giá trị TIÊN LƯỢNG VÀ SINH LÝ BỆNH HỌC CỦA- CÁC CYTOKIN TIỀN VIÊM VÀ KHÁNG VIÊM TRONG SỐT RÉT NẶNG

NICHOLAS P. J. DAY* TRẦN TỊNH HIỀN**Tineke Schollaadt***phạm phú lộc**lý văn chương**trần thị hồng châu**nguyễn thị hoàng mai**nguyễn hoan phú**đinh xuân sinh**nicholas J. white* VÀ may ho***

ÐẶT VẤN ÐỀ

Tại vùng nhiệt đới, hiện vẫn còn nhiều người mắc và chết do bệnh sốt rét (SR). Biểu hiện lâm sàng trong SR nặng khác nhau tùy vùng địa lý và tuổi tác của bệnh nhân (BN). Trong SR nặng, đặc biệt là SR thể não ở trẻ em châu Phi, thường đi kèm với tăng yếu tố hoại tử mô (TNF)-a, interleukin (IL)-2b và IL-6.^(1-3) Trong SR do P. falciparum, các cytokin tiền viêm này có thể có một tác dụng trực tiếp trên toàn thân hoặc ảnh hưởng bất lợi làm các hồng cầu bị ký sinh dễ dính vào thành mạch.⁽⁴⁾ Trong SR nặng do P. falciparum, nồng độ của cytokin tiền viêm IL-10 cũng tăng cao.^(5,6) Các nghiên cứu in vitro gợi ý một vai trò chủ chốt của IL-10 trong việc ức chế đáp ứng cytokin tiền viêm của các bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại biên đối với các kháng nguyên của P. falciparum, trong khi cho thêm chất kháng IL-10 sẽ làm tăng sản xuất của cytokin này.⁽⁷⁾ Tác dụng tăng cường đó ở tế bào của BN SR không biến chứng cao hơn so với BN SR nặng.

Vai trò của các cytokin nói chung, và sự cân bằng giữa các cytokin tiền viêm và kháng viêm nói riêng, trong SR nặng ở người lớn do P. falciparum chưa được xác định rõ, và cũng không rõ có liên quan với hình thức và mức độ rối loạn chức năng các tạng như thế nào. Ðể xác định ý nghĩa- tiên lượng và sinh lý bệnh học của các cytokin tiền viêm và kháng viêm, chúng tôi đã thực hiện một tiền cứu về sản xuất cytokin trên một số lớn BN SR nặng là người Việt ở tuổi trưởng thành.

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP

Ðịa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa SR nặng của Trung tâm Bệnh Nhiệt Ðới, TP. HCM.

Bệnh nhân và cách lấy mẫu xét nghiệm:

Mẫu huyết tương của tất cả BN SR nặng được lấy từ lúc nhập viện để định lượng cytokin. SR nặng được định nghĩa theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có sửa đổi (Bảng 1). Bệnh sử được khai thác kỹ qua chính BN hoặc thân nhân của họ. Khám thực thể và lấy máu để xét nghiệm sinh hóa và huyết học ngay lúc vào viện. Lactat và glucose huyết tương được đo ngay tại chỗ bằng máy xét nghiệm tự động. Một nhóm nhỏ BN được đo nitrat và nitrit huyết tương (các chất trung gian nitrogen phản ứng - NRI) bằng phản ứng Griess.^(8,9) Khí máu động mạch và pH được đo bằng máy phân tích khí máu tự động ABL4 (Radiometer, Copengagen, Ðan Mạch). Ðếm KST trên giọt mỏng theo số hồng cầu bị ký sinh /1000 hồng cầu, và trên giọt đặc theo số KST đối với 400 bạch cầu đếm được. Tính số KST trên 1 mL máu ở giọt đặc theo giả định là mỗi mL có 8000 bạch cầu, và tính số KST/1 mL giọt mỏng bằng cách hiệu chỉnh theo số lượng hồng cầu trong 1 mL máu.

