so sánh tác dỤng phỤ cỦa các thuỐc kháng viêm không steroid trên dẠ dày - ruỘt qua nỘi soi

Loét bờ cong nhỏ dạ dày, ảnh chụp qua nội soi

Mặc dầu còn nhiều thiếu sót, nhưng đánh giá tổn thương của dạ dày-ruột do thuốc kháng viêm không steroid (KVKS - Nonsteroid Anti-inflammatory Drugs) bằng nội soi vẫn là phương pháp được ưa thích trong 25 năm qua. Tổn thương được phát hiện qua nội soi tuy ít xảy ra nhưng là tổn thương nghiêm trọng của các biến chứng- khiến BN phải nhập viện và tử vong. Người ta nhận thấy đa số các tổn thương nhìn thấy qua nội soi không có triệu chứng và có thể do nhiều nguyên nhân khác như rượu và thuốc, thời kỳ lành bệnh và tái phát; và là những bệnh cảnh lâm sàng không rõ ràng.

Việc đánh giá còn tùy thuộc sự khéo léo của người nội soi và có nhiều khác nhau giữa các tác giả. Tuy cách đánh giá theo thang điểm của Lanza (Gastrointest Endosc 1975,21,103-5) được sử dụng rộng rãi nhất nhưng cũng được cải biên theo từng nhóm hay người thực hiện nội soi, vì vậy làm cho việc so sánh giữa các thuốc KVKS rất khó khăn. Hơn nữa, chưa có phương pháp nào tốt nhất để đo lường đường kính và độ sâu của vết loét nhìn thấy qua nội soi và còn nhiều bất đồng về kích thước nào của tổn thương có thể dự đoán độ nghiêm trọng và ý nghĩa trên lâm sàng. Vài thuốc gây rất ít hoặc không có tổn thương khi mới bắt đầu sử dụng, như sunlidac hoặc azapropazon, nhưng sau đó cho thấy có thể gây những tác dụng phụ nghiêm trọng như xuất huyết hay thủng.

Những giới hạn trên khiến cho các nhà khoa học tiêu hóa, các giới chức thẩm quyền và các nhà dịch tễ dược học khẳng định là các nghiên cứu phải xem xuất độ tác dụng phụ nghiêm trọng là cơ sở thực tế để đánh giá tính an toàn và độc tính của thuốc KVKS. Trên chuột thí nghiệm, người ta dùng tỉ suất GTD₅₀ / ED₅₀ (GTD₅₀ là liều gây tổn thương dạ dày trong 50% vật thí nghiệm; ED₅₀ là liều hiệu quả kháng viêm trong 50% vật thí nghiệm) để đánh giá sự khác nhau giữa các thuốc KVKS. Những thuốc có tỉ suất này cao như nabumeton trong thí nghiệm nhưng lại gây ít hoặc không gây tổn thương cho dạ dày qua khảo sát nội soi; thuốc có tỉ suất này thấp như ASA lại gây tổn thương nghiêm trọng cho dạ dày qua nội soi.

Bảng 1: Tổn thương dạ dày theo thang điểm Lanza 7 ngày

Bảng 1 trình bày những nghiên cứu đánh giá qua nội soi tác dụng phụ của các thuốc KVKS được sử dụng trong một tuần. Do những thuốc này được sử dụng ở những đối tượng khác nhau và không được đánh giá bởi cùng một nhà nghiên cứu nên cần thận trọng trong việc so sánh. Tuy nhiên, có sự khác biệt rõ nổi lên trong các thuốc KVKS gây tổn thương qua nội soi, đó là mối tương quan giữa điểm số Lanza với độ an toàn của thuốc được sử dụng lâu dài. Những thuốc như etodolac, nabumeton, meloxicam cho thấy không có tác dụng phụ nghiêm trọng khi được dùng lâu dài.

