Trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) và hen phế quản, ngoài việc tránh các tác nhân kích thích niêm mạc hô hấp (khói thuốc lá, bụi, dị nguyên không khí), sử dụng liệu pháp oxygen, thuốc kháng viêm và kháng sinh khi cần thiết; việc điều trị chủ yếu vẫn phải dùng đến thuốc giãn phế quản (PQ) nhằm giảm triệu chứng khó thở và cải thiện chức năng hô hấp. Hiện nay, có ba loại thuốc giãn PQ chính được sử dụng trong lâm sàng: chủ vận b₂, kháng-cholinergic, và methyl-xanthin. Tuy vậy, không phải thuốc nào cũng có đầy đủ dữ kiện để có thể xác định cách dùng tối ưu trên lâm sàng. Hơn nữa, vẫn còn nhiều ý kiến trái ngược nhau về cách dùng thuốc giãn PQ, chẳng hạn có nên dùng liên tục hay chỉ dùng khi cần thiết khi điều trị lâu dài, hoặc có nên phối hợp thuốc kháng-cholinergic với chủ vận b₂ hay không. Nhiều tác giả đã dựa vào các thông số dược lý học lâm sàng để thử xác định cách dùng hiệu quả nhất.

Thuốc Chủ vận b₂

Thuốc chủ vận b₂ là thuốc được chọn đầu tay trong các bệnh hô hấp có hiện tượng co thắt phế quản. Các thụ thể giao cảm b₂ chủ yếu hiện diện trong phổi và được phân bố khắp hệ thống đường dẫn khí và phế nang. Cơ chế gây giãn PQ của thuốc chủ vận b₂ là trực tiếp gắn với các thụ thể b₂ trên bề mặt tế bào cơ trơn, gây giãn cơ. Mặt khác, thuốc chủ vận b₂ còn ức chế sự phóng thích chất trung gian từ các tế bào viêm, cải thiện sự thanh thải chất tiết ở đường hô hấp. Ðể tránh những tác dụng bất lợi có thể xảy ra do kích thích thụ thể b₁, các tài liệu hiện nay đều khuyến nghị nên sử dụng các thuốc có tác dụng chọn lọc với thụ thể b₂.

Các thuốc chính hiện dùng là salbutamol, terbutalin và fenoterol. Ða số đều là những chế phẩm được dùng ở dạng thuốc hít. Tác dụng giãn PQ kéo dài khoảng 4 đến 6 giờ và được gọi là thuốc chủ vận b₂ tác dụng ngắn, để phân biệt với những thuốc chủ vận b₂ mới hơn (salmeterol và formoterol), có tác dụng giãn phế quản dài đến 12 tiếng.

Salbutamol là một thuốc chủ vận b₂ có tính chọn lọc cao và là thuốc an toàn nhất thuộc nhóm này. Terbutalin cũng có tính chọn lọc tương tự đối với thụ thể giao cảm b₂ và còn được dùng dưới dạng thuốc uống (tiền dược bambuterol). Tác dụng mạnh và tính ít chọn lọc của thuốc chủ vận b₂, được nhiều tác giả cho là làm tăng tỉ lệ biến chứng của hen phế quản, trong khi một số tác giả khác cho rằng sử dụng đều đặn thuốc chủ vận b₂ làm cho khó kiểm soát bệnh hen hơn.^(1-4) Fenoterol được chứng minh là có hiệu lực giãn PQ mạnh như salbutamol, những khác biệt về tác động toàn thân được xem là không có ý nghĩa lâm sàng khi dùng với liều chuẩn.⁽⁵⁾ Tăng tử vong và biến chứng hen phế quản có thể là do chẩn đoán và điều trị chưa đúng mức^.(6) Tuy vậy, hướng dẫn điều trị hen phế quản hiện nay khuyến nghị rằng trong đa số các trường hợp, chỉ nên dùng thuốc chủ vận b₂khi cần thiết, và khi tăng nhu cầu là chỉ định để bắt đầu dùng hoặc tăng liều thuốc thuốc kháng viêm dùng đều đặn.⁽⁷⁾