Bảng 1. Tiêu chuẩn nhận vào: có thể vô tính của P. falciparum trên xét nghiệm giọt mỏng cộng với một trong các tiêu chuẩn sau.

Xét nghiệm cytokin trong máu tĩnh mạch được thực hiện khi nhận vào nghiên cứu và vào 4, 8, 12, 24, 48, 72 và 168 giờ sau. Mỗi mẫu máu (2 mL) được lấy trong ống nghiệm có sẵn EDTA và 50 mL aprotinin, một chất ức chế proteinase, được ly tâm ngay để lấy huyết tương trữ ở -70^oC cho đến khi xét nghiệm. Các mẫu bệnh phẩm được vận chuyển trong đá khô đến Calgary, Alberta, Canada để phân tích. BN SR nặng được xét nghiệm nồng độ cytokin ban đầu, nhưng riêng những nồng độ sau đó của IL-6 và IL-19 trên mỗi BN tử vong còn được đối chiếu với nồng độ trên một BN còn sống cùng giới và cùng độ tuổi (- 2 tuổi). BN đối chứng này được chọn theo kiểu hồi cứu, nhập viện điều trị SR vào thời điểm gần nhất với ngày nhập viện của BN đã chết (thiết kế nghiên cứu bệnh-chứng). Việc chọn BN đối chứng này được thực hiện một cách máy móc, không biết kết quả xét nghiệm cytokin ban đầu và các chi tiết lâm sàng khác ngoại trừ yếu tố tuổi và giới. Tất cả các BN được điều trị trong cùng một khoa, bởi cùng một ê-kíp điều trị và đều sống ở các tỉnh phía Nam.

Vì là một bộ phận trong một nghiên cứu lớn về điều trị SR nặng,⁽¹⁰⁾ BN trong nghiên cứu này được phân ngẫu nhiên để dùng một trong hai phác đồ sau: artemether tiêm bắp 4 mg/kg sau đó mỗi 2 giờ dùng 2 mg/kg, hoặc quinin tiêm bắp 20 mg/kg sau đó mỗi 8 giờ dùng 20 mg/kg. Ngày đầu BN được thăm khám mỗi 4 giờ một lần, sau đó khám lại mỗi 6 giờ. Khi khám, BN được đo thân nhiệt, đánh giá hôn mê theo thang điểm Glasgow, và đo hematocrit.

Bảng 2. Các đặc điểm dân số học và lâm sàng

Chú thích: ÐLC = độ lệch chuẩn, KTC = khoảng tin cậy. Số liệu được biểu diễn bằng (%), trừ khi có ghi rõ đơn vị khác.

 

Ðịnh lượng cytokin: Các mẫu huyết tương ban đầu được định lượng TNF-a, interferon (IFN)-g, IL-1b, IL-6 và IL-10, các mẫu sau đó được định lượng IL-6 và IL-10; tất cả đều bằng kỹ thuật ELISA bằng cách dùng các cặp kháng thể đơn dòng kháng cytokin (Endogen, Cambridge, MA) theo hướng dẫn của hãng sản xuất. Mỗi mẫu được đo trên hai tiêu bản và lấy trị số trung bình. Ngưỡng phát hiện của mỗi cytokin là 15 pg/mL.

Phân tích thống kê: Dùng phần mềm thống kê Stata để tổng hợp và phân tích số liệu. Ðánh giá độ chuẩn của phân phối các biến liên tục bằng test Shapiro-Wilks W và nếu là phân phối lệch sẽ dùng các phép biến đổi độ mạnh, lôgarit hoặc Box-Cox khi thích hợp.⁽¹¹⁾ Ðánh giá sự kết hợp của các biến liên tục bằng hệ số r Spearman. Phân tích đơn biến giữa các nhóm đối với các biến ban đầu bằng test t Student không ghép cặp hoặc test Kruskal-Wallis. Phân tích đa biến đối với các biến phụ thuộc liên tục bằng phương pháp phân tích phương sai, và đối với các biến phụ thuộc nhị phân bằng hồi qui lôgistic. Ðối với nghiên cứu bệnh - chứng ghép cặp, dùng test thứ hạng dấu Wilcoxon để so sánh các biến liên tục chưa được biến đổi giữa BN tử vong và BN đối chứng; so sánh các biến có phân phối chuẩn bằng test t Student ghép cặp. Các biến rời rạc được so sánh bằng test McNemar đối với các tỉ lệ được ghép cặp.