Bảng 2: Xuất độ của loét dạ dày qua khảo sát nội soi

Một vấn đề nữa của thang điểm Lanza là sự khác biệt chất lượng của tổn thương gây nên bởi các thuốc được xếp dồn chung cùng một thang điểm. Những thuốc này gây tổn thương có thể khác nhau về số lượng cũng như chất lượng. Vì lý do đó, trong những nghiên cứu sau này đã đưa ra chỉ số đánh giá cuối về độc tính của thuốc KVKS là tỉ lệ loét dạ dày trước và sau dùng thuốc. Các dữ liệu theo cách đánh giá này được trình bày trong bảng 2. Kết quả cho thấy qua khảo sát nội soi, độc tính trên dạ dày của các thuốc KVKS rất khác nhau, mặc dù khảo sát trong 7 ngày tuy có vài mối liên quan giữa liều dùng và tỉ lệ loét dạ dày, nhưng kết quả nội soi thay đổi một cách đáng kể ngay trong cùng một liều của cùng một thứ thuốc.

Bảng 3: Ttỉ lệ tổn thương dạ dày-ruột sau 6 tháng dùng thuốc KVKS

KVKS	Số BN	Tỉ lệ- % loét	Tổn thương rõ %
Aspirin	57	43,9	61,4
Ketoprofen	59	37,3	61,0
Etodolac	25	36,0	52,0
Flurbiprofen	35	28,6	45,7
Piroxicam	226	23,9	31,4
Indomethacin	180	23,3	32,2
Ibuprofen	173	22,5	37,0
Sulindac	43	20,9	30,2
Naproxen	247	17,8	35,2
Diclofenac	461	17,8	29,3
Fenoprofen	41	14,6	29,3

 

Trong một nghiên cứu đánh giá qua nội soi thực hiện sau 6 tháng điều trị với liều chuẩn các thuốc KVKS trên 1547 BN được trình bày ở bảng 3. Tỉ lệ loét (đường kính >3 mm) của aspirin gấp 3 lần fenoprofen (43,9% so với 14,6%), trong khi đó nếu tính theo số tổn thương thì chỉ gấp 2 lần (61,4% so với 29,3%). Tất cả BN đều không có tổn thương khi bắt đầu nghiên cứu. Tuy trong nghiên cứu này không cho biết thông tin về đáp ứng dạ dày của từng đối tượng đối với từng loại thuốc cũng như có bao nhiêu BN rút khỏi nghiên cứu vì tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc vì thiếu hiệu quả hoặc vì những lý do khác, nhưng những dữ liệu này chứng tỏ có sự khác biệt đáng kể về tác dụng phụ trên dạ dày-ruột giữa các thuốc qua khảo sát nội soi.

Theo McCarthy DM: Comparative toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs:

Am J Med, 1999,107 (6A)37S-47S (LAB)

 

 

NGUY CƠ XOẮN ÐỈNH của CÁC THUỐC KHÔNG phải TIM MẠCH

Các thầy thuốc cần lưu ý là nhiều thuốc có thể làm kéo dài QT

Nhiều thuốc chống loạn nhịp được biết kéo dài tái cực thất và gây ra xoắn đỉnh. Gần đây, một số thuốc không phải là thuốc tim mạch cũng có tác dụng tương tự. Các thuốc này đều có khả năng ngăn chận thành phần nhanh của kênh K hiệu chỉnh chậm (IKr), hậu quả là điện thế màng bị kéo dài không đồng nhất, các bất thường của sóng T, và khoảng QT kéo dài. Dòng điện khử cực vào thời kỳ cuối của điện thế hoạt động gây ra một khử cực sớm mà sự phục hồi thất không đồng nhất sẽ dẫn đến xoắn đỉnh. Nhiều thầy thuốc không biết nguy cơ gây loạn nhịp của một số thuốc không phải tim mạch. Các khai báo cho các giới chức có trách nhiệm theo dõi, Tổ Chức Y Tế Thế Giới, và các công ty dược là bằng chứng phong phú.

Hai thuốc kháng histamin không gây ngủ là terfenadin và astemizol, gây sự chú ý thường xuyên trong đầu thập niên 90, đã bị giới hạn sử dụng ở Anh quốc vì gây kéo dài QT không mong muốn, xoắn đỉnh và đột tử. Các tác dụng phụ của terfenadin dường như tùy thuộc vào nồng độ, xảy ra khi quá liều, hoặc ở liều bình thường trên những bệnh nhân dùng cùng lúc với các thuốc ức chế cytochrom P-450 như thuốc kháng nấm imidazol và một số kháng sinh macrolid và người bệnh có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh.

