bằng cách tăng tính kích thích của tế bào cơ trơn tử cung, và còn làm mở cổ tử cung.

- Ức chế sự phát triển dưỡng bào

Methotrexat, chất đối kháng acid folic, ngăn chận sự tổng hợp DNA. Các tế bào đang tăng sinh đều nhạy cảm với methotrexat, vốn thường dùng để trị ung thư nhau và thai ngoài tử cung.

SỬ DỤNG THUỐC ÐỂ CHẤM DỨT THAI KỲ

Chấm dứt thai kỳ bằng thuốc chỉ được xem là thành công khi tống xuất được phôi thai mà không cần can thiệp ngoại khoa. Phương pháp này không được khuyên dùng sau tuần 9 của thai kỳ vì dễ thất bại và gây xuất huyết tử cung. Do đó việc xác định tuổi thai qua siêu âm rất cần thiết. Ngoài ra, với phương pháp này, sản phụ phải thường đến khám hơn phương pháp nạo phá thai bằng thủ thuật sản khoa. Dưới đây là các thuốc thường được dùng.

EPOSTAN

Có thể dùng đơn thuần hoặc phối hợp với prostaglandin E2 (đặt âm đạo) đối với các trường hợp thai dưới 56 ngày. Liều dùng là 200 mg mỗi 6-8 giờ trong 7 ngày. Tỉ lệ thành công chỉ 84% nhưng gây buồn nôn ở 86% số sản phụ. Vì thế, epostan không được FDA công nhận sử dụng trong chỉ định này.

PROSTAGLANDIN-

Hiện nay chỉ sử dụng các hợp chất prostaglandin E2 tổng hợp như misoprostol và gemeprost. Misoprostol tương đối rẻ, có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng, và hiện được dùng tại nhiều nước để đề phòng và điều trị loét dạ dày do thuốc kháng viêm không-steroid. Trái lại, gemeprost chỉ có dạng thuốc đặt âm đạo, đắt tiền, cần bảo quản trong tủ lạnh. Thuốc này không được chấp nhận sử dụng tại Hoa Kỳ.-

Hiệu quả: Thuốc dùng đường uống kém hiệu quả hơn thuốc đặt âm đạo. Những nghiên cứu với misoprostol khi uống liều 800-2400 mg cho thấy kết quả gây sẩy thai hoàn toàn đạt từ 22% đến 94%, tỉ lệ thành công không lệ thuộc liều dùng và tuổi thai. Ngâm ướt viên nén misoprostol để đặt âm đạo cũng không cải thiện được kết quả.

Gemeprost đặt âm đạo với liều 1 mg (nếu cần mỗi 3 giờ có thể đặt thêm một liều, tối đa là 5 liều) cho kết quả thành công ở 97% số sản phụ có thai dưới 56 ngày. Nếu dùng liều 1 mg đặt âm đạo mỗi 6 giờ (tối đa 3 liều) thì tỉ lệ thành công chỉ 87%.

Tác dụng phụ: Prostaglandin có nhiều tác dụng phụ (đau bụng, chóng mặt, buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, rét run và nổi mẩn). Thường phải giảm đau bằng thuốc giảm đau họ á phiện (53% số BN dùng gemeprost tổng liều 5 mg phải dùng thuốc giảm đau, so với 16% khi dùng tổng liều 3 mg), nên sản phụ cần ở lại bệnh viện để theo dõi. Khi dùng misoprostol, thời gian ra huyết trung bình là 11 ngày, so với 14 ngày khi dùng gemeprost.

Những trường hợp dùng misoprostol thất bại có thể gây các dị tật bẩm sinh cho thai (thiếu da đầu hoặc xương sọ, liệt các dây thần kinh sọ, hoặc dị tật chi dưới) mà nguyên nhân có thể do tăng áp suất buồng tử cung (vì co cơ tử cung) hoặc co mạch. Vì có nhiều tác dụng phụ nên prostaglandin thường được dùng liều thấp và phối hợp với mifepriston hoặc methotrexat.

METHOTREXAT + PROSTAGLANDIN-

Phối hợp hai thuốc này rất có hiệu quả trong việc chấm dứt thai kỳ. Methotrexat thường được tiêm bắp với liều 50 mg/m2 diện tích da. Dùng đường uống (liều duy nhất 25 mg hoặc 50 mg) cũng có hiệu quả. Sau đó 3-7 ngày, đặt âm đạo 800 mg misoprostol.

Hiệu quả: Nếu tuổi thai dưới 56 ngày, dùng phối hợp methotrexat và misoprostol có tỉ lệ thành công từ 84-97%, tính từ khi dùng methotrexat cho đến 24 giờ sau khi đặt misoprostol hoặc muộn hơn. Khoảng 12-35% số sản phụ bị sẩy thai muộn 20-30 ngày sau khi dùng misoprostol.

