GIỚI THIỆU

Glucocorticoid đã tạo nên cuộc cách mạng trong điều trị nhiều lọai bệnh, giảm biến chứng thương tật trong viêm khớp dạng thấp và giảm tử vong trong những bệnh lý khác như hen phế quản. Tuy nhiên Glucocorticoid gây ra nhiều tác dụng phụ, một trong những tác dụng phụ gây tai hại nhất là loãng xương (LX).- Ðó là tình trạng giảm khối xương và phá vỡ siêu cấu trúc xương đưa đến những tổn thương nhỏ.⁽¹⁾ Toàn bộ hệ xương đều yếu và dẫn đến gãy xương. Nnhững vị trí thường bị gãy như thân đốt sống, đầu xa xương quay, phần gần của xương đùi, nhưng những xương dài, xương sườn cũng có thể bị gãy.

Có hai lọai LX: nguyên phát và thứ phát. LX thứ phát do bệnh hệ thống hay do thuốc như glucocorticoid, diphenylhydantoin. LX do dùng glucocorticoid kéo dài tiến triển rất nhanh trên trẻ em và trên người bệnh có nguy cơ cao, ngay cả khi dùng corticoid liều thấp.² Chiến lược điều trị LX thứ phát cũng giống như nguyên phát.

CƠ CHẾ BỆNH sinh

Rối loạn tái cấu trúc xương, mất chất xương do giảm tạo xương và tăng hủy xương. Glucorticoid tương tác trong quá trình chuyển hóa Ca ở nhiều mức độ, giảm tổng hợp protein cơ bản của chất nền (matrix) của xương như collagen type I và osteocalcin từ nguyên cốt bào osteoblast (cơ chế quan trọng nhất), ức chế hấp thu Ca ở ruột và ống thận, giảm hormon sinh dục nhất là sau mãn kinh (nam và nữ), nhưng không thay đổi chuyển hóa vit D.^(2,3)

Sau vài tháng dùng corticoid sẽ xuất hiện mất bè xương (trabecular bone) trong 30% trường hợp,⁽³⁾ mật độ xương (bone density) giảm 10-20% so với trước khi dùng corticoid. Mất chất xương xảy ra trên hầu hết bệnh nhân với mức độ như nhau. Do đó khi điều trị bằng glucocorticoid, độ mất chất xương tuỳ thuộc vào mật độ xương ban đầu nghĩa là phụ thuộc tuổi, phái tính, cân nặng và bệnh cơ bản. Lượng corticoid tích tụ cũng ảnh hưởng đến mật độ xương. Gãy xương ở 1/3 bệnh nhân sau 5-10 năm dùng corticoid, thường ở những vị trí giàu bè xương như thân xương sống xương sườn và gãy xương hông cũng tăng gấp ba lần. Ðặc biệt ở những bệnh nhân ghép cơ quan có nguy cơ cao bị LX: trong một nghiên cứu⁽³⁾ cho thấy - số bệnh nhân ghép tim bị gãy xương trong năm đầu sau phẫu thuật ghép.

Những bất thường này vẫn tiếp tục kéo dài ở người trưởng thành dù đã giảm liều hoặc ngưng corticoid. Nhưng ở trẻ em, nếu được điều trị, hình ảnh học của cột sống được cải thiện do tạo được lớp xuơng nội sụn xung quanh xương bị loãng cũ, cải thiện được khối lượng xương (nồng độ ostecalcin huyết thanh tăng), tăng tạo xương, giảm hủy xương.⁽²⁾

Nghiên cứu của Adachi và cộng sự⁽⁴⁾ đã nhấn mạnh LX như một diễn tiến tự nhiên của việc dùng corticoid kéo dài. Nghiên cứu này cho thấy trong nhóm bệnh nhân nữ mãn kinh đã dùng corticoid mà không được điều trị chống LX (chỉ dùng Ca), có đến hơn 20% bị gãy xương trong năm đầu. Ðiều này đặt nặng vai trò của điều trị dự phòng ngay từ khi khởi sự dùng corticoid.