Tính an toàn trên tim của các thuốc kháng histamin mới không gây ngủ (như ebastin, loratadin, cetirizin, acrivastin, fexofenadin, và mizolastin) cần được xác minh thêm, ngoại trừ một số chẹn Ikr nhưng không tất cả, và như thế rất có thể gây ra loạn nhịp trên lâm sàng. Mặc dù xuất độ tuyệt đối độc tính trên tim của các kháng histamin rất thấp, khả năng gây ra loạn nhịp tim cần được đánh giá cẩn thận vì các thuốc này được dùng rộng rãi cho các bệnh tự giới hạn và không gây tử vong.

Một số các kháng sinh (như macrolid và fluoro-quinolon), thuốc sốt rét, và kháng nấm imidazol có thể gây ra QT kéo dài và xoắn đỉnh. Tuy nhiên, xoắn đỉnh hiếm khi thấy và đã không xảy ra với tất cả các các kháng sinh làm kéo dài khoảng QT. Erythromycin dùng đường tĩnh mạch làm kéo dài khoảng QT, làm cho sự phục hồi xuyên thành bị phân tán, và thỉnh thoảng gây xoắn đỉnh. Trường hợp nhóm quinolon, sparfloxacin, grepafloxacin (đã bị cấm ở hầu hết các quốc gia) kéo dài khoảng QT, trong khi đó thì levofloxacin và ofloxacin dường như không. Quinin kéo dài khoảng QT ở liều chuẩn, halofantrin cũng vậy, đặc biệt khi kết hợp với mefloquin. Ketoconazol kéo dài khoảng QT bằng cách chẹn trực tiếp IKr và bằng cách làm chậm chuyển hóa phụ thuộc vào cytochrom P-450 của các thuốc khác cũng làm kéo dài khoảng QT.

Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng đặc biệt rất độc đối với tim. Amitriptylin, doxepin, desipramin, imipramin, và clomipramin, tất cả đều làm kéo dài khoảng QT và đột tử được ghi nhận với desipramin, clomipramin, hoặc imipramin. Mặc dù có một xuất độ đột tử không giải thích được ở bệnh nhân bị tâm thần phân liệt, các thuốc hướng tâm thần tự bản thân có thể gây đột tử, và một số lớn- có thể kéo dài QT và gây ra- xoắn đỉnh ở liều điều trị hoặc liều độc. Haloperidol, chlorpromazin, trifluoperazin, pericyclin, prochlorperazin, và fluphenazin được xem là thủ phạm, trong đó thioridazin là chính yếu.

Tính an toàn trên tim của sertindol, một thuốc hướng tâm thần mới còn đang bàn cãi. Mặc dù có 27 trường hợp tử vong (16 biến cố tim mạch) có liên quan với việc dùng thuốc này trong 2194 bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng trước khi- ra thị trường, một rà soát độc lập cho thấy không có liên quan nhân quả giữa sertindol- với các tử vong này. Tuy nhiên, trong một cập nhật mới đây, đã báo cáo về 36 trường hợp tử vong (bao gồm một số đột tử do tim) và 13 trường hợp loạn nhịp không gây tử vong do dùng sertindol. Vì thế nhà sản xuất đã đình chỉ sử dụng trong khi chờ đợi một đánh giá đầy đủ về nguy hại và lợi ích- của thuốc này.

Pimozid, một thuốc trị bệnh tâm thần khác, được biết rõ là làm kéo dài QT và gây ra xoắn đỉnh. 40 báo cáo (16 tử vong) với các phản ứng trầm trọng trên tim (chủ yếu là loạn nhịp) liên quan đến việc dùng pimozid đã được thông báo cho Ủy Ban An Toàn về Dược Phẩm từ 1971 đến 1995.

Cisaprid gây nhiều chú gần đây vì đã có các báo cáo cho thấy kéo dài QT và gây xoắn đỉnh. Trong số 34 trường hợp xoắn đỉnh và 23 trường hợp QT kéo dài do dùng cisaprid đã được báo cáo lên FDA từ 1993 đến 1996, có 4 tử vong và 16 trường hợp ngưng tim phải hồi sức. Nhiều bệnh nhân trong số này cũng dùng imidazol hoặc trụ sinh macrolid có thể ức chế đồng enzym P-450 CYP3A4 chịu trách nhiệm chuyển hóa của cisaprid.