Tác dụng phụ: Xuất độ các tác dụng phụ khi dùng phác đồ này thay đổi tùy nghiên cứu. Thường gặp là các triệu chứng sốt và rét run (8-60%), tiêu chảy (3-52%), buồn nôn (2-25%). Khoảng 40-90% số sản phụ báo cáo phải cần đến thuốc giảm đau. Ngoài ra, có 5% số trường hợp bị viêm loét miệng do methotrexat.

Thời gian trung bình ra huyết âm đạo từ 10-17 ngày. Trong một nghiên cứu (Wiebe, 1997), có 4% số sản phụ phải can thiệp ngoại khoa vì xuất huyết nhiều. Metho-trexat có thể gây dị dạng trên thai (chi ngắn, thiếu ngón) và cần theo dõi kỹ bằng siêu âm sau khi dùng thuốc vì có 1-10% số thai vẫn phát triển.

KHÁNG-PROGESTIN + PROSTAGLANDIN

Kháng-progestin được nghiên cứu nhiều nhất là mifepriston (200-600mg). Prostaglandin thường được dùng sau liều mifepriston 48 giờ, với gemeprost (1 mg đặt âm đạo) hoặc với misoprostol (uống liều duy nhất 400-600 mg hoặc dùng liều đầu 400 mg rồi dùng thêm 200 mg sau 2-3 giờ nếu chứa sẩy thai; hoặc đặt âm đạo 800 mg). Một nghiên cứu (Baird và cs., 1995) cho thấy tỉ lệ thai tiếp tục phát triển cao hơn khi uống misoprostol so với gemeprost đặt âm đạo.

Hiệu quả: Ðô- với thai - 7 tuần, tỉ lệ thành công khi dùng phối hợp mifepriston và prostaglandin là 92-98%. Ðối với thai từ 7-9 tuần, tỉ lệ thành công khi phối hợp với misoprostol dạng uống (77-95%) thấp hơn so với khi phối hợp với gemeprost hoặc misoprostol đặt âm đạo (94-
97%). Sẩy thai xảy ra trong vòng 4 giờ sau khi dùng misoprostol được ghi nhận ở 44-77% số sản phụ. Có hai nghiên cứu dùng mifepriston + misoprostol dạng uống cho thấy xuất độ thai tiếp tục phát triển tăng dần theo tuổi thai (Spitz và cs., 1998; và Aubeny và cs., 1995), nhưng không thấy sự kết hợp đó khi dùng mifepriston + gemeprost.-

Tác dụng phụ: Nghiêm trọng nhất là ra huyết âm đạo nhiều, nhưng chỉ có 0,1% số trường hợp cần truyền máu. Lượng máu mất từ 84-101 ml, so với 53 ml khi dùng thủ thuật sản khoa. Thời gian ra huyết khoảng 8-17 ngày. Dùng methotrexat hoặc thuốc ngừa thai không có hiệu quả rút ngắn thời gian ra huyết.

Tác dụng phụ hay gặp nhất là đau bụng và gò tử cung, nhiều trường hợp phải dùng một hoặc nhiều thuốc giảm đau. Các tác dụng phụ khác ở đường tiêu hóa do prosta-glandin là buồn nôn (34-72%), ói mửa (12-41%), tiêu chảy (3-26%). Hiếm gặp hơn là nhức đầu, chóng mặt, đau lưng, mệt mỏi. Xuất độ viêm nội mạc tử cung thấp hơn khi phá thai bằng thủ thuật sản khoa. Misoprostol có thể đi kèm với các dị tật bẩm sinh ở người như đã nên ở trên.

Chống chỉ định: Mifepriston và prostaglandin bị chống chỉ định cho những sản phụ phải dùng liệu pháp corticoid dài ngày (hen suyễn, suy thượng thận). Phải thận trọng khi dùng những thuốc này cho BN tiểu đường có biến chứng, thiếu máu nặng, hoặc rối loạn đông máu và BN dùng thuốc chống đông máu. Sulfoproston (một loại prostaglandin) bị chống chỉ định cho phụ nữ trên 35 tuổi bị béo phì, nghiện thuốc lá, hoặc có các yếu tố nguy cơ tim mạch khác vì thuốc dễ gây suy tim trên những đối tượng này. Tuy vậy, đối với mifepriston và gemeprost thì không chống chỉ định cho những đối tượng đó. Khi dùng methotrexat cần tránh dùng thuốc có chứa folat.

Theo Christin-Maitre và cs., Medical termination of pregnancy. N Engl J Med 2000; 342:946-956 (N.T.)