Salmeterol khởi phát tác dụng chậm hơn (chừng 15 phút) so với các thuốc tác dụng ngắn; do đó không thích hợp để dùng trong cơn hen cấp. Tác dụng kéo dài của nó thuận lợi cho việc kiểm soát các cơn hen về đêm và ngừa khó thở khi gắng sức. Tác dụng giãn PQ của salmeterol trên bệnh nhân BPTNMT, nếu dùng lâu dài, có thể làm giảm phần nào - nhưng có ý nghĩa - khó thở sau khi gắng sức và cải thiện được chất lượng cuộc sống.⁽⁸⁾ Formoterol cũng là một chủ vận b₂ chọn lọc, có tác dụng giãn PQ khởi phát nhanh và kéo dài hơn salmeterol. Trong hen phế quản, hiệu lực giãn PQ của formoterol khi dùng với liều hít 12-24 mg ngày 2 lần, tỏ ra bằng hoặc lớn hơn hiệu lực của salbutamol, fenoterol hoặc terbutalin. Ðến nay vẫn còn ít số liệu về tác dụng của thuốc này trong BPTNMT, nhưng có lẽ cũng giống như tác dụng của salmeterol.⁽⁹⁾ Gần đây, có ý kiến cho rằng trong các đợt kích phát BPTNMT, điều trị bằng chủ vận b₂ rất hữu ích, vì ngoài tác dụng giãn PQ, thuốc chủ vận b₂ tác dụng kéo dài (salmeterol và formoterol) có thể làm giảm các đợt viêm cấp, vì làm Haemophilus influenzae ít dính vào tế bào biểu mô hô hấp.⁽¹⁰⁾ Tuy vậy, các hệ quả khi sử dụng lâu dài vẫn chưa được kết luận dứt khoát, cần có thêm nhiều nghiên cứu thêm mới có thể giải đáp rõ ràng.

Sự lờn thuốc khi dùng liên tục dài ngày đã được chú ý trong những năm gần đây. Ðối với thuốc chủ vận b₂ tác dụng ngắn dạng hít, ít thấy bằng chứng về dung nạp hiệu quả giãn PQ, nhưng lại có nhiều bằng chứng về mất khả năng bảo vệ chống lại các kích thích co phế quản.⁽¹¹⁾ Ðối với thuốc chủ vận b₂ tác dụng kéo dài, như formeterol và salmeterol, dùng lâu ngày sẽ giảm hiệu quả giãn PQ. Ý nghĩa lâm sàng quan trọng của hiện tượng này là bệnh nhân dùng salmeterol sẽ kém đáp ứng với tác dụng giãn PQ của salbutamol, vốn cần thiết để cắt cơn hen kịch phát. Có bằng chứng gợi ý rằng dùng chung với corticosteroid sẽ ngăn chặn hoặc đảo ngược được sự điều hòa ngược thụ thể b₂.⁽¹²⁾ Nhưng dùng liều cao thuốc chủ vận b₂ có thể ức chế tác dụng kháng viêm của corticosteroid do tương tác với các yếu tố đáp ứng với glucocorticoid trên gen đích trong nhân tế bào.⁽¹³⁾

Các tác dụng phụ của thuốc chủ vận b₂ khi dùng đường uống hoặc tĩnh mạch thường xảy ra hơn khi dùng dạng hít. Tác dụng phụ thường thấy là: nhịp tim nhanh (kích thích phản xạ đối với các thụ thể b₁ ở tim sau khi giãn kháng sực ngoại biên), run, tăng đường huyết và giảm kali-máu. Khi dùng lâu dài, cơ thể sẽ quen dần với những tác dụng phụ này. Tuy vậy, tác dụng phụ của chủ vận b₂ có thể trở thành vấn đề quan trọng đối với số đông bệnh nhân BPTNMT, ngay cả khi dùng thuốc hít, vì bệnh này phải cần đến thuốc giãn PQ liều cao nhiều hơn so với hen phế quản.

Tác dụng giãn mạch của thuốc chủ vận b₂ trên tuần hoàn phổi có thể nguy hiểm, nhất là khi BPTNMT trở nặng, vì tình trạng co mạch do thiếu oxygen bị đảo ngược dưới tác dụng của thuốc có thể làm cho máu đi tắt nhiều hơn, dẫn đến hạ ôxy-máu hơn.⁽¹⁴⁾---