Các tình trạng khác có thể làm tăng thêm mức độ kéo dài QT do thuốc bao gồm bệnh cơ tim thực thể, đặc biệt suy tim ứ huyết, các bất thường về chuyển hoá (như- hạ kali và magnê máu); và chậm nhịp xoang hoặc blốc tim. Phụ nữ nhạy cảm với tình trạng này hơn.

Trong thực hành lâm sàng, tác dụng phụ của thuốc làm kéo dài QT có thể được ngăn ngừa bằng cách không dùng quá liều khuyến cáo; giới hạn liều ở bệnh nhân mắc sẵn bệnh tim hoặc các yếu tố nguy cơ khác; và tránh dùng chung với các thuốc ức chế chuyển hóa hoặc bài tiết thuốc, kéo dài khoảng QT hoặc gây hạ kali máu. Nên kiểm tra định kỳ nồng độ kali máu và ưu tiên lựa chọn các lợi tiểu giữ kali.

Nếu xảy ra xoắn đỉnh, ngưng ngay thuốc nguy hại và điều chỉnh các bất thường điện giải. Khi cho bệnh nhân dùng thuốc làm kéo dài QT, sẽ có ích cho người bệnh nếu cho họ một thẻ cảnh báo liệt kê các yếu tố nguy cơ (bao gồm các thuốc khác làm kéo dài QT), các thận trọng, và các chống chỉ định trong phối hợp thuốc. Mặc dù cho đến nay điều này chưa được thực hiện, cần có khuyến cáo liệt kê các thuốc làm kéo dài QT và thường xuyên cập nhật trong một danh bạ thuốc quốc gia (ví dụ như- British National Formulary). Bất kỳ biến cố ngoại ý nào gợi ý loạn nhịp tim nên được báo cáo khẩn cấp cho giới chức có trách nhiệm về an toàn thuốc và nhà sản xuất.

Hiện có nhiều thuốc không phải tim mạch có thể gây nguy cơ rối loạn nhịp có thể chết người qua cơ chế kéo dài QT và gây ra xoắn đỉnh. Tất cả thầy thuốc và bệnh nhân khi dùng các thuốc này cần nhận biết nguy cơ này và thận trọng đề phòng để giảm thiểu khuynh hướng loạn nhịp.

Theo BMJ 2000; 320; 1158-1159 (29 April):

Risk of torsade de pointes with non-cardiac drugs. (NVP)

MỘT SỐ LOẠI DƯỢC THẢO ÐÔNG Y LIÊN QUAN ÐẾN BỆNH THẬN VÀ UNG THƯ BIỂU MÔ NIỆU

Trong thời gian qua, nhiều trường hợp bệnh thận do dược thảo Trung Hoa (Chinese-herb nephropathy) đã được phát hiện tại Bỉ.^(1,2)- Bệnh- đặc trưng bởi một dạng xơ hóa mô kẻ dẫn đến suy thận và ung thư biểu mô đường tiết niệu xảy ra ở những phụ nữ dùng thuốc viên hoàn Ðông y để giảm cân.

43/105 bệnh nhân (BN) bị suy thận ở giai đoạn cuối. Hầu hết BN là nữ mắc bệnh thận do dược thảo Trung Hoa được nhập viện ở khoa Niệu, bệnh viện Erasme (Bỉ) để ghép thận. Tất cả BN này đã từng dùng các viên hoàn thuốc Ðông y cùng với các dược phẩm ức chế sự thèm ăn (fenfluramin va -iethylpropion). Ngoài ra, một số BN có dùng thêm acetazolamid, Cascara sagrada, hoặc trích tinh belladonna với mục đích làm giảm thể trọng.

Thời gian dùng thuốc trung bình là 13,3 tháng từ năm 1990 đến 1992. Tình trạng suy thận ở giai đoạn cuối xuất hiện từ 3 đến 35 tháng sau khi BN ngưng dùng thuốc.