Giá trị tiên lượng của mỗi cytokin được đánh giá bằng cách tính diện tích dưới đường cong ROC (area under receiver operating characteristic curve). Ðây là một phương pháp so sánh phi tham số do DeLong mô tả.⁽¹²⁾

Vì loạt số liệu xét nghiệm cytokin của các BN tử vong không hoàn chỉnh, nên trị số xét nghiệm cuối cùng trước khi chết được so sánh với trị số cùng thời điểm ở BN đối chứng. Các cặp trị số này được so sánh bằng test t ghép cặp hoặc test thứ hạng dấu Wilcoxon.-

KẾT QUẢ

Bệnh nhân:

Có 287 BN SR nặng do P. falciparum- được xét nghiệm cytokin ban đầu. Các đặc trưng về dân số học và lâm sàng được trình bày trong bảng 2. Trong số này, có 43 BN tử vong và 244 còn sống (tỉ lệ chết 15%). Do đó, chỉ phân tích IL-6 và IL-10 được xét nghiệm về sau trên 43 cặp.

Phân phối cytokin và sự tương quan giữa các cytokin:

Phân phối nồng độ IL1-b và TNF-a thường lệch trái, và không phát hiện được, theo thứ tự, ở 256 và 222 trường hợp (90% và 77%). Loại số liệu này không thể chuyển sang dạng phân phối chuẩn bằng các phương pháp tiêu chuẩn. Do đó, các biến này được phân tích bằng các test phi tham số. IL-10, IFN-g, IL-6 và tỉ số IL-6:IL-10 đều được chuyển sang phân phối chuẩn dưới dạng log, với kết quả là IL-10 được phát hiện ở tất cả các trường hợp, và IL-6 và IFN-g ở 90% các trường hợp. Tỉ số giữa IL-6 và IL-10 được chọn để phản ánh sự cân bằng giữa các cytokin tiền viêm và kháng viêm. Trong phân tích số liệu cytokin, tất cả đều dùng trị số đã chuyển thành dạng log.-

Tất cả các cytokin ban đầu đều tương quan thuận với nhau, nhưng tương quan chặt nhất là giữa IL-6 và IL-10 (r Spearman = 0,81 [P < 0,001], hình 1).

Nồng độ cytokin ban đầu và tử vong

Phân tích đơn biến: Các trường hợp tử vong đều có nồng độ IL-10, IL-6 và TNF-g cao hơn rõ rệt so với BN còn sống (bảng 3). Nồng độ TNF-g trên ngưỡng phát hiện (>15 pg/mL) có giá trị tiên đoán tử vong với độ nhạy 81% (KTC 95%: 75%-85%) và độ đặc hiệu 42% (27%-58%, P = 0,002).

Hình 1. Tương quan giữa nồng độ ban đầu của interleukin (IL)-6 và IL-10 trong huyết tương BN SR nặng

Bảng 3. Nồng độ các cytokin ban đầu trong huyết tương của BN tử vong và BN còn sống

Cytokin	BN chết (n = 43)	BN còn sống (n = 43)	P a
TNF-a, trung vị (khoảng tứ phân vị, khoảng trị) IFN-g, trung bình nhân IL-1b, trung vị (khoảng tứ phân vị, khoảng trị) IL-6, trung bình nhân IL-10, trung bình nhân Tỉ số IL-6 : IL-10, trung bình nhân	0 (0-4; 0-164) 32,3 (16,4-63,7; 0-4600) 0 (0-0; 0-17) 438 (194-988; 0-96000) 2730 (1685-4420; 72-86400) 0,183 (0,125-0,268; 0-1,2)	0 (0-4; 0-104) 19,9 (15,6-25,4; 0-2240) 0 (0-0; 0-42) 88,7 (35,1-121; 0-35460) 1230 (1055-1435; 20-37150) 0,101 (0,086-0,119; 0-17,75)	0,01 0,14 0,46 0,0001 0,002 0,005
Chú thích: TNF =yếu tố hoại tử mô; IFN = interferon; IL = interleukin. Số liệu trình bày kèm khoảng tin cậy 95% và khoảng trị, trừ khi nêu rõ các số đo khác. a Test Kruskal-Walis hoặc test t trên các biến số đã chuyển thành dạng log cho phù hợp

