Năm 1967, lần đầu tiên tại Hoa Kỳ phế cầu khuẩn (Streptococcus pneumoniae) được phát hiện giảm nhạy cảm với penicillin. Vi khuẩn này là nguyên nhân hay gặp nhất gây viêm phổi trong cộng đồng, tuy vậy tác động của phế cầu khuẩn kháng thuốc vẫn còn được bàn cãi. Phần lớn bất đồng là định nghĩa thế nào là phế cầu khuẩn kháng penicillin- Theo định nghĩa của Ủy ban Tiêu chuẩn Cận lâm sàng Quốc gia (Hoa Kỳ), phế cầu khuẩn được xem là nhạy cảm với penicillin (PNC) khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) - 0,06 mg/mL, nhạy trung bình khi MIC từ 0,1-1,0 mg/mL, và kháng penicillin khi MIC - 2 mg/mL. Những nghiên cứu và báo cáo gần đây gợi ý rằng phế cầu khuẩn kháng thuốc có thể tác động đến tử vong và các biến chứng của viêm phổi.

Nhóm Công tác Ðiều trị Streptococcus pneumoniae kháng thuốc gồm các nhà lâm sàng, nhà nghiên cứu và bác sĩ y học cộng đồng, được CDC triệu tập vào tháng 3/1998 đã tập trung giải quyết những vấn đề có liên quan đến tác động của phế cầu khuẩn kháng thuốc. Khuyến nghị này khu trú trong việc điều trị viêm phổi mắc phải trong cộng đồng khi nghi ngờ do phế cầu khuẩn kháng thuốc trên người không bị suy giảm miễn dịch. Có bốn vấn đề chuyên biệt được thảo luận theo từng phân nhóm riêng để rút ra kết luận.

TỔNG KẾT THẢO LUẬN NHÓM

VẤN ÐỀ 1. Sự đề kháng của phế cầu khuẩn với b-lactam có ảnh hưởng đến việc điều trị viêm phổi mắc phải trong cộng đồng hay không-

Bằng chứng cho thấy những BN nằm viện vì viêm phổi do phế cầu khuẩn có tính nhạy cảm trung bình (MIC = 0,1-1,0 mg/mL) đều đáp ứng tốt với liều b-lactam thỏa đáng dùng đường tĩnh mạch (ví dụ PNC G 4-15 triệu U/ngày đối với người lớn, và 100.000 - 300.000 U/kg/ngày đối với trẻ em trên một tháng tuổi, chia 4-6 lần/ngày; hoặc 2-12 g ampicillin natri/ngày đối với người lớn hoặc 100-300 mg/kg/ngày đối với trẻ em > 1 tháng tuổi, cũng chia 4-6 lần/ngày). Những nghiên cứu so sánh trên người lớn và trẻ em thấy rằng nhiễm phế cầu khuẩn không nhạy thuốc (MIC - 0,1 mg/mL) không ảnh hưởng kết quả điều trị viêm phổi vì đa số những BN này bị nhiễm các chủng có độ nhạy trung bình. Ðối với các chủng kháng thuốc (MIC - 2 mg/mL), dữ liệu kết quả điều trị còn trái ngược nhau. Tuy vậy, nếu phân tích kết quả gộp của các nghiên cứu trên BN (> 240 BN) nhiễm phế cầu khuẩn có độ nhạy trung bình, có thể thấy tỉ lệ thất bại điều trị tăng 5-10%.

Về dược lực học, thời gian nồng độ thuốc trong máu hoặc mô cao hơn MIC là yếu tố có ý nghĩa nhất và có tương quan với hiệu quả điều trị của b-lactam được dùng trong viêm phổi, và yếu tố quyết định chính là nồng độ thuốc tự do phải cao hơn MIC trong 40-50% thời gian khoảng cách giữa các liều. Ðối với liều PNC G trong ví dụ trên, sẽ hiệu quả đối với phế cầu khuẩn có MIC - 4 mg/mL.