-Vấn đề đặt ra là hiệu quả của chẹn b ra sao đối với tử vong và tần suất biến chứng của người bệnh bị suy tim sung huyết- Ðây là tổng quan về các thử nghiệm được rút ra từ việc truy tìm trên Medline (1996 đến tháng 3, 1997) với từ- khoá dùng là thuốc chẹn b và suy tim. Các nghiên cứu được chọn lọc là những thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược, so sánh thuốc chẹn b trên các BN bị suy tim sung huyết với phân suất tống máu thất trái giảm, đã được điều trị > 1 tháng, việc theo dõi được thực hiện b 95% trường hợp, phân tích trên cơ sở điều trị theo dự tính.

Dữ liệu trích bao gồm: Thuốc chẹn b và phân loại NYHA (Hiệp Hội Tim Mạch New York), tỉ suất chọn ngẫu nhiên, thời gian theo dõi, nguyên nhân của suy tim sung huyết, tử suất, nhập viện vì suy tim sung huyết, ghép tim, phân suất tống máu thất trái, thời gian vận động thể lực tối đa, và các tác dụng ngoại ý.

Các kết quả chính- Tìm thấy 123 bài báo với 18 thử nghiệm (thời gian theo dõi trung bình 13 tháng) bao gồm 2986 BN thỏa điều kiện nghiên cứu với nhiều nguyên nhân khác nhau của suy tim sung huyết. Chọn được 7 thử nghiệm dùng metoprolol (n = 562), 4 dùng bucindolol (n = 209), 2 dùng carvedilol (n = 1059), 2 dùng nebivolol (n = 36), 1 dùng bisoprolol (n = 641), 1 dùng acebutolol (n = 17), và 1 dùng labetalol (n = 12). Nguy cơ tương đối được tính dựa trên mô hình các hiệu quả cố định. So với giả dược, BN được điều trị với thuốc chẹn b có giảm nguy cơ tương đối về tử vong [P=0.008]* (10 thử nghiệm), về nhập viện vì suy tim sung huyết [P<0.001]* (5 thử nghiệm) và về ghép tim [P=0.016]* (6 thử nghiệm) (Bảng 1); cải thiện phân suất tống máu thất trái [P<0.001] (11 thử nghiệm); nhưng lại có tỉ lệ bị nhịp tim chậm, HA thấp và chóng mặt cao hơn [P<0.001] (13 thử nghiệm); và giảm tỉ lệ tình trạng suy tim xấu đi [P<0.001] (13 nghiên cứu). Trong 9 thử nghiệm, không thấy có sự khác biệt giữa thuốc thuốc chẹn b so với giả dược về thời gian vận động thể lực tối đa.

Bảng 1: Thuốc chẹn b so với giả dược trên BN suy tim sung huyết

Kết quả (thời gian theo dõi trung bình)	Thuốc chẹn b đã hiệu chỉnh	Nhóm chứng đã hiệu chỉnh	RRR (95%CI)	NNT (95%CI)
Tử suất (13 tháng)	8,2%	12.6%	25% (7-40)	32 (19-93)
Nhập viện (20 tháng)	18,1%	28,8%	37% (24-48)	11 (8-18)
Ghép tim (10 tháng)	1,1%	2,7%	54% (13-75)	115 (53-580)

Ghi chú: RRR: độ giảm nguy cơ tương đối (relative risk reduction), NNT: số người cần điều trị (number needed to treat).

Kết luận: Thuốc chẹn b giảm tử suất, giảm số lần phải nhập viện, số lần ghép tim và cải thiện phân suất tống máu thất trái.

Từ nhiều năm nay, có sự quan tâm đến cái gọi là nghịch lý trong việc điều trị suy tim sung huyết bằng thuốc chẹn b. Các nghiên cứu gần đây đã dẫn đến việc FDA Hoa Kỳ chấp thuận cho dùng carvedilol điều trị suy tim sung huyết. Tổng phân tích này cho thấy việc sử dụng thuốc chẹn b trên BN suy tim sung huyết làm giảm tử suất và cải thiện các hệ quả khác.

Ngoài ra, rõ ràng là có bằng chứng hỗ trợ cho việc dùng thuốc chẹn b trong điều trị bệnh tim do thiếu máu, ngay cả trong các tình huống "nguy cơ cao" như phân suất tống máu thất trái kém sau nhồi máu cơ tim; đặc tính chống thiếu máu và các tác dụng có lợi của chúng trong việc ngăn ngừa xảy ra đột tử. BN với rối loạn chức năng thất trái sẽ có lợi khi dùng thuốc chẹn b do các thuốc này có tác dụng điều hoà các cơ chế giao cảm trên tim và ở ngoại vi.

Theo ACP Journal Club Jan/Feb 1999: Revew: b-blockers reduce mortality and morbidity in congestive heart failure (NVP)

-Các nghiên cứu trước đây cho thấy lợi tiểu thiazid và chẹn b có thể gây nên tiểu đường týp II. Tuy nhiên,- kết quả của các nghiên cứu này không hằng định, và nhiều nghiên cứu bị giới hạn bởi sự thiếu các dữ kiện về hệ quả và tiềm tàng nhiều yếu tố gây nhiễu.