Dùng hồi qui logistic đơn biến, thấy IL-6 và IL-10 cứ tăng 1 đơn vị log sẽ liên quan với một tỉ suất OR (odds ratio) của hệ quả tử vong, theo thứ tự, là 1,35 (1,2-1,8) và 1,6 (1,2-2,0). so sánh AUROCC thấy IL-1b, Il-6 và IL-10 đều có giá trị tiên lượng có ý nghĩa, tuy có thấp hơn so với các xét nghiệm đơn giản khác như creatinin-máu và lactat (không trình bày số liệu). Giá trị tiên lượng của tỉ số IL-6:IL-10- khác biệt không có ý nghĩa với IL-6 hoặc IL-10 đơn thuần.

Phân tích đa biến: Ðể xác định xem nồng độ của một cytokin có kết hợp với tử vong một cách độc lập với các cytokin khác hay không, một mô hình hồi qui lôgistic đã được dùng với "kết cục" là biến phụ thuộc và "cytokin" là biến độc lập. Qua mô hình này, không có cytokin nào có sự kết hợp độc lập với kết cục tử vong một cách có ý nghĩa. Vì đây có thể là hệ quả của sự tương quan chặt chẽ giữa các biến độc lập, nhất là giữa IL-6 và IL-10, nên mô hình được lặp lại bằng cách thay phiên loại ra từng cytokin. Mặc dù mô hình phù hợp nhất vẫn là mô hình ban đầu, có sự tham gia của tất cả các biến, nhưng khi loại IL-10 thì IL-6 kết hợp với biến cố tử vong một cách độc lập với các cytokin còn lại (OR = 1,3/đơn vị log, P = 0,008). Thêm tỉ số IL-6 : IL-10 như một biến độc lập vào mỗi mô hình trên không hề ảnh hưởng đến hệ số cũng như mức ý nghĩa, và tỉ số này không có tính tiên đoán tử vong một cách độc lập.---

Bảng 4. Sự liên quan giữa các biến chứng của SR nặng với nồng độ cytokin ban đầu

Mối quan hệ giữa nồng độ cytokin trong máu và các biến chứng sốt rét.

Phân tích đơn biến: Nồng độ cytokin ban đầu tương quan với một số chỉ điểm lâm sàng và sinh hóa về độ nặng của SR. Phần lớn những tương quan này có ý nghĩa thấp. Tương quan rõ nhất là giữa lactat với IL-6 và IL-10 (r Spearman, theo thứ tự là 0,54 và 0,52 [cả hai đều có P <0,0001]), giữa giảm dự trữ kiềm với IL-6 và IL-10 (0,48, [cả hai đều có P <0,0001], n=83), giữa nhịp thở với IL-6 và IL-10 (0,39 và 0,34 [cả hai đều có P <0,0001]), và giữa mật độ KST với IFN-g, IL-6 và IL-10 (theo thứ tự là 0,41, 0,48 và 0,51 [cả ba đều có P <0,0001]).

Tương quan giữa tỉ số IL-6 : IL-10 với các thông số trên thấp hơn so với riêng IL-6 và IL-10. Giữa Hct và IFN-g có một tương quan thuận yếu (r = 0,22, P = 0,0002), tuy sự hiện diện của thiếu máu (Hct <21%) không liên kết một cách có ý nghĩa với nồng độ thấp IFN-g.