Những dữ liệu nghiên cứu gợi ý rằng phần lớn các trường hợp viêm phổi do các chủng phế cầu khuẩn không hoàn toàn nhạy với penicillin có thể đáp ứng với điều trị bằng một kháng sinh b-lactam ở liều tối ưu, tuy rằng thất bại điều trị có thể xảy ra trong những trường hợp kháng thuốc cao. Do đó, cần qui định lại mức độ nhạy cảm của S. pneumoniae. Các chủng hiện nay được xem là kháng penicillin ở mức trung bình phải được xem là nhạy trong trường hợp viêm phổi. Những chủng có MIC = 2 mg/mL cũng có thể xem là nhạy cảm nếu được điều trị với PNC G liều 100.000 - 300.000 mg/kg/ngày (hoặc ampicillin natri hay cefotaxim natri 100 mg/kg/ngày). Hiện không có đủ dữ liệu ủng hộ cho việc dùng b-lactam điều trị các chủng có MIC - 4 mg/mL đối với penicillin. Do vậy, khuyến nghị cần thay đổi phân loại độ nhạy của S. pneumoniae, nếu MIC - 1 mg/mL đối với penicillin nên xem là nhạy thuốc, nếu MIC là 2 mg/mL là nhạy ở mức trung bình, và MIC - 4 mg/mL là kháng thuốc. Như vậy, những BN viêm phổi do các chủng phế cầu khuẩn có MIC - 1 mg/mL nên được điều trị bằng liều tối ưu PNC G tĩnh mạch hoặc các b-lactam chọn lọc khác.

VẤN ÐỀ 2. Trong tình hình phế cầu khuẩn kháng thuốc, phác đồ kháng sinh nào là thích hợp để điều trị theo kinh nghiệm đối với bệnh nhân ngoại trú bị viêm phổi mắc phải trong cộng đồng------------

Ðiều trị kháng sinh theo kinh nghiệm (không có xét nghiệm MIC) cho BN viêm phổi ngoại trú luôn luôn phải thiết thực chống S. pneumoniae vì vi khuẩn này là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất của viêm phổi và gây bệnh nặng hơn so với các vi khuẩn khác. Nếu có thể, nên chụp X-quang phổi và xét nghiệm đàm để khẳng định chẩn đoán. Dữ liệu giám sát dịch tễ 1997 tại bảy khu vực địa lý ở Hoa Kỳ cho thấy có 7% số S. pneumoniae gây bệnh có MIC > 2 mg/mL đối với penicillin. Ðiểm lại y văn cho thấy S. pneumoniae chiếm từ 2% đến 27% số trường hợp viêm phổi mắc phải trong cộng đồng trên BN ngoại trú. Do đó, ước tính có 7% của dữ liệu đó, tức từ 0,14% đến 1,9%, số BN viêm phổi ngoại trú bị nhiễm phế cầu khuẩn có độ kháng cao cần phải điều trị bằng những thuốc khác.

Bảng 1 trình bày hiệu quả của các kháng sinh thường dùng điều trị viêm phổi do phế cầu khuẩn, được xếp loại theo MIC đối với penicillin.

Bảng 2 tóm tắt các khuyến nghị điều trị theo kinh nghiệm đối với BN viêm phổi ngoại trú.

Phác đồ đầu tay thích hợp để điều trị theo kinh nghiệm gồm một macrolid (ví dụ erythromycin, clari-thromycin hoặc azithromycin), doxy-cyclin (hoặc tetracyclin) đối với trẻ em - 8 tuổi, hoặc một b-lactam uống có hoạt tính tốt kháng phế cầu khuẩn (ví dụ cefuroxim axetil, amoxicillin, hoặc phối hợp amoxicillin và clavunat kali). Chúng tôi ủng hộ việc sử dụng macrolid hoặc doxycyclin vì có phổ rộng trên các tác nhân gây bệnh không điển hình (nhất là Mycoplasma pneumoniae) bù cho hiệu lực kém đối với phế cầu khuẩn. Tuy vậy, không nên dùng macrolid cho trẻ < 5 tuổi vì ở nhóm tuổi này ít nhiễm các tác nhân gây bệnh không điển hình, tốt nhất là dùng b-lactam.

-Macrolid không phải là thuốc tối ưu đối với phế cầu khuẩn kháng penicillin, vì khoảng 60% chủng này cũng kháng macrolid, và khi đã kháng thì kháng mạnh - đăc biệt khi kháng thuốc là do enzym methylase của ribosom được mã hóa bởi gen ermAM, với MIC - 64 mg/mL.

Chúng tôi không khuyến khích sử dụng các fluoroquinolon mới để điều trị đầu tay vì chúng có hoạt phổ rộng, khi dùng rộng rãi dễ xuất hiện phế cầu khuẩn kháng thuốc, và chỉ nên dành điều trị cho những BN chọn lọc bị viêm phổi cộng đồng do phế cầu khuẩn kháng mạnh với penicillin (MIC - 4 mg/mL) hoặc dị ứng với các thuốc khác. Hơn nữa, dùng fluoroquinolon cũng có thể gây kháng thuốc ở vi khuẩn Gram âm.