Các- thuốc Ðông y được dùng gồm hai loài dược thảo là Stephania tetrandra (Phòng kỷ) và Magnolia officinalis (Hậu phác) nhưng khi kiểm nghiệm thì không thấy có chất tetrandrin của dược thảo Stephania tetrandra (Ðông y gọi là Phấn Phòng kỷ) mà lại chứa các acid aristolochic, là thành phần của các dược thảo khác cũng có tên là Phòng kỷ nhưng thuộc chi Aristolochia.

-Các acid aristolochic là một hỗn hợp các dẫn xuất nitrophenanthren đã được chứng minh là có tìềm năng gây ung thư trên chuột và tính gây đột biến trên các mô hình thực nghiệm ở vi khuẩn và trên động vật có vú. Hơn nữa, Schmeiser và cs. đã phát hiện những đoạn thêm vào DNA (DNA adducts) hình thành do các chuyển hóa chất- của acid aristolochic (aristolactams) trên những mẫu mô thận của bệnh nhân. Những đoạn DNA này- có liên quan trực tiếp đến việc sinh khối u.

Việc chẩn đoán bệnh thận do dược thảo Trung Hoa- dựa trên tiền sử có dùng các viên hoàn Ðông y nói trên và tình trạng tổn thương tiến triển nhanh chóng của chức năng thận, vốn trước đó vẫn bình thường. Xác định bệnh dựa trên các dữ liệu tế bào học điển hình lấy từ mô thận của 66 BN, trong số đó, các mẫu mô thận lấy từ 8 BN đã được kiểm tra phân tích các đoạn thêm DNA. Việc chẩn đoán xác định ung thư biểu mô thận xâm lấn dựa trên hệ thống phân loại tế bào học của Tổ Chức Y Tế Thế Giới.

Có sự liên hệ rất rõ giữa việc dùng thuốc lợi niệu acetazolamid và ung thư biểu mô thận, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa tỉ lệ BN bị ung thư biểu mô trên số BN chỉ dùng Phòng kỷ (Aristolochia fangchi) và trên số BN có dùng thêm acetazolamid

Tỉ lệ BN bị ung thư biểu mô thận dùng A. fangchi với tổng liều từ 200g trở xuống là 8/24, và với tổng liều trên 200g là 10/15

Kết quả nghiên cứu trên đã cho thấy việc dùng lâu dài các dược thảo thuộc chi Aristolochia (A. sp.) có thể bị bệnh thận với nguy cơ ung thư biểu mô thận rất cao. Nhiều trường hợp khác cũng đã được báo cáo ở Anh, Pháp, Tây Ban Nha, Nhật Bản và Ðài Loan. Một số nước khác như Úc, Ðức, Canada,. cũng đã cấm dùng các vị thuốc có chứa acid aristolochic. Cơ quan Kiểm nghiệm Dược phẩm Anh Quốc (MCA) đã khuyến cáo cấm nhập khẩu các dược thảo có thể gây nhầm lẫn với những loại thuộc chi Aristolochia như Akebia quinata, A. trifoliata, Clematis armandii, C. montana, Coccolus orbiculatus, C. thunbergii, C.trilobus và Stephania tetrandra cùng cả những sản phẩm thuốc Trung quốc được gọi là " mu tong" hay "fangii".⁽³⁾

Cũng nên lưu ý là tại nước ta, việc sử dụng các loại dược thảo với nhiều tên gọi theo Ðông y còn rất lộn xộn, dễ gây nhầm lẫn. Theo GS. Ðỗ Tất Lợi⁽⁴⁾ thì Ðông y sử dụng rễ của nhiều loại cây thuốc- cùng có tên là- Phòng kỷ, trong đó có 2 cây thuộc chi Aristolochia là Aristolochia weslandii Hemsl. với các tên Ðông y là Phòng kỷ Quảng tây, Quảng Phòng kỷ, Mộc Phòng kỷ hay Ðẳng Phòng kỷ, và Aristolochia heterophylla Hemsl. với tên là Hán Trung Phòng kỷ hay Thanh Mộc hương. Ngoài ra còn có các vị Phòng kỷ khác không thuộc chi Aristolochia là Phấn Phòng kỷ (Stephania tetrandra S.Moore) và Mộc Phòng kỷ (Coccolus trilobus DC.)