Mật độ cao KST trong máu, vàng da, sốc đều đi kèm với nồng độ cao của IL-6, IL-10 và IFN-g, trong khi hôn mê đi kèm với một nồng độ tương đối thấp của các cytokin đó (Bảng 4). Trên bệnh nhân SR thể não (n=158), thì thể não đơn thuần (n=72) có nồng độ cytokin thấp hơn so với thể não cộng với rối loạn chức năng đa tạng (n=86). Suy thận đi kèm với nồng độ TNF-g cao (mặc dù creatinin-máu lại tương quan yếu với IL-10 và IFN-g). Hạ đường huyết vào thời điểm lấy máu không kết hợp với sự tăng giảm nồng độ của bất kỳ cytokin nào. Có 18 trong 28 BN (69%) hạ đường huyết đã được điều trị bằng quinin, một nguyên nhân gây hạ đường huyết trong SR.

Phân tích đa biến (hiệu chỉnh với các tương tác giữa các biến chứng): Vì sự sản xuất các cytokin tiền viêm và kháng viêm có liên quan chặt chẽ với nhau, và vì các biểu hiện lâm sàng trong SR nặng cũng liên kết với nhau, nên đã dùng phân tích đa biến để khảo sát những sự kết hợp đã thấy. Phân tích đa biến khẳng định rằng mật độ cao KST, vàng da và sốc kết hợp độc lập với tăng nồng độ IL-6 (P< 0,0001, <0,0001 và =0,009, theo thứ tự), nồng độ IL-10 (P< 0,0001, =0,0001 và =0,005), và nồng độ TNF-a (P< 0,0001, =0,04 và =0,03). Suy thận cấp và tăng mật độ KST kết hợp độc lập với tăng nồng độ TNF-a (P=0,0001 và 0,003, theo thứ tự). Tuy vậy, khi hiệu chỉnh với các tương tác với các biến chứng khác, không còn thấy sự kết hợp âm tính giữa SR thể não với IL-6 và IL-10, tuy sự kết hợp với tăng nồng độ TNF-g (P=0,009) vẫn còn.

Phân tích đa biến (hiệu chỉnh với tương tác giữa các cytokin): Nồng độ TNF-g kết hợp có ý nghĩa với nhu cầu thẩm phân (OR = 1,7/đơn vị log, P=0,0001), độc lập với các cytokin khác, cho thấy sự kết hợp đơn biến với suy thận cấp đã nói trên. Tuy vậy, đối với phần lớn các biến chứng, không thấy có sự kết hợp cytokin cụ thể nào độc lập với các cytokin khác.

Các chất trung gian nitrogen phản ứng

Nồng độ ban đầu của các chất trung gian nitrogen phản ứng (RNI) cũng được đo trên 86 BN đã đo IL-6 và IL-10. Có sự tương quan có ý nghĩa giữa các trị số RNI với log TNF-a, log IL-10 và log IFN-g (r =0,29, P <0,01). Tương quan giữa RNI và IL-6 ít có ý nghĩa (r = 0,21, P = 0,56). Tương quan mạnh nhất là với IFN-g và vẫn có ý nghĩa khi hiệu chỉnh với rối loạn chức năng thận (yếu tố quyết định chính của nồng độ RNI).⁽⁹⁾ Tỉ số RNI : creatinin và nồng độ log IFN-g có tương quan thuận (r = 0,46, P <0,0001).