Phương pháp: Nghiên cứu tiền cứu tiến hành trên 12.550 người, từ 45 đến 60 tuổi, không mắc bệnh tiểu đường. Một khảo sát ban đầu đánh giá tỷ mỉ sức khỏe, bao gồm việc sử dụng thuốc và đo huyết áp (HA) bằng một HA kế thủy ngân với số đo chọn lựa ngẫu nhiên. Tần suất tiểu đường mới mắc được đánh giá sau 3 năm và sau 6 năm bằng nồng độ glucose trong huyết tương lúc đói.

Kết quả: Sau khi đồng thời hiệu chỉnh theo tuổi, phái tính, chủng tộc, giáo dục, tình trạng béo phì, tiền sử gia đình có liên quan đến tiểu đường, mức độ hoạt động thể lực, các hành vi khác có liên quan đến sức khỏe, và các bệnh đi kèm, cho thấy BN cao HA dùng lợi tiểu thiazid không có nguy cơ cao hơn người không dùng bất kỳ thuốc hạ áp nào trong việc xuất hiện bệnh tiểu đường sau đó (nguy cơ tương đối, 0,91; KTC 95%, 0,73-1,13. Tương tự như vậy, những người dùng ức chế men chuyển và đối kháng Ca không có nguy cơ cao hơn người không dùng thuốc nào. Ngược lại, những người bị cao HA dùng chẹn b có 28% nguy cơ cao hơn mắc tiểu đường sau đó (nguy cơ tương đối, 1,28; KTC 95%, 1,04-1,57)

Kết luận: Mối lo ngại về nguy cơ bệnh tiểu đường không nên làm thầy thuốc nản lòng khi cho người lớn cao HA không mắc bệnh tiểu đường dùng lợi tiểu thiazid. Việc sử dụng chẹn b dường như gia tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường, nhưng tác dụng bất lợi này nên được cân nhắc so với các lợi ích đã được chứng minh của chẹn b trong việc làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch.

Theo N Engl J Med 2000; 342:969-70 (NVP)

-Các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu những lợi ích tiềm năng của việc nuôi dưỡng hoàn toàn bằng đường tĩnh mạch trước và sau mổ để giảm các nguy cơ của phẫu thuật trên bệnh nhân ung thư suy dinh dưỡng cho những kết quả nhau. Vì thế, trong một thử nghiệm lâm sàng mới đây, F. Bozzetti và cộng sự (Milan, Italy) đã tìm hiểu tác động của biện pháp nuôi dưỡng này trên tỉ lệ biến chứng sau mổ của bệnh nhân ung thư dạ dày-ruột kèm tình trạng suy dinh dưỡng.

Có 90 bệnh nhân có khối u dạ dày hoặc khối u đại-trực tràng, giảm - 10% thể trọng so với bình thường, đủ tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu này. Các đối tượng được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm: một nhóm được nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch trong 10 ngày trước mổ và 9 ngày sau mổ và một nhóm chứng. Phác đồ nuôi bằng đường tĩnh mạch, tính theo kg thể trọng mỗi ngày, là 34.6 - 7.3 kcal bằng dung dịch không chứa protein và 0.25 - 0.04 nitrogen/kg trong một thể tích là 42.6 - 7.3 mL dịch truyền. Bệnh nhân ở nhóm chứng không được truyền dung dịch nuôi dưỡng trước mổ, nhưng sau mổ được truyền 940 kcal bằng dung dịch không có protein và 85 g acid amin mỗi ngày.

Các biến chứng sau mổ xảy ra ở 37% số bệnh nhân được nuôi dưỡng hoàn toàn bằng đường tĩnh mạch theo phác đồ trên, so với 57% ở nhóm chứng (p= 0.03). Chiếm- phần lớn trong sự khác biệt đó là những biến chứng không nhiễm trùng, theo thứ tự ở hai nhóm là 12% và 34% (p=0.02). Trong nhóm chứng có 5 trường hợp tử vong (p=0.05). Tổng thời gian nằm việ- của bệnh nhân được nuôi hoàn toàn bằng đường tĩnh mạch dài hơn so với nhóm chứng (p=0.00), trong khi đó số ngày nằm viện sau mổ của hai nhóm khác nhau không có ý nghĩa.

Qua nghiên cứu này, các tác giả kết luận rằng việc nuôi dưỡng hoàn toàn bằng đường tĩnh mạch trong 10 ngày trước mổ và tiếp tục sau mổ-có thể giảm được xấp xỉ một phần ba tỉ lệ biến chứng, và ngăn ngừa được tử vong trên bệnh nhân ung thư dạ dày-ruột suy dinh dưỡng nặng.