Các b-lactam sau đây không được khuyên dùng vì hoạt tính in vitro kém đối với S. pneumoniae có MIC > 1mg/mL: PNC V kali, tất cả các cephalosporin thế hệ thứ nhất, cefaclor, cefixim, ceftibuten và loracarbef. Ngoài ra, cũng không nên dùng trovafloxacin (gây tổn thương gan), rifampicin (dễ bị kháng nếu dùng đơn thuần), cotrimoxazol (tỉ lệ kháng 18-26% và ít hiệu quả bằng amoxicillin khi dùng trong viêm phổi trẻ em).

-Bảng 2. Các phác đồ điều trị theo kinh nghiệm đối với viêm phổi mắc phải trong cộng đồng

Kháng sinh

MIC của PNC, mg/mL

Chú thích

<0,06

0,12-1

-8

Bệnh nhân ngoại trú

Macrolid (erythromycin, clarithromycin, hoặc azithromycin)

Doxycyclin (hoặc tetracyclin)

b-lactam uống (cefuroxim axetil, amoxicillin hoặc amoxicillin-clavunat kali)

Fluoroquinolon (grepafloxacin, levoflo-xacin hoặc sparfloxacin)

+++

Có tác dụng với các tác nhân không điển hình (như Mycoplasma, Chlamydia, và Legionella spp.)

Có tác dụng với các tác nhân không điển hình; không được FDA cho dùng ở trẻ - 8 tuổi.

Không có tác dụng với các tác nhân không điển hình; để thay thế có thể dùng cefpodoxim hoặc cefprozil.

Không phải điều trị đầu tay vì sợ xuất hiện kháng thuốc; không được FDA cho dùng ở trẻ em; có tác dụng với các tác nhân không điển hình.-

Bệnh nhân nội trú (không nằm ở phòng săn sóc đặc biệt)

b-lactam tiêm (cefuroxim, cefotaxim natri, ceftriaxon natri, hoặc ampicillin natri-sulbactam natri) cộng với macrolid (erythromycin, clarithromycin hoặc azithromycin)

Fluoroquinolon (ví dụ grepafloxacin, levofloxacin, sparfloxacin hoặc trovafloxacin)--

+++

Cefotaxime và ceftriaxone có hoạt tính chống phế cầu khuẩn kháng thuốc tốt hơn so với ampicillin-sulbactam và với cefuroxim.

Xem chú thích ở trên đối với fluoroquinolon

Bệnh nhân đặt nội khí quản hoặc nằm ở phòng săn sóc đặc biệt

b-lactam tĩnh mạch (ceftriaxon hoặc cefotaxim natri) cộng với macrolid tĩnh mạch (erythromycin hoặc azithromycin)

b-lactam tĩnh mạch (ceftriaxon hoặc cefotaxim) cộng với fluoroquinolon (grepafloxacin, levofloxacin, sparfloxacin hoặc trovafloxacin)

Fluoroquinolon (ví dụ grepafloxacin, levofloxacin, sparfloxacin hoặc trovafloxacin)

+++

Ceftriaxon hoặc cefotaxim được ưa dùng hơn các b-lactam khác vì hoạt tính chống phế cầu khuẩn kháng thuốc tốt hơn; clarithromycin không có dạng dùng tĩnh mạch.

Ceftriaxon hoặc cefotaxim được ưa dùng hơn các b-lactam khác; xem chú thích đối với fluoroquinolon.

Xem chú thích ở trên đối với fluoroquinolon; hiệu quả của đơn liệu pháp trên BN ốm nặng bị viêm phổi do phế cầu khuẩn chưa được chứng mính.

^-Hoạt tính kháng phế cầu khuẩn tương đối của những thuốc này hơi khác nhau: trovafloxacin - grepafloxacin = sparfloxacin > levofloxacin. Nên hạn chế dùng sparfloxacin vì gây bắt nắng. Trovafloxacin, theo FDA, chỉ nên dành cho BN nhiễm khuẩn nặng và khi lợi ích của thuốc tỏ ra nhiều hơn là nguy cơ do dùng thuốc.-

^-Vancomycin HCl có thể chỉ định cho trẻ bệnh nặng do viêm phổi mắc phải trong cộng đồng, cần được dùng kháng sinh chông phế cầu khuẩn kháng thuốc.

