Nitrat được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh mạch vành, không những cho bệnh nhân bị cơn đau thắt ngực ổn định mà cả những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định. Mặc dầu thuốc có hiệu quả để trị những rối loạn này, nhưng thuốc cũng bị giảm giá trị do hiện tượng lờn thuốc xuất hiện nhanh chóng trong trị liệu lâu dài. Bài viết này nhằm cung cấp những quan niệm hiện nay về việc sử dụng nitrat trên BN có cơn đau thắt ngực ổn định mạn tính, nhưng nhiều nguyên tắc có thể áp dụng cho những bệnh cảnh lâm sàng khác.

Năm 1846, Nitroglycerin được tổng hợp lần đầu tiên bởi Sobrero, 20 năm sau, tác dụng cắt cơn đau thắt ngực của nitrat mới được Lauder Brunton phát hiện với amyl nitrate. Từ năm 1879, William Murrell báo cáo rằng Nitroglycerin đặt dưới lưỡi được sử dụng như một thuốc ngừa cơn và cắt cơn đau thắt ngực, và từ đó được sử dụng trong điều trị bệnh mạch vành. Phải mất thêm 100 năm nữa, cơ chế tác dụng của nitrat mới được hiểu rõ hơn khi giáo sư Ferid Murad phát hiện rằng nitroglycerin và các chất tương tự phóng thích nitric oxid (NO). Ðến năm 1980 Louis Ignarro (Nobel Y học 1998) chứng minh chính NO làm giãn nở mạch máu.

Cơ chế tác dụng của Nitrat

1. Cơ chế co cơ trơn thành mạch

Giống như cơ tim, sự co cơ trơn thành mạch được thực hiện qua việc trượt các sợi mỏng actin và các sợi dầy myosin. Tuy nhiên, có những khác biệt cơ bản giữa hoạt động cơ tim và cơ trơn thành mạch:

- Cơ trơn thành mạch không có troponin và sự điều hòa co cơ bởi calci được thực hiện trên sợi actin như đối với cơ tim.

- Ngược lại với cơ tim, myosin của cơ trơn phải được phosphoryl hóa qua trung gian một enzym là myosin light chain kinase (MLCK).

2. Cơ chế tác dụng của nitrat

Nitrat hữu cơ khi đi qua cơ trơn thành mạch phóng thích ion nitrit NO₂^-, ion này qua một số phản ứng hóa học trở thành nitric oxid (NO). NO tác động với nhóm sulfhydryl của mạch máu để biến thành S-nitrisothiol (-SNO) NO₂-SNO hoạt hóa guanylase cyclase là một enzym, biến đổi guanosin triphosphat (GTP) thành cyclic GMP. Chất này sẽ tạo thuận lợi cho sự phosphoryl hóa MLCK gây nên sự dãn cơ trơn. Cơ chế chính xác của sự dãn cơ trơn mạch máu dưới ảnh hưởng của cyclic GMP chưa được biết rõ. Có thể GMP kích hoạt protein kinase làm giảm calcium nội bào.

Tác dụng của nitrat

Tác dụng của nitrat là dãn mạch- dãn tĩnh mạch là chính, ngoài ra còn dãn động mạch (vành và ngoại biên).

1. Tác dụng trên tuần hoàn ngoại biên:

Tùy thuộc vào liều lượng nitrat sử dụng:

- Liều thấp (ngậm dưới lưỡi) làm dãn tĩnh mạch, do đó giảm lượng tuần hoàn trở về, giảm tiền tải dẫn đến giảm nhu cầu oxygen của cơ tim 20-40%. Tác dụng này được sử dụng điều trị không những đau thắt ngực mà còn dùng cho suy tim sung huyết và nhồi máu cơ tim.

- Liều cao (truyền dịch) làm dãn động mạch giảm lực kháng ngoại biên, giảm hậu tải, do đó cũng ảnh hưởng giảm nhu cầu Oxygen của cơ tim.