Theo Bozzetti F. và cs. Perioperative total nutrition in malnourished, gastrointestinal cancer patients: a ran-domized trials. J Parenter Enteral Nutr 2000; 24(1) (NT)

-Theo tin từ Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), ngày 14/4/200, thuốc MOBIC (meloxicam) được chấp thuận sử dụng trong điều trị viêm xương khớp tại Hoa Kỳ.

Tính an toàn và hiệu quả của meloxicam đã được thử nghiệm lâm sàng trên 22.000 BN trên thế giới. Thử nghiệm SELECT (Rheumatol 1998; 37(9):946-51) so sánh meloxicam 7,5 mg (4320 BN) với piroxicam 20 mg (4336 BN) uống 1 lần/ngày trong 28 ngày. Trong khi hiệu quả của hai thuốc tương đương nhau, tần suất tác dụng ngoại ý của nhóm meloxicam (22,5%) thấp hơn nhóm piroxicam (27,9%; P<0,001), chủ yếu là do ít bị tác dụng phụ ở đường tiêu hóa hơn: nôn mửa (2,5% so với 3,4%; P < 0,05) và đau bụng (2,1% so với 3,6%; P < 0,001). Kết quả thử nghiệm này cũng giống như thử nghiệm MELISSA (Br J Rheumatol 1998;37(9):937-45) so sánh meloxicam 7,5 mg với diclofenac 100 mg phóng thích chậm để điều trị triệu chứng viêm xương - khớp trong 28 ngày. Tổng cộng có 9323 BN (4635 meloxicam và 4688 diclofenac). Kết quả cho thấy nhóm meloxicam bị tác dụng phụ ít hơn (13%) so với nhóm diclofenac (19%; P<0,001). Những kết quả trên phản ánh tính ức chế chọn lọc ưu thế trên COX-2 của meloxicam.

Quan niệm về COX khởi sự từ năm 1971, Van J cho rằng thuốc kháng viêm không steroid (KVKS) tác động bằng cách ức chế tổng hợp prostaglandin. Tất cả KVKS ức chế cyclooxygenase (COX), đây là enzym chuyển đổi arachidonic acid thành prostaglandin, ức chế COX là tạo ra tác dụng điều trị và tác dụng phụ của thuốc KVKS.

Trong quá khứ, người ta chưa thể cải thiện được tỷ suất nguy hại/lợi ích của thuốc KVKS vì làm giảm tác dụng phụ thì đồng thời giảm hiệu quả của thuốc. Tuy nhiên, COX tồn tại dưới hai dạng với chức năng khác nhau là COX-1 và COX-2. Ðiều này giúp thiết kế sản xuất thuốc KVKS an toàn hơn mà không mất hiệu quả. Hiệu quả điều trị của KVKS chủ yếu là do ức chế COX-2 để làm giảm đau và chống viêm. Tác dụng phụ của KVKS trên hệ tiêu hóa và thận là do ức chế COX-1.

COX-1 liên tục được biểu hiện trong mô (tiểu cầu, tế bào nội mạc, dạ dày và thận) và có chức năng tổng hợp prostaglandin để điều hòa hoạt động bình thường tế bào. Ngược lại, COX-2 được biểu hiện bởi những chất trung gian của hiện tượng viêm như interleukin-1 hoặc endotoxin, tạo ra prostaglandin gây đau và viêm.

Sự khác biệt về phương diện tác dụng phụ của nhiều loại KVKS là do khác biệt về tính chọn lọc COX-1 hoặc COX-2. Ức chế COX-1 sẽ dẫn đến tác dụng ngoại ý ở dạ dày và thận, trong khi đó ức chế COX-2 làm giảm đáp ứng viêm. Người ta thường diễn tả tính chọn lọc COX-1 hoặc COX-2 bằng tỷ suất: IC50 COX-2 / IC50 COX-1. Tỷ suất càng cao, thì càng nhiều tính chọn lọc COX-1. Tỷ suất càng thấp, càng chọn lọc cho COX-2. Một hợp chất với tỷ suất này thấp sẽ được dung nạp tốt mà vẫn duy trì được tác dụng kháng viêm. Tuy nhiên, những nghiên cứu tiền lâm sàng mới đây cho thấy, chất ức chế chọn lọc COX-2 chỉ cải thiện hiện tượng viêm khi ức chế cả COX-1 và COX-2. Thí nghiệm ở chuột thiếu COX-2 vẫn có đáp ứng viêm so với chuột bình thường (Wallace JL, 1998), trong khi đó chuột thiếu COX-1 lại giảm đáp ứng viêm (Langenbach R, 1995). Những phát hiện này gợi ý rằng tính kháng viêm cần ức chế mức độ nào đó COX-1, cũng như ức chế COX-2.