Ở nước ta, cũng có dùng làm thuốc các loại rễ dây Xanh, dây Một (Coccolus sarmentosus Diels.) hoặc rễ dây Gấc (Momordica cochinchinensis Lours.) cũng với tên gọi là Phòng kỷ.

Theo Võ Văn Chi⁽⁵⁾ và Alfred Petelot,⁽⁶⁾ ở Việt Nam còn có nhiều loài thực vật thuộc chi Aristolochia được sử dụng để làm thuốc dưới các tên Phòng kỷ, Mã Ðâu linh, Nam Mộc hương, Thanh Mộc hương, Sơn dịch, Khoai ca, Dây Khố rách, Võ Khô long.để trị thủy thủng, tiểu tiện khó, tiêu viêm, điều kinh, kiết lỵ.và cả để làm thuốc bổ nữa. Liệu các vị thuốc này đều có chứa độc tố thuộc nhóm acid- aristolochic gây bệnh thận và ung thư biểu mô nêu trên -

Vì vậy, các thầy thuốc cần lưu ý trước những bệnh nhân bị bệnh thận hoặc có khối u ở biểu mô thận mà không rõ nguyên nhân, liệu xem họ có từng dùng những dược thảo như đã nói trên hay không.

DS Huỳnh văn Nhiệm

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Joelle L. Nortier et al.- Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). N. Engl. J. Med 342 (23) : 1686-92,June 8,2000

2. Davis- A. Kessler, Cancer and herb. N. Engl. J. Med 342 (23) 1742-43,June 8,2000

3. Ð.H.P. Cơ quan Kiểm nghiệm ở Anh đề nghị cấm một số dược liệu . Tạp chí Dược học 288:32, 4.2000

4. Ðỗ Tất Lợi, Những cây thuốc và vị thuốc Việt nam 4th ed. NXB- Y Học 514-15,1999

5. Võ Văn Chi. Từ Ðiển Cây thuốc Việt Nam, NXB Y Học 1997

6. Alfred Petelot. Les plantes médicinales du Cambodge, du Laos et du Vietnam. Centre National de Recherches Sc. et Tech.. III:27-28,1954

THUỐC VIÊN NGỪA THAI VÀ THUYÊN TẮC PHỔI GÂY TỬ VONG

Trong một nghiên cứu bệnh-chứng về thuyên tắc phổi gây tử vong tại New Zealand trên phụ nữ tuổi sinh đẻ, Liann Parkin và cộng sự- (Khoa Y học Dự phòng và Xã hội, Ðại học Otago, New Zealand) ước tính rằng những người đang dùng thuốc viên ngừa thai (TNT) phối hợp có nguy cơ tương đối là 9.6 (KTC 95% 3.1-29.1). Theo số liệu phân bố trên toàn quốc, nguy cơ tuyệt đối của tử vong do thuyên tắc phổi trên người đang dùng TNT được ước tính khoảng 10.5 trên một triệu phụ nữ-năm.

Các tác giả đã khảo sát các trường hợp tử vong do thuyên tắc phổi ở phụ nữ New Zealand từ 15 đến 49 tuổi. Trường hợp nghiên cứu là những trường hợp chết trong khoảng tháng 1/1990 đến tháng 8/1998 được chứng tử với các nguyên nhân theo mã số phân loại bệnh tật quốc tế (ICD bản in lần 9) là 415.1, 451 hoặc 453. Các chi tiết lâm sàng và tên của bác sĩ gia đình được thu thập qua báo cáo của nhân viên điều tra hoặc của cảnh sát và hồ sơ bệnh án. Trong số 43 phụ nữ được đưa vào hồ sơ, có 4 trường hợp không đủ bằng chứng chẩn đoán thuyên tắc phổi, và 3 người không thường trú tại New Zealand.---

Ðối với 36 trường hợp hợp lệ, bác sĩ gia đình được yêu cầu cho xem hồ sơ của BN và của 4 người đối chứng. Có 7 trường hợp bị thất lạc hồ sơ. Số còn lại đều được khẳng định chẩn đoán qua biên bản mổ xác (26 BN), chụp CT và mạch máu phổi (2 BN), hoặc bằng cách dùng các tiêu chuẩn chẩn đoán do hai bác sĩ độc lập thực hiện (1 BN). Tuổi trung bình của BN là 32 tuổi. Ngày chỉ thị được chọn là ngày khởi phát tai biến gây tử vong.