2. Tuần hoàn vành:

Nitrat làm giãn các động mạch vành lớn và tiểu động mạch có đường kính > 100m. Người ta chưa hiểu rõ vì sao nitrat không dãn được các động mạch vành nhỏ hơn, giả thuyết có thể là vì các động mạch vành nhỏ không có nhóm sulfhyryl. Dãn động mạch vành lớn có tác dụng tái phân phối máu đến các nhánh bàng hệ, đem máu từ các vùng dưới ngoại tâm mạc đến các vùng dưới nội tâm mạc là vùng dễ bị thiếu máu nhất. Ðấy là ưu điểm của nitrat so với các thuốc dãn động mạch khác như dipyridamole, nitroprusside là những thuốc dãn các động mạch vành nhỏ nên có thể gây hiện tượng vùng thiếu máu bị chặn bớt máu bởi các vùng bình thường (coronary steal).

3. Ảnh hưởng trên tiểu cầu:

Ở bệnh nhân đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim cấp mới, người ta nhận thấy nitrat có tác dụng ức chế nhẹ sự kết dính tiểu cầu. Ngoài ra, nitroglycerin liều thấp còn có thể làm tan rã các tiểu cầu đã ngưng kết, có thể nhờ đảo ngược quá trình ngưng tập liên quan với adenosine diphosphate (ADP).

Các loại nitrat sử dụng trong điều trị cơn Ðau Thắt Ngực

Ðiều trị cơn đau thắt ngực (ÐTN)

Nitroglycerin là thuốc được dùng nhiều nhất cho cơn đau thắt ngực, thường được dùng dạng viên ngậm dưới lưỡi, tuy có dạng xịt (spray) có ưu điểm là bền vững dùng được ít nhất 3 năm trong khi dạng viên thoái hóa rất nhanh khi đã tiếp xúc với không khí và phải thay mới mỗi 3 tháng. Isosorbid dinitat cũng được sử dụng dưới dạng viên ngậm dưới lưỡi, nhưng tác dụng tức thời chậm hơn nitroglycerin

Phòng ngừa cơn ÐTN bằng nitrogly-cerin

Nitroglycerin đặt dưới lưỡi: Tác dụng của viên nitroglycerin trong phòng ngừa cơn ÐTN thường bị coi nhẹ. Nhiều BN có thể tiên đoán những hoạt dộng gây nên cơn ÐTN và có thể ngăn chận cơn đau bằng nitroglycerin từ 2-5 phút trước đó hoặc có thể tránh được bằng những loại thuốc khác.

Nitroglycerin uống: Dạng uống được sử dụng mỗi 8 đến 12 tiếng. Liều này giúp cải thiện việc gắng sức 2-4 giờ sau liều buổi sáng, nhưng hiện nay chưa có những dữ liệu chứng minh hiệu quả của cách dùng ngắt quãng, nên nitroglycerin uống không được khuyên dùng.

Thuốc mỡ nitroglycerin: tác dụng sau 30 phút kéo dài 4-6 tiếng, dùng ngày 1 lần có tác dụng chống đau thắt ngực đáng kể. Nếu dùng 2 lần/ngày (không có khoảng nghỉ), sau 3 tuần sẽ bị lờn thuốc.⁽⁵⁾

Miếng dán nitroglycerin: Nghiên cứu trên 562 bệnh nhân cho thấy sử dụng miếng dán khiến lờn thuốc xảy ra rất nhanh, chỉ sau 24 tiếng. Do đó nên dùng miếng dán với khoảng nghỉ 12 giờ mỗi ngày mới còn hiệu quả.⁽⁶⁾

Phòng ngừa cơn ÐTN bằng Isosorbid dinitrat:

Isosorbid dinitrat đặt dưới lưỡi: cũng có lợi trong việc ngăn ngừa cơn ÐTN, nhờ thời gian bán hủy dài hơn nên tác dụng phòng ngừa kéo dài đến một giờ.

Isosorbid dinitrat dạng chuẩn: (standard-formulation) có hiệu quả chống đau thắt ngực rõ rệt nếu dùng ngắn hạn. Dạng này được hấp thu nhanh chóng và dùng mỗi 4 đến 6 tiếng để đạt nồng độ điều trị trong huyết tương.