COX-2 được xem như là enzym tiền-viêm và là đích để điều trị bệnh lý viêm. Trong thí nghiệm gây viêm, người ta nhận thấy biểu hiện COX-2 sau 2 giờ là enzym tiền-viêm nhưng sau khi hết viêm 48 giờ lại thấy một lượng COX-2 lớn hơn xuất hiện. Ở dạ dày, COX-1 chịu trách nhiệm sự nguyên vẹn niêm mạc, lượng COX-2 không đáng kể ở thành dạ dày bình thường. Tuy nhiên, có sự gia tăng hoạt tính COX-2 trong giai đoạn cấp của loét dạ dày và COX-2 tích tụ ở vùng -àn gắn vết loét tối đa (Schmassmann A 1998). Ðiều này cho thấy COX-2 có thể đóng vai trò quan trọng trong quá trình làm lành vết loét. Ở súc vật thí nghiệm, những chất ức chế chọn lọc cao COX-2 cũng ức chế luôn cả quá trình chữa lành vết loét. Suy rộng ra, những chất ức chế chọn lọc cao COX-2 có lợi là làm giảm độc tính ở dạ dày nhưng có thể tạo ra những phản ứng phụ không mong muốn ở cơ quan khác. Ðó là trường hợp của thuốc flosulide (một ức chế chọn lọc cao COX-2) bị ngưng sử dụng vì độc tính trên thận (Furst DE, 1998). Do vậy, cho đến khi có đủ những thử nghiệm lâm sàng và những dữ liệu theo dõi sau khi thuốc được tung ra thị trường mới có thể đánh giá hết lợi ích và nguy hại của thuốc ức chế chọn lọc cao COX-2.

Chất ức chế chọn lọc COX-2 có bước tiến quan trọng trong liệu pháp kháng viêm vì nó có hiệu quả tương đương với KVKS cũ mà lại an toàn và dung nạp tốt hơn. Ðã có nhiều bằng chứng lâm sàng ủng hộ cho meloxicam, một chất ức chế chọn lọc COX-2 với tác dụng tối thiểu trên COX-1, là thuốc được dung nạp tốt hơn KVKS cũ (Wolf MM, 1999). (LAB)

Trong những năm gần đây, có nhiều ý kiến quan tâm đến việc rút ngắn thời gian điều trị kháng sinh trên bệnh nhân nhiễm khuẩn thông thường. Gooch WM III và cộng sự ở Ðại học Y khoa Utah (Salt Lake City, Hoa Kỳ) đã thực hiện hai thử nghiệm lâm sàng độc lập, đa trung tâm, mù đơn, ngẫu nhiên; trong đó có một nghiên cứu đánh giá vi sinh học dịch tai giữa được hút qua rạch màng nhĩ để so sánh hiệu quả và tính an toàn của điều trị bằng hỗn dịch cefuroxim acetil (CAE) 5 ngày hoặc 10 ngày so với 10 ngày bằng hỗn dịch amoxillin/clavulanat (AMX/CL) trên trẻ em bị viêm tai giữa cấp.

Tổng cộng có 719 bệnh nhi từ 3 tháng tuổi đến 12 tuổi được nhận vào 2 nghiên cứu trên. Bệnh nhi được dùng CAE 5 ngày hoặc 10 ngày với liều 30 mg/kg/ngày chia 2 lần (theo thứ tự, n = 242 và n = 235) hoặc dùng AMX/CL trong 10 ngày với liều 40 mg/kg/ngày chia 3 lần (n = 242). Nhóm trẻ dùng CAE (5 ngày) được dùng giả dược từ ngày 6 đến ngày 10. Trong nghiên cứu có rạch màng nhĩ, đánh giá vi sinh học dựa vào kết quả cấy dịch tai giữa được lấy trước khi điều trị, và nếu có thể cả sau khi điều trị đối với trẻ có kết quả lâm sàng không thỏa đáng.

Kết quả cho thấy phân lập được vi khuẩn từ dịch tai giữa trước điều trị trên 177/244 bệnh nhân (73%) được rạch màng nhĩ, chủ yếu là Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis (theo thứ tự chiếm 37, 35 và 12% số vi khuẩn phân lập). Trên số trẻ có thể đánh giá được về vi khuẩn học và được điều trị bằng CAE trong 5 hoặc 10 ngày hoặc bằng AMX/CL, tỉ lệ thanh toán được (hoặc được xem như đã thanh toán) tác nhân gây bệnh, theo thứ tự là 92% (24/26), 84% (32/38) và 95% (36/38) số bệnh nhân mỗi nhóm.