Thuốc kháng-cholinergic

Thần kinh đối giao cảm ở đường hô hấp chủ yếu chi phối các đường dẫn khí lớn ở phổi. Thuốc kháng-cholinergic ức chế tác động của acetylcholin được tiết ra ở đầu tận sợi đối giao cảm trên cơ trơn - đó là một tác động thông qua thụ thể muscarinic M₃ làm co cơ trơn - nên có tác dụng giãn PQ nhờ giảm trương lực đối giao cảm của cơ trơn đường hô hấp. Do vậy, thuốc kháng-cholinergic ít có tác dụng trên người bình thường mà chỉ thể hiện tác dụng giãn PQ trên những bệnh nhân bị co thắt phế quản dưới tác động của kích thích đối giao cảm. Thuốc kháng-cholinergic được dùng nhiều nhất hiện nay là ipratropium bromid. Hợp chất này có hoạt tính tại chỗ và kém được hấp thu qua phổi và đường tiêu hóa, nên thường được dùng dưới dạng hít. Một thuốc mới là oxitropium bromid, cũng là một chất đối kháng thụ thể muscarinic không chọn lọc, có tác dụng dài hơn nhưng khởi phát muộn hơn và không mạnh bằng ipratropium bromid.

Thuốc kháng-cholinergic được xem là hữu hiệu trong điều trị BPTNMT hơn là trong hen phế quản. Tuy nhiên, trong hen phế quản cũng có một trương lực đối giao cảm nhất định, nhất là ở người già bị hen kèm viêm phế quản, nên cũng có đáp ứng với loại thuốc này. Thuốc kháng-cholinergic vẫn hữu ích cho bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp được các thuốc giãn PQ khác dùng điều trị hen. Trong hen phế quản, nhóm thuốc này không hiệu quả bằng thuốc chủ vận b₂ vì chúng chỉ ngăn ngừa sự co thắt phế quản qua trung gian đối giao cảm, tuy vậy trong cơn hen cấp cũng có thể dùng thuốc kháng-cholinergic dạng khí dung. Trái lại, trong BPTNMT thuốc kháng-cholinergic có hiệu quả tương tự hoặc hơn hẳn thuốc chủ vận b₂.⁽¹⁵⁾ Tăng trương lực đối giao cảm là một yếu tố quan trọng trong BPTNMT hơn là trong hen phế quản và được xem là yếu tố duy nhất có thể đảo ngược được, có lẽ do tác dụng hữu ích của thuốc kháng-cholinergic trên sự phân tiết của tế bào hình ly.

Ipratropium bromid tỏ ra thích hợp để điều trị thường qui vì tác dụng khởi phát tương đối chậm và kéo dài so với thuốc chủ vận b₂: tác dụng đạt được 50% sau 3 phút, 80% sau 30 phút, và đạt tối đa sau 1-2 giờ và kéo dài đến 6 tiếng. Vấn đề dung nạp thuốc không nghiêm trọng lắm dù thuốc được dùng vài ba năm.⁽¹⁶⁾ Ngoài ra, ipratropium bromid ít được hấp thu nên không thấy độc tính toàn thân. Những nghiên cứu lâm sàng còn thấy ipratropium bromid và oxitropium bromid không ảnh hưởng đến sự thanh thải chất tiết ở phổi, hoặc trên thể tích và độ quánh của đàm trên bệnh nhân BPTNMT.⁽¹⁷⁾ Tác dụng phụ đáng lưu ý nhất là ức chế tiết nước bọt khi dùng liều cao hơn liều điều trị. Ðể tránh tác dụng phụ trên mắt (glaucoma), có thể dùng ống ngậm khi xịt thuốc. Ðôi khi có thể thấy co thắt phế quản nghịch thường do sự ức chế thụ thể M₂ tiền tiếp hợp trên sợi đối giao cảm (bình thường ức chế sự phân tiết acetylcholin).

Tiotropium bromid - một thuốc kháng-cholinergic mới - có tác dụng kéo dài, chỉ cần dùng ngày một lần dưới dạng hít, đang được nghiên cứu sử dụng trong BPTNMT. Về cấu trúc, đây là một hợp chất ammoni hóa trị có liên quan với ipratropium bromid. Do đó, người ta hy vọng tiotropium bromid cũng hữu hiệu và an toàn khi dùng trong BPTNMT và hen phế quản.