-VẤN ÐỀ 3. Trong tình hình phế cầu khuẩn kháng thuốc, phác đồ kháng sinh nào là thích hợp để điều trị theo kinh nghiệm đối với bệnh nhân nội trú bị viêm phổi mắc phải trong cộng đồng------------

Xử trí viêm phổi mắc phải trong cộng đồng ở BN nằm viện phần lớn tùy thuộc độ nặng khi nhập viện. BN cần được chẩn đoán nguyên nhân bằng các xét nghiệm cận lâm sàng thích hợp. Không có một phác đồ điều trị theo kinh nghiệm nào có thể phù hợp cho mọi tác nhân gây bệnh có thể gặp. Do vậy, đối với BN bệnh vừa phải, tức nằm viện nhưng không cần vào khoa săn sóc đặc biệt (SSÐB), điều trị ban đầu cần nhắm vào các tác nhân đáng nghi và có thể bỏ qua các tác nhân gây bệnh hiếm gặp (kể cả phế cầu khuẩn kháng thuốc cao, với MIC - 4 mg/mL đối với penicillin). Ðối với BN nặng, tức phải đặt ống nội khí quản hoặc nằm ở SSÐB, điều trị phải có hoạt phổ toàn diện hơn. Kháng sinh được dùng như khuyến nghị ở bảng 2.

Những thuốc không thích hợp để điều trị BN viêm phổi mắc phải trong cộng đồng do phế cầu khuẩn, phải nằm viện, bao gồm các cephalosporin thế hệ thứ nhất và ceftazidim, ceftizoxim và ticarcillin vì vi khuẩn có tỉ lệ kháng cao với những thuốc này. Không nên dùng vancomycin một cách thường qui để điều trị viêm phổi ở người lớn, nhưng có thể dùng từ đầu đối với BN nghi viêm màng não mủ. Ở trẻ em bệnh nặng có thể dùng vancomycin vì fluoroquinolon không được khuyên dùng ở đối tượng này (tiêu chuẩn chọn bệnh như fluoroquinolon ở người lớn), và khi có kết quả xét nghiệm vi khuẩn, nên ngưng dùng vancomycin nếu thấy không phù hợp.

VẤN ÐỀ 4: Kết quả độ nhạy của S. pneumoniae với kháng sinh nên báo cáo như thế nào, và cần giám sát những thuốc nào nếu viêm phổi mắc phải trong cộng đồng là một hội chứng cần quan tâm---

Cách phân loại độ nhạy hiện nay (nhạy, trung gian, kháng) không có ích về lâm sàng để điều trị BN viêm phổi do phế cầu khuẩn. Nhóm Công tác này khuyến nghị cần nâng các điểm giới hạn lên đối với các chủng S. pneumoniae gây viêm phổi (không áp dụng với viêm màng não và viêm tai giữa) để có ý nghĩa lâm sàng hơn và giúp bác sĩ lâm sàng quyết định điều trị. Các điểm giới hạn được khuyến nghị là: nhạy với penicillin nếu MIC - 1 mg/mL, nhạy ở mức trung bình nếu MIC = 2 mg/mL, và kháng nếu MIC - 4 mg/mL. Do đó, khi áp dụng cần thay đổi cách báo cáo và lý giải kết quả độ nhạy trên xét nghiệm tùy hội chứng lâm sàng đang điều trị.

Thuốc cần được đưa vào nghiên cứu giám sát tùy thuộc cách tổ chức hệ thống giám sát (địa phương, dưạ vào bệnh viện, hoặc phòng xét nghiệm tham chiếu). Có 6 kháng sinh cần được mọi phòng xét nghiệm theo dõi là: penicillin, cefotaxim (hoặc ceftriaxon), erythromycin, doxycyclin (hoặc tetracyclin), clindamycin, và fluoro-quinonolon có hoạt tính chống phế cầu khuẩn. Tùy theo nguồn lực, có thể giám sát thêm co-trimoxazol và vancomycin. Cần xác định rõ dân số được khảo sát vì độ nhạy của S. pneumoniae có thể thay đổi theo các yếu tố dân số học (tuổi, dân tộc, khu vực địa lý). Kết quả báo cáo không những theo phân loại độ nhạy mà cần kèm theo trị số MIC hoặc đường kính hoạt lực.

BS Nguyễn Triển tóm dịch theo

James D. Heffelfinger et al. -

Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance.

Arch Int Med 2000; 160:1399-1408.----
-