YẾU TỐ NGUY CƠ ⁵

Sau đây là những yếu tố nguy cơ:

Mãn kinh sớm

Chủng tộc Caucasian hoặc Á châu

Gầy ốm

Tiền căn gia đình

Không sanh đẻ

Hút thuốc

Nghiện rượu

Ít vận động

Ăn ít Ca

Bệnh Coeliac

Bệnh tuyến giáp

Ðiều trị steroid

Cường cận giáp

ÐIỀU TRỊ loãng xương

Ngừng corticoid, xương sẽ cải thiện rõ rệt. Sử dụng glucocorticoid liều cách ngày hoặc dưới dạng khí dung hay bơm hậu môn cũng làm giảm LX.⁽³⁾

Sử dụng estrogen, testosteron, vitamin D và các đồng chất, calcitonin ngăn được hiện tượng mất chất xương do dùng glucocorticoid.

Vit D điều hòa Ca²⁺ nội môi bằng cách thúc đẩy sự hấp thu Ca ở ruột, tương tác với PTH để tăng vận chuyển Ca (mobilization) từ xương và giảm bài tiết ở thận. Vit D ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp lên những tế bào tái tham gia cấu trúc xương.⁽²⁾

Việc bổ sung Ca, vit D cho kết quả không hằng định. Thêm Ca chỉ làm giảm tiêu xương nhưng không hoàn toàn ngăn chận sự mất xương.⁽³⁾ Kết quả của hai nghiên cứu gần đây phối hợp Ca và calciferol cho kết quả ngược lại. Calcitriol (sản phẩm chuyển hóa ban đầu có hoạt tính của vit D) ngăn mất xương ở cột sống nhưng không ngăn được ở xương đùi. Một nghiên cứu khác, vit D không hiệu quả hơn Ca trong ngăn ngừa mất xương ở cánh tay và hiệu quả giảm gãy xương cũng không rõ.^(3,4)

Hormon sinh dục thay thế tỏ ra có hiệu quả cho phụ nữ mãn kinh và nam giới có biểu hiện suy sinh dục, làm giảm chuyển hóa xương và bảo tồn được khối xương. Estrogen kết hợp 0,625mg /ngày là liều thấp nhất có hiệu quả. Thời gian điều trị đòi hỏi phải ít nhất 5 năm.⁽²⁾

Calcitonin là hormon hạ Ca máu được phát hiện năm 1962 có tác động đối lập với- PTH, làm gia tăng tái cấu trúc xương bằng cách kích thích tạo xương từ nguyên cốt bào, tác động đặc biệt lên hủy cốt bào qua việc ức chế sự tiêu xương.^(1,2,6)Trên thị trường có 2 lọai: Salmon calcitonin -(Calcimar, Miacalcin) dùng TB, TDD và calcitonin- người tổng hợp (synthetic human calcitonin (Cibacalcin) TDD.

Fluorid tăng liên tục khối xương ở cột sống, giảm gãy xương cột sống nhưng làm tăng nguy cơ gãy xương hông và các xương khác ngoài xương cột sống.⁽²⁾ Fluoride lại cho đáp ứng không giống nhau trong mọi trường hợp. Nhiều người bị tác dụng phụ (đau đầu gối, bàn chân, mắt cá) và không dung nạp thuốc vì ói. Vì vậy fluorid không được sử dụng trên lâm sàng.