Ðối với mỗi trường hợp chết, có 4 người chứng được chọn một cách ngẫu nhiên từ nhóm BN của cùng một bác sĩ gia đình. Những người này có cùng tuổi với BN chết (trừ 5 người chứng có năm sinh kế cận). Thời gian trung bình các trường hợp tử vong và số người chứng được bác sĩ gia đình theo dõi, theo thứ tự là 8.2 năm và 8.0 năm.

Ðang dùng TNT được định nghĩa là được kê toa dùng TNT trong vòng 3 tháng trước ngày chỉ thị. Sau khi loại trừ những phụ nữ đến tuổi mãn kinh hoặc có tiền sử TTHKTM, còn 65% số trường hợp chết (17/26 BN) và 23% số người chứng (25/111) là đang dùng TNT phối hợp (xem bảng). Tính tỉ suất nguy cơ OR và khoảng tin cậy 95% bằng hồi qui lôgistic không điều kiện. Vì số liệu còn ít nên các tác giả không phân tích ghép cặp.

Nếu dùng nhóm không uống TNT làm nhóm đối chiếu, tỉ suất OR (đã hiệu chỉnh theo tuổi, cân nặng và khu vực hành nghề của bác sĩ gia đình) đối với tất cả những người đang dùng thuốc là 9.6 (KTC 95% 3.1-29.1). Nếu bỏ những người chứng của các trường hợp bị loại, tỉ suất OR hiệu chỉnh tăng đến 10.2. Có 2 trường hợp không dùng TNT nhưng có khả năng TTHKTM do nguyên nhân khác (bất động lâu ngày hoặc mổ lớn); nếu loại 2 trường hợp này và những người chứng của họ thì tỉ suất OR lên đến 11.7 (3.5-38.5).

Tuổi trung bình của những phụ nữ chết trong khi đang dùng TNT là 29 tuổi. Có 3 trường hợp lần đầu tiên dùng TNT phối hợp (thời gian dùng thuốc là 3 tháng, 18 tháng và 40 tháng). Thuốc viên ngừa thai thế hệ ba có chứa desogestrel (5 tử vong) hoặc gestoden (5 tử vong), là loại thường được dùng nhất. Có 2 trường hợp dùng TNT chứa cyproteron acetat và ethinyl-estradiol, và tỉ suất OR đối với 2 người này là 17.6 (2.7-113). Một nghiên cứu của Tổ chức Y tế Thế giới cũng thấy một tỉ suất OR cao đến 14.9 (3.7-59.4) đối với sản phẩm này.

Trong thời gian nghiên cứu, số liệu của Bộ Y Tế New Zealand cho thấy có đến 1.717.153 phụ nữ-năm dùng TNT phối hợp, trong đó có 18 tử vong. Như vậy, nguy cơ tuyệt đối của tử vong do thuyên tắc phổi vô căn trên phụ nữ uống TNT phối hợp được ước tính là 10.5 (6.2-16.6) trên một triệu phụ nữ-năm. Con số ước tính này có lẽ chưa sát vì một số trường hợp không còn tìm được hồ sơ nơi bác sĩ gia đình, và có trường hợp tử vong không được xác nhận do nguyên nhân tiềm ẩn là thuyên tắc phổi.-

Tử suất này cao hơn dự kiến vì xuất độ hàng năm của TTHKTM trên phụ nữ dùng TNT được ước tính từ 1 đến 2 trường hợp trên 10000 phụ nữ. Tử vong cao ở phụ nữ New Zealand có lẽ phần nào phản ánh việc sử dụng rộng rãi TNT thế hệ ba, vốn được xem ẩn chứa nguy cơ TTHKTM cao hơn các thuốc đời cũ. Chết do thuyên tắc phổi tuy hiếm gặp trên phụ nữ dùng TNT nhưng không được xem là -không đáng kể", không có ý nghĩa lâm sàng và ý nghĩa về sức khỏe cộng đồng.

Theo Parkin L et al. "Oral contraceptive and fatal pulmonary embolism". Lancet 2000;335:2133-4 (N.T.)