Kết quả lâm sàng khả quan (chữa khỏi hoặc có cải thiện) được ghi nhận ở 69% (101/147), 70% (121/173) và 74% (131/177) số bệnh nhân của các nhóm, theo thứ tự, dùng CAE (5 ngày), CAE (10 ngày) và AMX/CL. Ðiều trị AMX/CL đi kèm với một xuất độ tác dụng phụ cao hơn một cách có ý nghĩa so với điều trị CAE 5 hoặc 10 ngày, phản ánh chủ yếu xuất độ cao tác dụng phụ tiêu hóa có liên quan với thuốc (34% so với 17% và 12%, theo thứ tự, p <0.001), nhiều nhất là tiêu chảy.

Các tác giả kết luận rằng điều trị bằng CAE ngày 2 lần trong 5 ngày tương đương như điều trị bằng CAE 10 ngày dùng như trên hoặc bằng AMX/CL ngày- 3 lần trên trẻ bị viêm tai giữa cấp.

Theo Gooch WM 3rd và cộng sự. Effectiveness of five days of therapy with cefuroxime acetil suspension for treatment of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996;15(2):157-164 (N.T.)-

Thuốc chủ vận- b₂ dạng khí dung và corticosteroid đã được dùng nhiều trong điều trị cơn suyễn kịch phát. Tuy nhiên có nhiều bệnh nhi đáp ứng không thích đáng với phác đồ này, nên tại châu Âu và Canada, ipratropium bromid, một thuốc đối kháng acetylcholin, đã được dùng như một liệu pháp bổ trợ cho chủ vận b₂.

Trên trẻ em bị suyễn nặng, Suzanne Schuh và cộng sự đã nghiên cứu tìm hiểu hiệu quả của việc thường xuyên xông khí dung ipratropium thêm vào điều trị salbutamol (albuterol) liều cao.

Ðối tượng nghiên cứu gồm 120 trẻ (từ 5 đến 17 tuổi) bị suyễn nặng, có thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (FEV₁) <50% trị số dự kiến. Những bệnh nhân này được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm trong một thiết kế so sánh có đối chứng với giả dược: nhóm 1 được dùng ba liều ipratropium bromid xông khí dung (250 mg/liều) trong vòng 60 phút; nhóm 2 được dùng một liều ipratropium; nhóm 3 không dùng ipratropium. Cả ba nhóm còn được điều trị ba liều salbutamol xông khí dung (0.15 mg/kg/liều) trong vòng 60 phút. Các thông số về chức năng phổi và lâm sàng được đánh giá mỗi 20 phút một lần trong khoảng thời gian 120 phút.-

Kết quả cho thấy trước khi điều trị, các đặc điểm lâm sàng của cả ba nhóm đều tương tự nhau. Ðến phút thứ 120, tỉ lệ phần trăm trung bình của FEV₁ dự kiến được cải thiện từ 33.4% lên 56.7% ở nhóm 1, từ 34.2% lên 52.3% ở nhóm 2, và từ 35.4% lên 48.4% ở nhóm 3 (p=0.0001). Sự khác biệt giữa các nhóm thể hiện rõ nhất ở những trẻ có trị số FEV₁ ban đầu - 30% của FEV₁ dự kiến: FEV₁ tăng từ 24.5% lên 50.9% ở nhóm 1, từ 25.0% lên 39.8% ở nhóm 2, và từ- 25.9% lên 36.5% ở nhóm 3 (p=0.0001).

Trong nhóm 1, có 38% bệnh nhân phải nhập viện sau nghiên cứu, nhóm 2 có 44% và nhóm 3 có 46% (trị số p không có ý nghĩa). Tuy vậy, trên bệnh nhân có FEV₁ -30%, tỉ lệ nhập viện là 27% ở nhóm 1, 56% ở nhóm 2, và 83% ở nhóm 3 (p=0.027). Qua nghiên cứu không phát hiện thấy tác dụng độc có thể quy cho ipratropium.

Các tác giả kết luận rằng việc dùng thêm ipratropium dạng xông khí dung nhiều liều lặp lại với việc dùng liều cao salbutamol nhiều lần trên bệnh nhân có cơn suyễn nặng cấp tỏ ra an toàn và hữu hiệu hơn dùng salbutamol đơn thuần. Việc sử dụng thuốc phối hợp như vậy trên bệnh nhân có cơn suyễn nặng có thể giảm bớt khả năng nhập viện.

Theo Suzanne S. và cộng sự. Efficacy of frequent nebulized ipratropium bromide added to frequent high-dose albuterol therapy in severe chilhood asthma, J Pediatr 1995;126:639-45 (N.T.)

Cavinton là thuốc đã được sử dụng trên lâm sàng hơn hai mươi năm nay nhằm điều trị các rối loạn về mạch máu não và các triệu chứng có liên quan. Từ khi ra đời đến nay, hoạt chất của thuốc, vinpocetin, ngoài việc được sử dụng trong trị liệu còn là một hợp chất được dùng làm chất đối chiếu trong các nghiên cứu dược lý học về các khiếm khuyết nhận thức do nguyên nhân thiếu oxygen và thiếu máu cục bộ ở não, cũng như trong các nghiên cứu tế bào và sinh hóa liên quan đến các nucleotid vòng.