Cũng giống như nitroglycerin, isosorbid dinitrat phải qua giai đoạn chuyển hóa đầu tiên tại gan gây thoái biến đáng kể do men glutathion-S-reductase. Khi dùng trong điều trị lâu dài, nếu dùng 3-4 lần/ngày, tác dụng chống đau thắt ngực cao nhất ở liều dùng đầu tiên và giảm dần ở những lần sau do hiện tượng lờn thuốc. Nghiên cứu cho thấy hiện tượng lờn thuốc không xảy ra khi có khoảng nghỉ 14 giờ (không dùng thuốc).⁽⁷⁾ Thuốc chỉ thật sự có tác dụng - 10 giờ/ngày, vì vậy nên dùng 2lần/ngày (vào lúc 7 giờ và 13 giờ hoặc 13 giờ và 20 giờ).

Dạng isosorbide dinitrat thải chậm: có độ hấp thu chậm hơn và nồng độ trị liệu trong huyết tương kéo dài 12 giờ. Khi dùng 80mg x 2lần /ngày (cách nhau 12 tiếng) cũng gây lờn thuốc. Ngược lại, nếu chỉ dùng 1 lần/ ngày hoặc 2lần/ ngày nhưng cách nhau < 12 tiếng giữa hai liều (gọi là lệch pha) thì tác dụng chống đau thắt ngực vẫn được duy trì.⁽⁸⁾

Phòng ngừa cơn ÐTN bằng Isosorbid mononitrat:

Isosorbid mononitrat không qua giai đoạn chuyển hóa đầu tiên tại gan nên khả dụng sinh học uống gần 100%. Thời gian bán thải là 4 giờ.

Isosorbid mononitrat dạng chuẩn: Sử dụng liều 20-40mg x 2 lần/ngày gây hiện tượng lờn thuốc nếu cách nhau 12 tiếng trong 1 tuần. Ngược lại nếu dùng theo kiểu lệch pha - tức là cách nhau 7 tiếng - thì cho tác dụng chống đau thắt ngực kéo dài 12 giờ.⁽⁹⁾

Isosorbid mononitrat dạng thải chậm: Trong một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy dùng liều cao 120-240 mg/1 lần/ngày cho tác dụng kéo dài 12 giờ/ngày. Hiện chưa thấy hiện tượng lờn thuốc xảy ra với liều này.⁽¹⁰⁾

Hiện tượng lờn thuốc

Hạn chế chính trong việc sử dụng nitrat là hiện tượng lờn thuốc, tức là giảm những tác dụng dãn mạch vành và huyết động học khi điều trị lâu dài. Cơ chế của hiện tượng này vẫn- còn nhiều tranh cãi, sau đây là các giả thuyết chính:

+ Giảm sulfhydryl nội bào:

-Sulfhydryl, dẫn chất từ cystein là chất cần thiết để phối hợp với NO tạo nên S-NO (nitrosothiol). S-NO là chất hoạt hóa guanylate cyclase. NO quá nhiều sẽ làm giảm nhóm sulfhydryl nội bào và giải thích vì sao ở bệnh nhân lờn nitrat, lượng cGMP trong tiểu cầu thấy giảm.

Việc có thể áp dụng giả thuyết này vào điều trị hay không vẫn còn bỏ ngỏ. Về mặt lý thuyết, có thể dùng acetylcystein và methionin, những chất tạo sulfhydryl gián tiếp, để đối lại hiện tượng lờn thuốc bằng cách cung cấp sulfhydryl cho tế bào mạch máu hoặc cho mô ngoại bào. Mặc dầu cho sulfhydryl làm tăng đáp ứng với nitrat ở BN có lờn thuốc, nhưng ở BN không có lờn thuốc nếu dùng acetylcystein (có chứa sulfhydryl) cũng làm tăng hiệu ứng mạch máu của nitroglycerin.⁽¹¹⁾ Cho đến nay, giả thuyết giảm sulfhydryl tuy đã qua thử nghiệm, nhưng vẫn không giải thích được trọn vẹn cơ chế lờn thuốc nitrat.