Methylxanthin

Theophyllin là thuốc cường giao cảm thông dụng nhất thuộc nhóm này, có dạng uống và tiêm tĩnh mạch, nhưng không có dạng hít.- Những nghiên cứu giữa thập niên 90 cho thấy ngoài tác dụng giãn PQ thuốc còn có tác dụng kháng viêm. Tuy vậy, theophyllin làm giảm oxygen ở tuần hoàn não, nên có thể gây co giật khi dùng liều cao.⁽¹⁸⁾ Những tác dụng khác của thuốc là: lợi tiểu, kích thích cơ tim và kích thích hô hấp. Tác dụng phụ của thuốc bao gồm buồn nôn, nhức đầu, nhịp tim nhanh, khó ngủ. Tác dụng giãn PQ của theophyllin không mạnh bằng tác dụng của thuốc chủ vận b₂ và thuốc kháng-cholinergic. Hơn nữa, liều giãn PQ thường cao hơn liều chống hen⁽¹⁹⁾ và gần với liều gây độc tính. Cơ chế gây giãn PQ của theophyllin nói chung chưa được hiểu rõ, liều có tác dụng in vivo thấp hơn nhiều so với liều in vitro.⁽²⁰⁾ Liều khởi trị thường dùng đối với theophyllin là từ 12 đến 16 mg/kg mỗi ngày, tối đa không quá 400 mg/ngày, trong vòng ít nhất là 3 ngày đầu. Sau đó, có thể tăng lên 16-20 mg/ngày, tùy theo đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân. Dạng chế phẩm phóng thích chậm có thể giúp tránh được các tác dụng phụ. Ðộ thanh thải theophyllin thường giảm ở người có bệnh gan, viêm phổi, nhiễm siêu vi và suy tim, và điều này đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân BPTNMT cao tuổi. Do vậy, liều dùng phải được điều chỉnh tùy từng người, tùy chế phẩm.- Các tài liệu kinh điển khuyến nghị cần theo dõi nồng độ trong huyết tương sau khi uống thuốc 4 giờ (không nên vượt quá 20 mg/ml) để chỉnh liều thích hợp đối với các đối tượng dễ có nguy cơ xảy ra độc tính. Hiện nay, theophyllin ít được dùng như một thuốc giãn PQ vì không an toàn bằng các thuốc giãn PQ mới.-

CROMOLYN NATRI

Cromolyn natri thường được dùng như một điều trị bổ trợ trong hen phế quản. Cơ chế tác dụng của thuốc vẫn chưa được biết rõ. Có giả thuyết cho rằng thuốc này có tác dụng ổn định các tế bào viêm (đặc biệt là tế bào mast, đại thực bào, bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan), ức chế sự phóng thích các chất trung gian từ- những tế bào này, nhưng tác dụng này rấ- khó chứng minh trên người.⁽²¹⁾ In vivo, cromolyn hầu như không có tác dụng giãn PQ trừ khi dùng liều thật cao và dưới dạng hòa tan. Thuốc chỉ có tác dụng dự phòng co thắt phế quản, nhưng không hữu ích một khi tình trạng co thắt phế quản đã xảy ra. Trên lâm sàng, cromolyn natri thường dùng dưới dạng thuốc hít cho bệnh nhân hen phế quản còn trẻ. Ðối với bệnh nhân BPTNMT, thuốc có rất ít tác dụng.

Phối hợp thuốc kháng-cholinergic và chủ vận b₂ trong BPTNMT

Những năm gần đây, có một xu hướng dùng phối hợp thuốc kháng-cholinergic với chủ vận b₂ trong điều trị triệu chứng BPTNMT. Sự phối hợp này gây giãn phế quản qua hai cơ chế tác động độc lập với nhau, vừa ức chế đối giao cảm (kháng-cholinergic), vừa kích thích giao cảm (chủ vận b₂) trên hệ thần kinh thực vật chi phối cơ trơn đường hô hấp. Một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm (Combivent Inhalation Study Group)⁽²²⁾ được thực hiện trên 652 bệnh nhân BPTNMT từ vừa đến nặng, với phối hợp hai thuốc này dưới dạng hít và được sử dụng trong 85 ngày, cho thấy các triệu chứng chủ quan của bệnh nhân được cải thiện rõ rệt hơn so với khi dùng từng thuốc riêng lẻ. Tác dụng giãn PQ xảy ra sớm và thời gian tác dụng được kéo dài. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc khí dung hoặc thuốc dạng hít có thể thay đổi tùy theo kỹ thuật dùng thuốc và thiết bị xịt thuốc. Ðối với đường dùng thuốc đặc biệt này, thích hợp nhất và dễ sử dụng nhất cho bệnh nhân có lẽ là dùng các ống hít dịnh liều (metered-dose inhaler, MDI). Cũng theo Combivent Inhalation Study Group, việc phối hợp thuốc kháng-cholinergic với chủ vận b₂ không làm tăng thêm tác dụng phụ. Nhờ vậy, những chế phẩm phối hợp hai thuốc trên có thể giúp cho bệnh nhân tuân thủ dùng thuốc tốt hơn.----

