YẾU TỐ NGUY CƠ DẪN ÐẾN ÐỘC TÍNH TRÊN PHỔI KHI DÙNG METHOTREXATE TRONG VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

 

Methotrexate (MTX) được dùng như một thuốc chống thấp trị liệu ban đầu (initial disease-modifying antiheumatic drug) cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (VKDT) tiến triển ở giai đọan sớm. Ðây là đối tượng có nguy cơ phá hủy khớp rất cao.¹ Trên lâm sàng, khi sử dụng MTX cần lưu ý tác dụng phụ phải ít hơn hoặc bằng với hiệu quả mang lại. Một số tác dụng phụ có thể được ngăn ngừa hoặc giảm bớt bằng cách dùng MTX chung với folic acid hoặc folinic acid. Những tác dụng phụ khác như độc hại lên gan có thể tránh bằng cách theo dõi men gan và albumin huyết thanh cũng như sớm nhận ra các yếu tố nguy cơ.^2- Ðộc tính trên phổi biểu hiện trên lâm sàng là viêm phổi mô kẽ.³ Những yếu tố nguy cơ dẫn đến gây độc cho phổi khi dùng MTX cũng như việc đề xuất theo dõi phù hợp để giảm tần xuất biến chứng vẫn chưa được biết hết.

Carroll và cs ghi nhận tác dụng phụ lên phổi của MTX thường xảy ra sớm, vào giai đọan mới dùng thuốc. Trong một nghiên cứu đa trung tâm của Graciella, độc tính phổi gặp nhiều nhất trong 32 tuần đầu dùng MTX.⁴ Liều tích lũy liên quan đến thời gian điều trị nhưng không tương quan chặt chẽ với tổn thương phổi. Xuất độ bệnh phổi do độc tính của MTX và biểu hiện lâm sàng chưa được biết đầy đủ. Hơn nữa rất khó phân biệt độc tính trên phổi của MTX với biến chứng phổi của chính bệnh thấp khớp hay bội nhiễm phổi. Tiền sử bệnh phổi được nhiều tác giả đồng ý là một nguy cơ cao dẫn đến độc tính lên phổi của MTX.

Graciella và cs trong một nghiên cứu bệnh-chứng đa trung tâm đã phân tích nhiều yếu tố bị nghi ngờ góp phần gây độc tính cho phổi của MTX ⁴ như bệnh phổi (đang mắc hoặc tiền sử), điều trị MTX thời gian ngắn, hạ albumin máu, creatinin máu cao, tuổi tác, nghề nghiệp ít đi lại, hút thuốc, tiểu đường, số lượng các biểu hiện ngòai khớp của VKDT, tổn thương phổi-màng phổi, những thuốc kháng thấp hổ trợ đã dùng trước đó (đặc biệt là sulfasalazin, vàng uống, d-penicillamin), hạ albumin máu và triệu chứng thần kinh trung ương trong thời gian dùng MTX. Kết quả phân tích cho thấy: (1) Tuổi tác đóng vai trò trong sinh bệnh VKDT, trong sự đáp ứng điều trị và kiểu khởi phát độc tính: bệnh lý dạ dày do NSAID, tổn thương gan do MTX thường gặp trên người lớn tuổi. (2) Hút thuốc và nghề nghiệp phải di chuyển nhiều khiến đường hô hấp thường xuyên tiếp xúc với những chất gây hại dễ đưa đến sinh bệnh học của độc tính- phổi do MTX. (3) Tổn thương phổi màng phổi do bất kỳ nguyên nhân nào được Carroll, Golden và các cs⁵ ghi nhận là một yếu tố nguy cơ, nhưng trong nghiên cứu của Graciela, yếu tố này không có ý nghĩa khi so sánh với những yếu tố khác. Nghiên cứu này một lần nữa khẳng định độc hại cho phổi xuất hiện nhiều nhất trong thời gian khởi sự dùng MTX.

Những yếu tố được chứng minh không kết hợp với độc hại cho phổi bao gồm: (1) Tiền sử dùng thuốc kháng thấp: có thể làm tiến triển bệnh nặng thêm hay góp phần tăng độc tính thuốc kháng thấp đòi hỏi phải dùng đa thuốc. Nhiều tác giả nhận thấy hầu hết bệnh nhân VKDT bị bệnh phổi do MTX thường dùng muối vàng trước đó điều này chứng tỏ ảnh hưởng của sự tích tụ độc tính dần. (2) Tiểu đường, một biểu hiện thường thấy ở bệnh nhân tiểu đường có tổn thương phổi do MTX: khởi phát của tiểu đường thường đến trước VKDT. Người ta đã biết tiểu đường là yếu tố nguy cơ gia tăng ngộ độc gan ở người bệnh vẩy nến khi dùng MTX nhưng ảnh hưởng độc trên phổi vẫn chưa được báo cáo. Cơ chế trong đó tiểu đường gây hại cho phổi và gan khi dùng MTX cần phải được khảo sát hơn nữa. (3) Hạ albumin máu: dù nồng độ albumin máu thấp trước khi khởi sự điều trị MTX chỉ dùng để đánh giá tiến triển bệnh nhưng trong thời gian dùng MTX thấy có đáp ứng lâm sàng mà tình trạng giảm albumin máu vẫn kéo dài đó là dấu hiệu báo trước độc tính cho gan. Trên lâm sàng đôi khi khó phân biệt albumin máu thấp là diễn tiến của bệnh chính hay chỉ là độc tính trên gan. (4) Triệu chứng trên hệ thần kinh trung ương trong thời gian dùng MTX.

Tóm lại, yếu tố nguy cơ ngộ độc phổi do MTX gồm tuổi già, tổn thương phổi màng phổi do thấp, dùng thuốc kháng thấp bổ sung trước đó, hạ albumin máu. Những yếu tố ít ảnh hưởng hơn là hút thuốc, nghề nghiệp, các biểu hiện ngòai khớp của VKDT. Mặc dù tiểu đường có vẻ là yếu tố nguy cơ mạnh vẫn nhưng không thể giải thích được ảnh hưởng của tiểu đường lên độc tính cho phổi của MTX bởi rất ít gặp.

Thầy thuốc cần- báo cho bệnh nhân có nguy cơ biết về tính độc hại trên phổi khi sử dụng MTX. Bệnh nhân phải được hướng dẫn để báo cho bác sỹ điều trị khi có những thay đổi hô hấp hoặc ho. Bác sỹ cần lượng giá tất cả các nguy cơ độc cho phổi ở bệnh nhân VKDT và đề ra ngưỡng thấp nhất cho việc chấm dứt liệu pháp MTX- đặc biệt là trong vài tháng đầu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Willkens RF. Resolve: methotrexate is the drug of choice after NSAIDs in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 990;20:76-80

2. Shiroky JB, Neville C, Esdaile JM, Choquette D, Zummer M, Hazeltine M, et al. Low dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in management of rheumatoid arthritis.- Results of a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 1993;36:795-803-

3. Goodman & Gilman-s. The pharmacological basis of therapeutics. 9^th edition:1245-47

4. Graciela S.A., Joel M.K., Maurizio M., Michael E.W. et al. Risk factors for Methotrexate-induced lung injury in patients with rheumatoid arthritis. Ann of Int Med. Vol127 No 5:356-64

5. Carroll GJ, Thomas R, Phatouros CC, Atchson MH, Leslie AH, Cook NJ et al. Incidence, prevalence and possible risk factors for pneumonitis in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. J Rheumatol. 1994;21:51-4