* Giả thuyết thần kinh- thể dịch

Dãn tĩnh mạch do nitrat là giảm tiền tải sẽ gây co động mạch bù trừ bằng cách hoạt hóa hệ giao cảm và hệ renin-angiotensin. Truyền nitro-glycerin kéo dài có thể làm tăng catecholamin, renin và các kích tố co mạch khác. Co mạch làm giảm tưới máu thận và chức năng thận. Tuy nhiên giả thuyết thần kinh - thể dịch chỉ được chứng minh qua một số nghiên cứu như dùng thuốc ức chế men chuyển cùng với nitrat cho thấy giảm hiện tượng lờn thuốc nitrat trong một số nghiên cứu, trong khi các nghiên cứu khác lại không thấy hiệu quả.⁽¹²⁾

Ngoài ra, Munzel và cộng sự⁽¹³⁾ còn chứng minh việc sử dụng nitrat làm tăng sự phóng thích kích tố endothelin 1 và protein kinase C có tác dụng co mạch. Những đáp ứng sinh hóa tại chỗ này có thể đóng vai trò quan trọng trong hiện tượng lờn nitrat.

* Giả thuyết giảm tưới máu thận

Dùng hydralazin cùng với nitrat cho thấy ngừa được lờn thuốc về phương diện huyết động học. Hydralazin cho phép duy trì được tưới máu thận khi dùng chung với isosorbid dinitrat.⁽¹⁴⁾ Do đó có thể hiểu được tại sao hydralazin có hiệu quả ở bệnh nhân suy tim sung huyết dù đã lờn nitrat từ nhiều tháng.

* Giả thuyết gốc tự do:

Ở vật thí nghiệm, điều trị với nitroglycerin làm gia tăng các gốc tự do superoxid sản xuất từ nội mạch có tác dụng làm gia tăng sự thoái biến NO. Giả thuyết này được củng cố bởi các nghiên cứu cho thấy sử dụng các chất chống oxy hóa như sinh tố E giúp ngăn ngừa được hiện tượng lờn thuốc đối với hiệu ứng động mạch của nitro-glycerin.⁽¹⁵⁾ Cơ chế tại sao nitrat làm gia tăng sản xuất anion superoxide chưa được rõ, nhưng những tài liệu gần đây gợi ý vai trò của angiotensin II. Hydralazin có tác dụng ức chế các oxidase gắn trên màng tế bào là những chất có vai trò trong việc gia tăng sản xuất anion superoxid khi sử dụng nitrat. Ðây là điều thú vị vì người ta biết rằng hydratazin sử dụng cùng với isosorbid dinitrat ở bệnh nhân suy tim sung huyết có ảnh hưởng tốt trên tỷ lệ tử vong dù bệnh nhân bị lờn nitrat.⁽¹⁴⁾

* Giả thuyết về gia tăng thể tích huyết tương:

Ðiều trị với nitrat cho thấy có sự gia tăng rõ thể tích huyết tương, nguyên nhân chưa được rõ nhưng có vẻ không liên quan đến giữ natri. Sự gia tăng này kéo dài cùng với sự duy trì điều trị lâu dài nitroglycerin và đảo ngược ảnh hưởng của nitrat trên tiền tải. Tuy nhiên cơ chế gây nên lờn thuốc cũng chưa rõ. Sử dụng lợi tiểu để ngăn ngừa lờn thuốc cho thấy có những kết quả đối nghịch. Một nghiên cứu mù đôi thực hiện tại Maint Snai cho thấy hydrochlorothiazid không có tác dụng gì trên hiện tượng lờn đối với hiệu ứng dãn mạch vành của nitroglycerin qua da.⁽¹⁶⁾

Lờn thuốc chéo

Có hiện tượng lờn thuốc chéo giữa các dạng nitrat. Do đó, người ta dùng nitroglycerin đặt dưới lưỡi để xác định, nếu không có thay đổi về huyết áp hoặc nhịp tim là có lờn thuốc nitrat. Tuy nhiên dù có lờn thuốc, người ta tin rằng vẫn có một số tác dụng huyết động học và dãn mạch vành.