Kết luận

Trong bệnh hen phế quản và BPTNMT, điều trị bằng thuốc giãn PQ chỉ là điều trị triệu chứng, thường được chỉ định trong các đợt trở nặng hoặc có triệu chứng khó thở cấp do co thắt phế quản. Xu hướng chung hiện nay trong việc sử dụng thuốc giãn PQ là:

- Ít dùng methylxanthin vì những tác dụng phụ toàn thân khó kiểm soát, đặc biệt là khi dùng đường tĩnh mạch trên bệnh nhân lớn tuổi hoặc ở trẻ em;

- Cromolyn natri chỉ có tác dụng dự phòng co thắt phế quản, được sử dụng hạn chế trên bệnh nhân hen như một điều trị bổ trợ, chứ không phải là thuốc giãn PQ thật sự, và hoàn toàn không có tác dụng trong BPTNMT;

- Thuốc chủ vận b₂ có tác dụng chọn lọc được dùng như thuốc giãn PQ đầu tay trong các bệnh đường hô hấp, đặc biệt trong hen phế quản, và tùy yêu cầu điều trị (cắt cơn nhanh, dự phòng cơn hen hoặc khó thở về đêm) mà chọn thuốc có tác dụng ngắn (salbutamol, terbutalin) hoặc kéo dài (salmeterol. formoterol), nhưng không nên dùng dài hạn vì sẽ bị lờn thuốc;

- Thuốc kháng-cholinergic (ipratropium bromid, oxitro-pium bromid, tiotropium bromid) được ưu tiên sử dụng trong BPTNMT, có thể sử dụng dài ngày với hiệu quả cao khi dùng phối hợp với thuốc chủ vận b₂ dưới dạng hít;

- Các thuốc giãn PQ hiện đang thông dụng trên lâm sàng (Bảng 1) đều được dùng ở dạng khí dung, nên bệnh nhân cần được hướng dẫn cách dùng đúng kỹ thuật để đạt hiệu quả cao nhất.

Hướng nghiên cứu hiện nay về thuốc giãn PQ là phát triển những thuốc mới có tác dụng chủ vận chọn lọc hơn nữa trên thụ thể giao cảm b₂ hoặc các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể đối giao cảm M₂ và M₃;⁽²³⁾_-đánh giá khả năng dung nạp khi điều trị lâu dài với thuốc kháng-cholinergic và/hoặc phối hợp thuốc kháng-cholinergic với chủ vận b₂. Những nghiên cứu này hiện nay chỉ mới được thực hiện trên một số ít bệnh nhân. Khả năng áp dụng thuốc giãn PQ mới trên lâm sàng cho bệnh nhân hen và BPTNMT phải chờ cho đến khi có kết luận rõ ràng.⁽²⁴⁾

SUMMARY

BROCHODILATOR AGENTS FOR THE TREATMENT OF BRONCHIAL ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASES.

Bronchodilator therapy is often prescribed to relieve the symptoms, reverse airway obstruction and ameliorate the quality of life in asthmatics and COPD patients. The dosage form mostly preferred is inhaled solution with bronchodilator effects because of its low risk of systemic effects. Several categories of bronchodilator agents have been demonstrated effective in symptomatic treatment of patients with bronchial asthma or COPD. Among them the selective b₂-adrenergic agonists and anti-cholinergics have been shown useful brochodilators with important clinical implications.