Các số đo liên tiếp của IL-6 và IL-10

Kết hợp với tử vong: Thời gian trung bình (KTC 95%) để đạt nồng độ đỉnh của IL-10 là 4 giờ (0-4 giờ), của IL-6 là 8 giờ (4-12 giờ) và tỉ số IL-6 : IL-10 là 12 giờ (4-24 giờ). Giữa BN chết và còn sống, không có sự khác biệt về thời gian này đối với IL-6 và IL-10, nhưng tỉ số IL-6 : IL-10 ở BN còn sống đạt nồng độ đỉnh muộn hơn so với BN tử vong (48 giờ so với 4 giờ, P = 0,003). Thiếu hoạt lực cytokin kháng viêm tương đối xảy ra sớm trong diễn biến của BN tử vong còn được ủng hộ bởi sự kiện nồng độ IL-10 ngay trước khi chết là nồng độ cực đại chỉ xảy ra ở 20 trường hợp trong số 43 tử vong, so với 27 trường hợp (63%) đối với IL-6 và 22 trường hợp (51%) đối với tỉ số IL-6 : IL-10.. Thời gian trung bình (KTC 95%, khoảng trị) từ lúc nhận vào nghiên cứu đến khi chết của BN có nồng độ IL-10 cực đại trước khi chết là 9,3 giờ (2,5-6,6 giờ ; 4,2-26 giờ), so với 52 giờ (38-108 giờ, 36-124 giờ) ở BN có nồng độ IL-10 thấp trước khi chết (P = 0,003).

Kết hợp với các biến chứng của SR nặng: Vì nghiên cứu chỉ ghép cặp nồng độ cytokin với biến cố "chết", nên mối liên quan với các biến cố khác ngoài tử vong không ghép cặp được. BN SR vào viện với thể não thì sau đó IL-6 và tỉ số IL-6 : IL-10 có nồng độ tăng cao hơn so với SR các thể khác. Các trị số này, theo thứ tự, ở BN SR thể não tăng trung bình là 355% (114%-777%) và 10% (3%-28%), so với 50% (2%-207%) và 2% (0%-34%) của các thể khác (P = 0,008). Không có sự liên quan giữa các biến chứng khác khi vào viện với những thay đổi của cytokin.

Cũng không thấy sự liên quan giữa sự thay đổi IL-6, IL-10 và tỉ số IL-6 : IL-10 sau nhập viện với sự xuất hiện sốc, suy thận, hạ đường huyết, hôn mê sâu hơn, thiếu máu, vàng da hoặc tăng mật độ KST. Thuốc SR (artemether và quinin) cũng không liên quan với thay đổi nồng độ cytokin, mặc dù artemether làm sạch KST nhanh hơn. Có một tương quan dương giữa những thay đổi của IL-6 và IL-10 với nồng độ lactat (r Spearman = 0,29 và 0,34, theo thứ tự, P = 0,01 và <0,002).

BÀN LUẬN

-Nghiên cứu này khác với những nghiên cứu trước đây ít nhất ở hai điểm: lô BN SR lớn cho phép so sánh các cytokin trong các thể lâm sàng khác nhau và so sánh ghép cặp liên tiếp giữa BN tử vong và BN còn sống nên có thể rút ra kết luận về cytokin trong diễn biến sinh lý bệnh. Hạn chế chính là đo cytokin ngoài cơ thể bằng xét nghiệm miễn dịch mà các tác giả khác đã nêu.⁽¹³⁾ Phần lớn cytokin có thời gian bán hủy chừng vài phút, nên nồng độ trong máu đo được tùy thuộc thời điểm lấy máu và thời gian có kích thích tổng hợp. Hơn nữa, cytokin đo được có thể không nhất thiết phản ánh các biến cố ở mức độ tế bào. Và kết quả còn phụ thuộc kỹ thuật định lượng được sử dụng. Tuy vậy, số liệu ở đây vẫn là một ước lượng khá trung thực về sự sản xuất các cytokin tiền viêm và kháng viêm trong SR nặng do P. falciparum. Kết quả cho thấy nồng độ IL-6 và IL-10 ban đầu, những yếu tố tiên đoán mạnh nhất đối với kết cục tử vong, tương quan với nhau rất chặt. Sự tương quan ấy gợi ra một cơ chế phản điều hòa hữu hiệu và chính xác ở phần lớn các BN, vì đáp ứng cytokin kháng viêm tương thích với mức độ hoạt hóa dòng thác cytokin tiền viêm. Mối quan hệ điều hòa còn được nhận thấy qua tỉ số IL-6 : IL-10, cũng là một chỉ số tiên lượng quan trọng, tỉ số càng cao thì càng kết hợp một cách có ý nghĩa với biến cố tử vong.