Kháng thuốc

Khi truyền dịch nitroglycerin liều cao ( > 200 mg/phút) mà vẫn không có ảnh hưởng gì, dù trước đó bệnh nhân chưa dùng nitrat. Trường hợp này có tăng liều hơn nữa cũng vô ích. Kháng thuốc có thể gặp ở bệnh nhân suy tim sung huyết hoặc trong nhồi máu cơ tim cấp sớm, có thể vì hệ thống renin - angiotensin đã kích hoạt tối đa nên dễ kháng nitrat.

* Ðối phó với lờn thuốc:

Tuy cơ chế lờn thuốc nitrat chưa rõ, nhiều cách phòng chống lờn thuốc đã được nghiên cứu. Một số thuốc đã được thử nghiệm phối hợp với nitrate có những kết quả khác nhau:

- Dùng Acetylcystein để cung cấp nhóm SH:

Các nghiên cứu cho thấy acetylcystein làm gia tăng đáp ứng với nitrat; có thể vì cung cấp nhóm SH và cũng có thể vì acetylcystein là chất thanh toán các gốc tự do.

Các nghiên cứu dùng Acetylcystein cho kết quả đối nghịch. Hơn nữa, N.Acetylcystein dạng uống chưa có trong khi thuốc ƯCMC hoặc hydralazin uống lại có sẵn, nên giải pháp N-acetylsystéine không được ưa chuộng.

- Dùng thuốc ức chế men chuyển

Ðể giảm hoạt tính của renin ở bệnh nhân suy tim. Tuy phối hợp này có vẻ hấp dẫn và hợp lý về lý thuyết nhưng các nghiên cứu cho kết quả khác nhau. Cũng không có chứng cớ gì là captopril (có nhóm SH) tốt hơn các ƯCMC khác trong việc ngăn ngừa lờn nitrat.

- Dùng hydralazin:

Dùng phối hợp với isosorbid dinitrat 160mg/ngày để tăng tưới máu thận dựa trên quan niệm lờn thuốc nitrat là do giảm tưới máu thận. Ngoài ra hydralazin còn có khả năng ức chế các oxidase gắn trên màng tế bào, nguyên nhân của sự gia tăng superoxid.

- Dùng lợi tiểu:

Ðể giảm sự gia tăng dung lượng huyết thanh đóng vai trò quan trọng trong lờn thuốc nitrat.

- Sinh tố E:

Có nghiên cứu gần đây cho thấy sinh tố E giảm được hiện tượng lờn thuốc, củng cố giả thuyết vai trò gốc tự do.

Tất cả những thuốc trên đây đều không chắc chắn có thể ngăn chặn được hiện tượng lờn thuốc. Biện pháp đơn giản và hữu hiệu nhất là thời biểu dùng thuốc.

Ðiều trị ngắt quãng⁽¹⁾

Có hiệu quả trong việc ngăn ngừa hay ít ra là giảm lờn thuốc.

Tuy điều trị ngắt quãng có ưu điểm hơn điều trị liên tục, nhưng điều quan tâm là có thể gây thiếu máu cơ tim "dội ngược" trong thời gian không còn nitrat. Tuy các dữ liệu gần đây chưa cho kết luận khẳng định về nguy cơ thiếu máu cơ tim cấp gia tăng bởi điều trị ngắt quãng, thầy thuốc và bệnh nhân cần cảnh giác về nguy cơ có thể này.

Dùng nitrat theo kiểu lệch pha:⁽¹⁾

Thí dụ dùng isosorbid dinitrat 80mg ngày 1 lần hoặc ngày 2 lần với 2 lần cách nhau dưới 12 giờ (vào lúc 7 giờ sáng và 13 giờ) tạo nồng độ thuốc trong máu dao động giúp duy trì hiệu quả dãn mạch vành.

* Dùng isosorbid mononitrat 20mg ngày 1 lần, hoặc 2 lần cách nhau 7 giờ cho đến nay đã được xác định là ngăn ngừa lờn thuốc tốt nhất.

Liều lượng leo thang:

Có thể áp dụng với suy tim sung huyết cũng như đối với thiếu máu cơ tim không ổn định. Ðây là một phương pháp dùng ngắn hạn để tránh lờn thuốc.