Short-acting b₂-adrenergic such as salbutamol, terbutaline have documented efficacy in the management of asthmatic attacks on an as-needed basis, whereas newer inhaled long-acting b₂-adrenergic agonist (salmeterol, formoterol) are of high efficacy in the prevention of nocturnal dyspnea or in the maintenance of symptom-free period for patients. The efficacy of long-term b₂-agonist administration is a problem in the management of chronically ill patients. In the regard of respiratory symptom amelioration, recent studies showed that inhaled anti-cholinergic agents such as ipratropium bromide are more beneficial for COPD patients rather than for asthmatics. A combination of ipratropium bromide and beta₂-agonists has been shown providing a rapid onset and prolonged action of bronchodilation. Furthermore, this combination can be given in a reduced dose, thereby avoiding side-effects. Theophylline may be benefit for some patients with bronchospasm, but it is now less desirable because of its narrow therapeutic dose range. Inhaled cromolyn sodium may be useful in prevention of dyspnea attacks but it is lack of true bronchodilator action. Appropriate inhalation technique is an essential factor should be considered for the efficacy of bronchodilator therapy.

Tài liệu tham khảo

1. Pearce N, Grainger J, Atkinson M, Keane A et al . Case-control study of prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1977-1981. Thorax 1990;45:170-175.

2. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, Horwitz RI, et al. The use of beta agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992;326:501-506.

3. Sears MR, Taylor DR, Print CG, Lake DC, Li QQ, Flannery EM et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990;336:1391-1396.

4. Van Schayck CP, Dompeling E, van Herwaaden CLA, et al. Bronchodilator treatment in moderate asthma or chronic bronchitis: continuous or on demand- A randomized controlled study. BMJ 1991; 303:1426-1431.

5. Lipworth BJ, Newnham DM, et al. Comparison of the relative airways and systemic potencies of inhaled fenoterol and salbutamol in asthmatic patients. Thorax 1995;50:54-61

6. Stableforth D. Deaths from asthma. Thorax 1983; 38: 801-805.

7. NHLBI/WHO workshop report. Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda, MD, USA: National Institute of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. 1/1995.

8. Jones PW, Bosh TK. Improvement in quality of life in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1995;154:A64.

9. Bartow RA; Brogden RN. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs. 1998; 55(2): 303-322.

10. Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998;11:86-90.)

11. Cockcroft DW, O-Byrne PM, Swystun VA, Bhagat R. Regular use of inhaled albuterol and the allergen-induced late asthmatic response. J Aller Clin Immunol 1995; 96:44.

12. Mak JCW, Nishikawa M, Shirasaki H, Miyayasu K, Barnes PJ. Protective effects of dexamethasone on isoproterenol-induced downregulation of pulmonary b₂R. J Clin Invest 1995;96:99-106.

13. Adcock IM, Stevens DA. Interactions of glucocorticoids and b₂-agonists. Eur Respir J 1996; 9:160-168.

14. Barnes PJ. Bronchodilators: basic pharmacology. In: Calverley P, Pride N, eds. Chronic obstructive pulmonary disease. London:Chapman & Hall, 1995: 391-417.

15. Rennard SI, Serby CW, Ghafouri M, Johnson PA, Friedman M. Extended therapy with ipratropium is associated with improved lung function in patients with COPD. A retrospective analysis of data from seven clinical trials. Chest 1996;110:62-70.

16. Gross NJ, Skorodin MS. Anticholinergic, anti-muscarinic bronchodilators. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 856-870.

17. Taylor RG, Pavia RD, Agnew JE, Lopez-Vidriero MT, Newman SP, Lennard-Jones T et al. Effect or four weeks- high dose ipratropium bromide treatment on lung mucociliary clearance. Thorax 1986;41:295-300.

18. Nishimura M, Suzuki A, Yoshioka A, Yamamoto M, Akiyama Y, Miyamoto K et al. Effect of aminophylline on brain tissue oxygenation in patients with COPD. Thorax 1992;47:1025-1029.

19. Finney, M.J., Karlsson, J.A., and Persson, C.G. Effects of bronchoconstrictors and bronchodilators on a novel human small airway preparation. Br. J. Pharmacol.,1985, 85:29-36.

20. Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. N Eng J Med 1996;334:1380-1388.

21. Bernstein, B. Cromolyn sodium in the treatment of asthma: Coming of age in the United States. J Allergy Clin Immunol 1985;76:381.

22. Combivent Inhalation Study Group. Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD. Chest 1997;112 (6):1514-1521.

23. Barnes PJ. New therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998;53;137-147.--

24. Torphy TJ, Barnette MS, Underwood DC, et al. Ariflo (SB 207499), a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of asthma and COPD: from concept to clinic. Pulm Pharmacol Ther 1999;12:131-135.

Thuốc Chủ vận b2