Phân tích số liệu ghép cặp của BN tử vong và BN còn sống càng cho thấy ý nghĩa tiên lượng của sự mất cân bằng của sản xuất cytokin khi bệnh tiến triển. Các trường hợp tử vong có sự suy giảm IL-10 tương đối, có lẽ phản ánh một đáp ứng kháng viêm không đầy đủ đối với sự sản xuất ồ ạt cytokin tiền viêm; IL-6 tăng đáng kể trong khi IL-10 không tăng. Kết quả này gợi ý rằng trong SR nặng cơ chế duy trì sự cân bằng giữa cytokin tiền viêm và kháng viêm không còn hoạt động hữu hiệu.

Ngoài kết cục tử vong, nồng độ cao của các cytokin khi vào viện còn kết hợp với các biến chứng toàn thân, đặc biệt là nhiễm toan, sốc và vàng da. Có lẽ những biến chứng này, cùng với mật độ cao KST, cho thấy có một quá trình hoạt hóa cytokin toàn thân. Trái lại, trong SR thể não đơn thuần, nồng độ IL-6, IFN-g và IL-10 thấp hơn so với BN không hôn mê, và độ sâu hôn mê có tương quan nghịch với cả 5 loại cytokin được đo. Nếu có thêm biến chứng phủ tạng, BN SR hôn mê sẽ có nồng độ cytokin cao hơn so với thể não đơn thuần.

Hematocrit có tương quan nghịch và yếu với nồng độ IFN-g, nhưng khác với trẻ em châu Phi, trong nghiên cứu này sự hiện diện của thiếu máu kết hợp một cách không có ý nghĩa với tăng TNF-a hay giảm IL-10. Có thể giải thích rằng đối với dân số người lớn chưa miễn dịch với SR, sống ở vùng SR lưu hành nhẹ, hầu như thiếu máu là do tan máu kèm với rối loạn sản sinh hồng cầu⁽¹⁴⁾ trong nhiễm trùng cấp, trong khi quá trình này lại có tính chất trường diễn ở trẻ em sống ở vùng SR lưu hành nặng.

Suy thận cấp trong SR nặng đi kèm với tăng nồng độ TNF-a. Tương tự như nhiễm trùng huyết, trong trường hợp này suy thận cấp không phụ thuộc vào huyết áp động mạch mà chủ yếu do hoại tử ống thận, được biểu hiện bằng tăng urê-máu kèm hoặc không kèm vô niệu, và ít thấy protein-niệu hoặc trụ hồng cầu.(^15,16) Trong lô BN này, creatinin có tương quan yếu nhưng tỉ lệ thuận với nồng độ IL-10, IFN-g và nhất là với TNF-a. Không thấy sự kết hợp với IL-6 và tỉ số IL-6 : IL-10 vì có lẽ bệnh cảnh suy thận trên một số trường hợp không đến nỗi cấp tính lắm. Mặt khác, điều đó có thể gợi ý rằng đây là một quá trình bệnh lý cục bộ mà TNF-a có một vai trò chủ chốt. Khả năng hoại tử ống thận cấp do chết tế bào hàng loạt dưới tác động của TNF-a đã từng được đề cập đến.⁽¹⁷⁾

Nghiên cứu này không khảo sát vai trò của thụ thể cytokin. Chắc chắn những thụ thể hòa tan này có thể làm giảm hoạt tính cytokin, nhưng không rõ liệu có đủ sức triệt tiêu hoàn toàn hoạt tính in vivo của cytokin hay không. Sự tương tác phức tạp giữa các cytokin và những thụ thể hòa tan tương ứng và tác dụng của những thụ thể này trong SR do P. falciparum cần được nghiên cứu thêm.