Kết luận:

Nitrate hữu cơ được chứng minh qua hơn 100 năm sử dụng là thuốc có hiệu quả trong điều trị bệnh mạch vành cũng như suy tim sung huyết. Ðiểm yếu và bất tiện- của nitrat là hiện tượng lờn thuốc. Tuy cơ chế lờn nitrat vẫn chưa xác định, nhiều cách đối phó đã được nghiên cứu nhiều thuốc đã được dùng thử (ức chế men chuyển, lợi tiểu, hydralazine, thuốc chứa sulfhydryl) với những kết quả không đồ-g bộ. Cách đối phó hữu hiện nhất được công nhận hiện nay là tạo khoảng nghỉ không có nitrat cho mỗi 24 giờ. Lý do là người ta nhận thấy tuy lờn thuốc xảy ra rất nhanh nhưng hiện tượng này cũng đảo ngược rất nhanh trong giai đoạn không có nitrat.

summary

The organic nitrates are important drugs for the treatment of patients with angina, but important questions remain about their efficacy due to nitrate tolerance. Although the mechanisms of nitrate tolerance remain unknown, several approaches to its prevention have been studied. A number of pharmacologic interventions have been tested, such as angiotensin-converting-enzyme inhibitors, diuretics, and sulfhydryl-containing drugs, but none have proved effective. The only widely accepted method preventing tolerance is the use of a dosing strategy that provides an interval of low nitrate exposure during each 24-hour period. The rationale for such dosing
regimens is based on the observation that although tolerance to nitrate develop rapidly, it is rapidly reversed during the nitrate-free interval.

Tài liệu tham khảo

1. John D. Parker. Nitrate Therapy for stable angina pectoris- . New England Journal of Medecine.1998;338:520-531

2. Murad F. drugs used for the treatment of angina. Goodman and Gilman. the Pharmacological basis of Therapeutics. 1996;ch.32: 764-773.

3. C.Liberra. Y. Caron. Dérivés nitréa et molsidomine Médicaments en pathologie cardio-vasculane 1990.

4. -Elkayan U, Mehra A, Shotan A. Possible mechanisme of nitrate tolerance. Am J Cardiol 1992,70:496-536

5. Reicheck N, Golstein RE. Sustained effects of nitroglycerin ointment in patients with angina pectoris. Circulation 1974;50,384-52

6. Steering Committee. Transdermal Nitroglycerin Cooperative Study. Am J Cardol 1991;68:1263-73

7. Parker JO, Farrell B. Lahey KA. Effect of intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N Engl J Med1987;316:1440-4

8. Silber S. Voggler AC. Krause KH. Induction and circumvention of nitrate tolerance applying different dosage interval. Am J Med 1987;83:860-70

9. Parker JO. Eccentric dosing with isosorbide-5-mononitrate in angina pectoris. Am J Cardiol 1993;72;871-6

10. Chrysant SG, Glasser SP, Bitter N. et al. Efficacy and safety of extended- release isosorbide mononitrate. Am J Med 1993;72:1249-56

11. Winniford MD, Kennedy PL, Wells PJ. Potentiation of nitroglycerin-induced coronary dilatation by N-acetylcys-teine. Circulation 1986;73:138-42

12. Katz RJ, Levy WS, Buff L, Wasserman AG. Prevention of nitrate tolerance with angiotension converting enzyme inhibitors. Circulation 1991;83:1271-7

13. Munzel T, Giaid A, Kurz, Stewart DJ, Harrisson DG. Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:5244-8

14. Bauer JA, Fung HL. Concurrent hydralazine administration prevents nitroglycerin - induced hemodynamic tolerance in experimental heart failure. Circulation 1991;84:35-9

15. Watanabe H,Kakihana M,Ohtsuka S,Sugishita. Randomized doubled-blind, placebo-controlled study of supplemental vitamin E on attenuation of the development of nitrate tolerance. Circulation 1997;96:1916-23

16. Parker JD, Parker AB, Farrell, Parker JO. The effect of diuretic therapy on the development of tolerance to nitroglycerine and exercise capacity in patients with chronic stable angina. Circulation 1996;93:691-6