Xuất độ của rối loạn vận động trong giai đoạn đầu bệnh Parkinson được điều trị với ropinirol hoặc levodopa

Hiện còn có những ý kiến chưa thống nhất là nên khởi trị bệnh Parkinson bằng levodopa (một tiền chất của dopamin) hay bằng thuốc chủ vận dopamin có tác dụng kích thích thụ thể dopamin D2. Có ý kiến cho rằng điều trị bằng levodopa sẽ nhanh chóng giảm nhẹ triệu chứng bệnh, nhưng dễ xuất hiện những tác dụng độc thần kinh như chứng rối loạn vận động. Do đó, có tác giả chủ trương nên khởi trị bằng thuốc chủ vận dopamin (ví dụ ropinirol) để tránh độc tính này. Vì thế một nhóm nhà nghiên cứu, do Oliver Rascol (Ðơn vị dược lý thần kinh, Trung tâm Nghiên cứu Lâm sàng, INSERM, Pháp) đứng đầu, đã phân tích kết quả xuất độ rối loạn vận động sau 5 năm nghiên cứu.

Ðây là một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, tiền cứu, so sánh tính an toàn và hiệu quả ropinirol - một thuốc chủ vận dopamin tác độ-g trên thụ thể D2 - với levodopa trong thời gian 5 năm, trên 268 BN mắc bệnh Parkinson ở giai đoạn đầu. Liều dùng được điều chỉnh hàng tuần, nếu cần thiết, trên cơ sở tăng liều dần theo 13 mức từ thấp đến cao. Liều thấp nhất khi khởi trị (mức độ 1) là 0.75 mg/kg/ngày đối với ropinirol và 50 mg/ngày đối với levodopa. Liều cao nhất (mức độ 13) là 24 mg/ngày đối với ropinirol và 1200 mg/ngày đối với levodopa. Nếu thuốc nghiên cứu không kiểm soát được một cách thỏa đáng các triệu chứng, BN có thể sẽ được công khaí bổ sung thêm levodopa. Tiêu chí chính để đánh giá kết quả là sự xuất hiện của chứng rối loạn vận động.

Tổng cộng có 85 BN trong số 179 người ở nhóm ropinirol (47%) và 45 BN trong số 89 người ở nhóm levodopa (51%) hoàn tất 5 năm nghiên cứu. Trong nhóm ropinirol, có 29 trên 85 BN (34%) không cần phải bổ sung thêm levodopa. Phân tích thời gian xuất hiện rối loạn vận động cho thấy một sự khác biệt có ý nghĩa thuận lợi cho nhóm ropinirol (tỉ suất ngẫu nhiên vẫn không bị rối loạn vận động là 2.82, KTC 95%: 1.78-4.44, P<0.001). Sau 5 năm, xuất độ dồn của rối loạn vận động (trừ 3 BN đã có rối loạn vận động từ lúc đầu), bất luận có bổ sung levodopa hay không, là 20% (36 trên 177 BN) ở nhóm ropinirol, và 45% (40 trên 88 BN) ở nhóm levodopa. Ðối với những BN hoàn tất cả 5 năm nghiên cứu, giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa về thay đổi điểm số trung bình đối với các hoạt động trong cuộc sống hàng ngày. Tỉ lệ bỏ cuộc không tiếp tục tham gia nghiên cứu vì tác dụng phụ của thuốc là 27% (48/179) ở nhóm ropinirol và 33% (29/89) ở nhóm levodopa. Liều thuốc trung bình hàng ngày (- độ lệch chuẩn) được sử dụng khi kết thúc nghiên cứu là 16.5-6.6 mg ropinirol (cộng thêm 427- 221 mg levodopa đối với những BN phải dùng levodopa bổ sung) và 753-398 mg levodopa (kể cả liều bổ sung).

Các tác giả kết luận rằng bệnh Parkinson giai đoạn đầu có thể được xử trí một cách hiệu quả đến 5 năm, với một nguy cơ rối loạn vận động thấp, bằng cách khởi trị đơn thuần bằng ropinirol, và có thể bổ sung thêm levodopa nếu cần thiết.

Theo Rascol O. et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson-s disease who were treated with ropinirol or levodopa.

N Eng J Med- 2000; 342: 1484-91. (NT)