Gần đây, biphosphonat là những đồng phân của pyrophosphonat, được lựa chọn để điều trị loãng xương do glucocorticoid vì có khả năng ức chế sự tiêu xương⁽²⁾ và có ít tác dụng phụ. Cơ chế không rõ, có lẽ biphosphonat không kết hợp với chất cơ bản của xương và được hủy cốt bào hấp thu làm mất chức năng của hủy cốt bào, khiến cho hiện tượng tiêu xương giảm đi.⁽²⁾

Etidronat (etidronat) là biphosphonat đầu tiên được sử dụ-g trên lâm sàng. Nhiều nghiên cứu đối chứng gần đây về LX sau mãn kinh cho thấy etidronat làm tăng khối xương cột sống và xương chậu ở mức độ vừa và có thể bảo vệ xương không bị gãy.^(2,7,10,11) Etidronat ngăn chận hiện tượng mất chất xương ở cột sống và mấu chuyển xương đùi.⁽⁴⁾ Vẫn chưa biết rõ hiệu quả của etidronat trên đậm độ xương và giảm gãy xương có kéo dài hơn 1 năm được hay không. Dù không sinh thiết xương, nhưng người ta nhận thấy phosphatase kiềm chuyên biệt cho xương (dấu hiệu đặc trưng của sự tạo xương) lúc đầu giảm, đến tuần thứ 52 mới tăng về bình thường. Một dấu ấn (marker) nhạy cảm cho sự tiêu xương là N-telopeptide giảm còn 52,5% ở tuần 52 (kết quả này giống như điều trị với hormon thay thế ở người nữ mãn kinh).⁽⁴⁾

Một khiếm khuyết của etidronat là ức chế quá trình vô cơ hóa xương mà kinh nghiệm lâm sàng cho thấy có thể gây nhuyễn xương về sau. Nên dùng etidronat theo chu kỳ mà không sử dụng liên tục (xen kẽ với Ca và vit D). Ðiều trị 2 tuần bằng etidronat cho mỗi 3 tháng và kéo dài trong 3 năm để làm giảm khiếm khuyết này.

Hiện nay đã ra đời những biphosphonat thế hệ thứ hai và thứ ba nhằm giảm được tác dụng ức chế này¹ do đó có nhiều khả năng sẽ thay thế etidronat trong vài năm tới. Ðó là alendronat, residronat, teludronat còn trong vòng thử nghiệm.

1) Quan niệm mới trong sử dụng nhóm biphosphonat

Trong nhiều năm nay, etidronat đã là thuốc hàng đầu điều trị loãng xương. Nhưng có hai sự kiện đã làm thay đổi cách nhìn.^(1,4) Một là, số liệu theo dõi 3 năm của một nghiên cứu đa trung tâm tại Mỹ cho thấy không có khác biệt giữa việc giảm tỷ lệ gãy xương giữa nhóm etidronat và nhóm chứng.⁽⁸⁾ Cộng thêm những mối bận tâm về nhuyễn xương đã khiến FDA không chấp nhận etidronat. Hai là trong 2 năm nay alendronat đã chứng tỏ hữu hiệu hơn cả trong nhóm biphosphonat đang lưu hành vì gia tăng được đậm độ xương hông, xương sống và toàn thân sau 3 năm điều trị, giảm xuất độ gãy xương sống, xương chậu, xương xánh tay ở 50% phụ nữ mãn kinh.^(9,10) Khác với etidronat, alendronat không gây nhuyễn xương và nhanh chóng được FDA chấp thuận.^(4,14) Không bao lâu sau, thử nghiệm FIT (The Fracture Intervention Trial) cho thấy alendronat giảm gãy xương ở phụ nữ mãn kinh và ít tác dụng phụ.⁽¹⁵⁾ Hiện nay các bác sỹ thực hành ở Mỹ đã chuyển sang dùng alendronat thay vì etidronat với liều 10mg/ngày.⁽¹²⁾

Trong khi đó, etidronat vẫn được ghi toa ở những nước khác do an toàn cao, cải thiện được đậm độ xương, giá thành thấp. Tuy nhiên, có 3 vấn đề phải cân nhắc:

(1) Mức tăng đậm độ xương có tương ứng với mức độ ngăn ngừa gãy xương- Những nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ gãy xương giảm không nhất thiết phải tương xứng với mức độ tăng đậm độ xương.

(2) Không có sự khác biệt giữa alendronat và etidronat trong ngăn ngừa mất xương ở người nữ mãn kinh khỏe mạnh vì tất cả biphosphonat đều làm chậm mất xương trong thời mãn kinh.