Trong một bài tổng quan gần đây, các nhà nghiên cứu Hungary đã tập hợp các số liệu thực nghiệm của vinpocetin và nêu lên những điểm chính trong cơ chế tác động của thuốc. Các thí nghiệm đầu tiên với vinpocetin cho thấy có năm tác động dược lý và sinh hóa chủ yếu: (1) tăng cường tuần hoàn não bộ và sự sử dụng oxygen một cách chọn lọc mà không ảnh hưởng có ý nghĩa đến các thông số tuần hoàn toàn thân, (2) tăng sức chịu đựng của não đối với tình trạng thiếu oxygen và thiếu máu cục bộ, (3) có hoạt tính chống co giật, (4) có tác dụng ức chế enzym phosphodiesterase (PDE) và (5) cải thiện các tính chất lưu biến học của máu và ức chế sự kết tập tiểu cầu.

Những nghiên cứu sau đó tại nhiều phòng thí nghiệm khác nhau đã khẳng định những tác dụng trên và chứng minh rõ ràng rằng vinpocetin cung cấp một sự bảo vệ thần kinh trực tiếp và có ý nghĩa trong điều kiện in vitro cũng như in vivo. Các bằng chứng thu thập được về tác dụng bảo vệ thần kinh của vinpocetin đều liên quan với sự ức chế hoạt động của các kênh Na⁺ lệ thuộc điện thế ở nơ-ron thần kinh, ức chế gián tiếp một số phản ứng phân tử kiểu dây chuyền được khởi phát do tăng nồng độ Ca⁺⁺ nội bào, và trong một mức độ thấp hơn là ức chế sự tái thu giữ adenosin.

Vinpocetin được chứng minh là chất ức chế chọn lọc đối với PDE-cGMP lệ thuộc Ca⁺⁺-calmodulin. Sự ức chế này được cho là sẽ làm tăng nồng độ GMP nội bào trong cơ trơn mạch máu, dẫn đến giảm kháng lực của mạch máu não và tăng lưu lượng máu qua não. Tác động này có thể còn góp phần hữu ích vào tác dụng bảo vệ thần kinh.

Theo Kiss B, Karpati E. Acta Pharm Hung. 1996; 66(5): 213-24 (N.T.)

Hiệu quả và tính an toàn của tolperison hydrochlorid (Mydocalm) trong điều trị co thắt cơ phản xạ gây đau đã được một nhóm tác giả người Ðức đánh giá trong một nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược. Tổng cộng có 138 bệnh nhân, từ 20 đến 75 tuổi, được nhận vào nghiên cứu. Những đối tượng này bị co thắt cơ phản xạ gây đau đi kèm với các bệnh ở cột sống hoặc ở các khớp gần, được điều trị tại tám trung tâm phục hồi chức năng khác nhau. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để dùng 300 mg tolperisone hydrochloride hoặc giả dược trong thời gian 21 ngày.

Cả hai nhóm điều trị đều khỏi bệnh trong thời gian 3 tuần điều trị phục hồi chức năng. Tuy nhiên, tolperison hydrochlorid được chứng minh là có tác dụng hơn hẳn giả dược một cách có ý nghĩa: sự thay đổi điểm số của ngưỡng cảm giác đau khi đè ép (được dùng làm thông số chủ yếu đánh giá kết quả) gia tăng một cách rõ rệt trong khi điều trị với tolperison hydrochlorid (P = 0.03, phân tích các trường hợp hợp lệ) so với kết quả thu được ở nhóm điều trị bằng giả dược. Ðánh giá chung về hiệu quả do bệnh nhân tự thực hiện cũng cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thuận lợi cho tolperison hydrochlorid. Những kết quả tốt nhất được ghi nhận trên những bệnh nhân từ 40 đến 60 tuổi, có bệnh sử đau kéo dài chưa tới một năm và đồng thời được điều trị bằng lý liệu pháp. Ðánh giá các thông số về độ an toàn, tức các tác dụng phụ, các thông số xét nghiệm sinh hóa và huyết học, chứng minh không có sự khác biệt nào giữa tolperison hydrochlorid và giả dược.

Các tác giả thực hiện nghiên cứu này kết luận rằng tolperison hydrochlorid là một điều trị có hiệu quả và an toàn, không có các tác dụng phụ điển hình của các thuốc giãn cơ tác động trên thần kinh trung ương.

Theo Pratzel HG; Alken RG, Ramm S. Efficacy and tolerance of repeated oral doses of tolperisone hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm. Pain 1996; 67(2-3): 417-25 (N.T.).--