SUMMARY

THE PROGNOSTIC AND PATHOPHYSIOLOGIC ROLE OF PRO- AND ANTIINFLAMMATORY CYTOKINES IN SEVERE MALARIA

Pro- and antiinflammatory cytokines were measured on admission in 287 consecutive Vietnamese adults with severe falciparum malaria. Plasma interleukin (IL)-6, IL-10, and tumor necrosis factor (TNF)-a concentrations and the IL-6 : IL-10 ratio were significantly higher in patients who died than in survivors (P<0.001). On multivariate analysis, hyperparasitemia, jaundice, and shock were all associated independently with raised IL-6, IL-10 and interferon-g, and acute renal failure specifically with raised TNF-a levels. Cerebral malaria patients, particularly those without other vital organ dysfunction, had significantly lower levels of these cytolines (P=0.006), reflecting a more localized pathology. Serial IL-6 and IL-10 measurements made on 43 patients who died and matched survivors indicated a relative deficiency in IL-10 production as death approach. Elevated plasma cytokines in severe malaria are associated with systemic pathologic abnormalities, not cerebral involvement. Both the overall magnitude of the cytokines responses and the eventual imbalance between the pro- and antiinflammatory responses are important determinants of mortality.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Kern P, Hemmer CJ, Van Damme J, Guuss HJ, Dietrich M. Elevated tumor necrosis factor - a and interleukin-6 serum levels as markers for complicated Plasmodium falciparum malaria. Am J Med 1989;87:139-43.

2. Grau GE, Taylor TE, Molyneux ME et al. Tumor necrosis factor and disease severity in children with falciparum malaria. N Engl J Med 1989;320:1586-91.

3. Kwiatkowski D, Hill AV, Sambou I et al. TNF concentration in fatal cerebral, non-fatal cerebral, and uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Lancet 1990;336:1201-4.

4. Ho M, White NJ. Molecular mechanisms of cytoadherence in malaria. Am J Physiol: Cell 1999;276:C1231-42.

5. Peyron F, Burdin N, Ringwald P, Vuillez JP, Rousset F, Banchereau J. High levels of circulating IL-10 in human malaria. Clin Exp Immunol 1994;95:300-3.

6. Ho M, Sexton MM, Tongtawe P, Looareesuwan S, Suntharasamai P, Webster HK. Interleukin-10 inhibits tumor necrosis factor production but not antigen-specific lymphoproliferation in acute Plasmodium falciparum malaria. J Infect Dis 1995;172:838-44.

7. Ho M, Schollaardt T, Snape S, Looareesuwan S, Suntharasamai P, White NJ. Endogenous interleukin-10 modulates proinflammatory response in Plasmodium falciparum malaria. J Infect Dis 1998;178:520-5.

8. Rockett K, Awburn M, Rockett E, Cowden W, Clark I. Possible role of nitric oxide in malaria immunosuppression. Parasite Immunol 1994;16:243-9.

9. Taylor AM, Day NP, Sinh DX et al. Reactive nitrogen intermediatesand outcome ib severe adult malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998;92:170-5.

10. Hien TT, Day NPJ, Phu NH et al. A controlled trial of artemether or quinine in Vietnames adults with severe falciparum malaria. N Eng J Med 1996;335:76-83.

11. Box G, Cox D. An analysis of transformations. J Royal Stat Soc Ser B 1964;26:211-52.

12. DeLong ER, DeLong DM, Clarke-Pearson DL. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves; a non-parametric approach. Biometrics 1988; 44:837-45.

13. Hack CE, Aarden LA, Thijs LG. Role of cytokines in sepsis. Adv Immunol 1997;66:101-95.

14. Wickramasinghe SN, Phillips RE, Looareesuwan S, Warren DA, Hughes M. The bone marrow in human cerebral malaria; parasite sequestration within sinusoids. Br J Haematol 1987;66:295-306.

15. Stone W, Hanchett J, Knepshield J. Acute renal insufficiency due to falciparum malaria. Review of 42 cases. Arch Int Med 1972;129:620-28.

16. Trang TT, Phu NH, Vinh H et al. Acute renal failure in patients with severe falciparum malaria. Clin Infect Dis 1992;15:874-80.

17. Lieberthal W, Koh JS, Levine JS. Necrosis apoptosis in acute renal failure. Semin Nephrol 1998;18: 505-18.

-