(3) Về tính an toàn: nếu dùng etidronat đúng cách, dung nạp etidronat trên hệ tiêu hóa có chiều hướng tốt hơn và không gây nhuyễn xương.⁽⁸⁾

(4) Giảm tỷ lệ gãy xương ở phụ nữ mãn kinh nhưng không chắc chắn rằng etidronat ngăn được gãy xương. Theo một phân tích đa trung tâm,^(8,14,15) alendronat làm giảm gãy xương ở tất cả đối tượng nghiên cứu còn etidronat chỉ giảm gãy xương ở những phụ nữ có mật độ xương thấp nhất hoặc đã từng bị gãy xương. Trong thử nghiệm FIT, có <5% bệnh nhân dùng alendronat giảm được đậm độ xương, trong khi đó số không đáp ứng ở nhóm etidronat cao gấp 3-4 lần.

Như vậy việc chọn lựa etidronat hoặc alendronat tùy thuộc vào sự hiểu biết của bác sỹ, khía cạnh an toàn thuốc, những nguy cơ làm điều trị thất bại, giá thành của thuốc, và hơn hết là lưu ý đến mong muốn của người bệnh.

2 Tác dụng phụ của nhóm biphosphonat

Tất cả biphosphonat đều kém hấp thu ở ruột nên phải uống xa bữa ăn (trước hoặc sau 90ph) và chỉ uống với nước. Các rối lọan tiêu hóa thường gặp khi dùng nhóm này là đau bụng, tiêu chảy, táo bón, bỏng rát sau ức, khó tiêu. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo những trường hợp viêm thực quản do hóa chất hoặc ăn mòn thực quản khi uống alendronat đặc biệt ở liều 40mg/ngày. Viêm thực quản ăn mòn cũng gặp ở người dùng nhóm biphosphonat nhẹ hơn như palmidronat.⁽¹¹⁾

Ðể giảm kích thích thực quản, khởi đầu nên uống vào buổi sáng với nhiều nước (180-240ml nước trắng) ít nhất 30ph trước khi ăn hoặc uống nước giải khát vào buổi sáng và không nên nằm trong 30ph sau khi uống. Những yếu tố thúc đẩy cho viêm thực quản nặng khi dùng alendronat như: uống thuốc với ít nước, uống trong tư thế nằm hoặc nằm sau khi uống, cứ tiếp tục uống dù đã có biểu hiện viêm thực quản hay có bệnh lý thực quản trước đó khiến thời gian tiếp xúc với thuốc kéo dài. Công thức của alendronat là muối mononatri của acid alendronic giúp tăng độ tan của thuốc và dễ dàng hấp thu ở đọan đầu ruột non.⁽¹³⁾

KHUYẾN CÁO

Cần đo mật độ xương cột sống trước khi điều trị corticoid. Phải điều trị loãng xương cho những người có mật độ xương ở giới hạn dưới của giá trị bình thường của người trẻ. Khi không thể đo mật độ xương, quyết định điều trị LX phải dựa vào các yếu tố nguy cơ. Ðiều trị cho tất cả bệnh nhân nữ lớn tuổi dùng corticoid kéo dài và cả những người bị gãy xương sau một va chạm nhẹ. Khi điều trị, cần bổ sung Calcium sao cho tổng lượng nhập vào đạt 1,5g/ngày và lưu ý điều trị suy sinh dục. Nếu chức năng sinh dục bình thường hoặc đối tượng cần giảm hoặc chống chỉ định sử dụng hormon thay thế, đa số tác giả khuyên dùng biphos-phonat. Phối hợp calcitriol và calcitonin chỉ dành cho những trường hợp bệnh xương nặng.

Chúng ta buộc phải chấp nhận mất chất xương và một tỷ lệ gãy xương như một hậu quả không tránh khỏi khi dùng corticoid liều cao. Ðiều cần thiết hiện nay là xem nguy cơ LX như một thành tố quan trọng khi quyết định dùng glucocorticoid cho người bệnh trước khi gãy xương xảy ra.

TÓM TẮT

Liệu pháp glucocorticoid kéo dài đã góp phần giảm biến chứng và tử vong trong nhiều bệnh. Nhưng một biến chứng-phải chấp nhận là loãng xương có tính chất tàn phế do đưa đến hậu quả gãy xương. Vì vậy nhất thiết phải đặt vấn đề dự phòng trước khi quyết định dùng corticoid. Những đối tượng cần dự phòng bao gồm: người có mật độ xương ở giới hạn dưới của giá trị bình thường, phụ nữ lớn tuổi có hay không có tiền sử gãy xương sau một va chạm nhẹ, đối tượng những có nguy cơ khác. Nhóm biphosphonat được ưa chuộng cho điều trị vì hiệu quả và tính an tòan cao. Alendronat tỏ ra ưu điểm hơn hẳn etidronat vì gia tăng mật độ xương toàn thân và giảm gãy xương rõ rệt. Tuy nhiên chọn lựa etidronat hay alendronat còn tùy theo kiến thức của thầy thuốc, nguy cơ tác dụng phụ, giá thành của thuốc. Cần bổ sung Ca và lưu ý sử dụng hormon sinh dục thay thế cho bệnh nhân nam hoặc nữ mãn kinh có biểu hiện suy sinh dục. Phối hợp calcitriol và calcitonin chỉ dành cho những trường hợp loãng xương nặng.

Từ khóa: loãng xương-mãn kinh-etidronat-alendronat

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.-- Robert Marcus. Agents affecting calcification and bone turnover. Goodman & Gilman-s. The pharmacological basis of the therapeutics. 9^th ed. Mc Graw Hill; 1996:1529-42.

2.-- Stephen MK, Michael FH, Metabolic bone diseases. Principles of internal medicine. Harrison-s Vol.2:2176

3.-- Ian RR. Preventing glucocorticoid-induced osteoporosis. N Eng J Med, 1997:337, 420-21.

4.-- Adachi JD, William GB, Jacques B, et al. Intermittent etidronat therapy to prevent corticoid induce osteoporosis. N Eng J Med 1997; 337:382-87.

5.-- John, L., Robert, N. Hormon replacement therapy: some questions answered. J Clin Med Modern Medicine 1996,Vol. 39, No.1.

6.-- Farley, J.R., Tarbaux, N.M., Hall, S.L., Linkhart, T.K., and Baylink, D.J. The anti-bone-resorptive agent calcitonin also acts in vitro to directly increase bone formation and bone cell proliferation. Endocrinology, 1988, 123:159-167.

7.-- Storm, T., Thamsborg, G., Steiniche, T., Genant, H.K., and Sorensen, O.H. Effect of intermittent cyclical etidronat therapy on bone mass and fracture rat in women with postmenopausal osteosporosis. N Eng J Med, 1990, 322:1265-1271.

8. Harris ST, Watts NB, Jackson RD, et al. Four year study of intermittent cyclic etidronat treatment of postmenopausal osteoporosis: three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am J Med 1993;95:577-67.

9. Saag K.G., Ronald E., Thomas J.S., and others. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteosporosis. N Eng J Med 1998;339: 292-99.

10. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteosporosis. N Eng J Med 1995;333:1427-43

11. Chesnut CH III, McClung MR, Ensrud KE, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteosporotis women: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodelling. Am J Med 1995;99:144-52.

12. Siris E, Weinstein RS, Altman R et al. Comparative study of alendronate vs etidronate for the treatment of Paget-s disease of bone. J Clin Endocrin Metab 1996;81:961-7.

13. Piet C, Dieter FL, Laurence JH, Anastasia D, Wendy S, et al. Esophagitis associated with the use of alendronate. N Eng J Med 1996;335:1016-21.

14. Rosen C. J. A tale of 2 worlds in prescribing etidronate for osteosporosis. The Lancet 1997;350:1340.

15. Black DM, Cummins SR, Karpf DB, et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535-41