NHẬP ÐỀ

Bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh nhiễm trùng cấp tính gây ra bởi siêu vi Dengue (có bốn týp: DEN-1, DEN-2, DEN-3, và DEN-4). Các triệu chứng thường gặp trong SXHD là sốt cao, dấu xuất huyết (da, niêm), gan to, sốc và các dấu hiệu cận lâm sàng đặc trưng là cô đặc máu, tiểu cầu giảm.⁽¹⁾

Bệnh nhi SXHD với viêm gan tối cấp có tỉ- lệ tử vong cao đã được báo cáo ở Thái Lan và Malaysia (Suvatte và cs.1990, Innis và cs.1990, Lum và cs.1993)^(2-4). Tại Việt Nam, Võ Ðình Thâm (1994), Nguyễn Trọng Lân, Nguyễn Thanh Hùng và cs. (1997) đã báo cáo ảnh hưởng của SXHD lên chức năng gan.⁽⁵⁾ Tổn thương gan trong hầu hết trường hợp SXHD từ nhẹ đến trung bình, chỉ có BN SXH dạng não có nồng độ transaminase tăng cao bất thường trong máu như một dấu hiệu của suy gan cấp. Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu các BN SXHD với suy gan tối cấp để tìm hiểu vai trò của suy gan trong tiên lượng của SXHD ở Việt Nam.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Tất cả các bệnh nhi (BN) dưới 15 tuổi bị sốc SXH nặng (SXH độ III, IV) có khả năng tử vong nhập viện vào BV Nhi đồng I từ tháng 10/1996 đến tháng 9/1997 đều trong diện nghiên cứu.

Các BN được làm xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán (HI, MAC- ELISA) để xác nhận SXHD, huyết thanh chẩn đoán viêm gan A, B, C, và phản ứng khuếch đại chuỗi gien (RT- PCR) tại phòng xét nghiệm Viện Pasteur TP.HCM. Một mẫu máu cũng được gửi đến BV Val de Grace (Pháp) để làm huyết thanh chẩn đoán loại trừ viêm gan siêu vi E. Ðo nồng độ transaminase (Aspartate amino-transferase(AST), Alanine aminotransferase(ALT), bilirubin máu và ion đồ.

-Thực hiện sinh thiết gan ở những BN tử vong, và mẫu bệnh phẩm được cố định trong dung dịch formaldehyd để gởi sang Viện Pasteur Paris nghiên cứu về giải phẫu bệnh và làm xét nghiệm khuếch đại chuỗi gien tìm RNA của siêu vi Dengue (in situ PCR).

KẾT QUẢ

Báo cáo này trình bày kết quả 6 trường hợp sinh thiết gan trong số 31 BN tử vong do sốc SXH độ III, IV.

Các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng của 6 trường hợp trên được trình bày trong bảng 1 và bảng 2.-

Tất cả 6 trường hợp đều có thay đổi về tri giác từ- li bì (BN 3, 5, 6)- đến hôn mê (BN 1, 2, 4); co giật được ghi nhận trên BN 1, 3, và 6.

Có 4 BN có xuất huyết tiêu hóa (BN 1, 3, 5, 6),- 3 BN trong số này cần truyền máu.

Gan to được ghi nhận trong cả 6 BN nhưng chỉ có 2 BN- có vàng da.

Xét nghiệm chức năng gan được thực hiện trên 5 BN, kết quả cho thấy transaminase (AST, ALT) tăng ở 5 trường hợp, 4 BN có xuất huyết tiêu hóa có nồng độ transaminase trong máu tăng cao bất thường.

Hạ Natri máu là 4 / 5 trường hợp có thử ion đồ (Bảng 1).

Xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán viêm gan siêu vi A, B, C, E trên 6 BN thấy có BN 2 và 6 có Ag HBV dương tính nhưng IgM HBc âm tính.

Về giải phẫu bệnh cho thấy dấu hiệu của viêm gan cấp như hoại tử gan, thoái hóa mỡ, xuất hiện thể Councilman (Bảng 2).

Tất cả 6 BN đều tử vong trước khi có thể lấy mẫu huyết thanh giai đoạn phục hồi, vì vậy chỉ có mẫu huyết thanh giai đoạn cấp được thử HI, MAC- ELISA. MAC- ELISA dương tính trong 3/6 BN.

Phản ứng khuếch đại chuỗi gien (RT- PCR) phát hiện RNA của týp huyết thanh DEN-3 trong mẫu máu của tất cả 6 BN.

Phản ứng khuếch đại chuỗi gien với mẫu mô gan (in situ PCR) của 3 BN cũng phát hiện được týp huyết thanh DEN- 3.

BÀN LUẬN:

Sự liên hệ giữa tổn thương gan, dấu hiệu thần kinh với tiên lượng nặng của BN sốc SXHD đã được nhiều tác giả đề cập từ lâu. S. Nimmannitya (1987) đã báo cáo 18 BN SXH có vàng da và bệnh lý não, trong số đó có 10 BN tử vong. Rối loạn chức năng gan trầm trọng đã đuợc ghi nhận trong tất cả các BN không tử vong, và tổn thương gan nặng cũng được ghi nhận trong 3 BN tử vong.⁽⁶⁾ Trong nghiên cứu này, tất cả 6 trường hợp có tổn thương gan được xác nhận bằng giải phẫu bệnh. Tất cả 6 BN đều có rối loạn tri giác như li bì (BN- 3, 5, 6), hôn mê (BN 1, 2, 4). Co giật được ghi nhận trong 3 BN (BN 1, 3, 6). Tổn thương gan nặng có thể gây ra bệnh lý não ở những BN này.

Suy gan trong SXH góp phần trực tiếp gây xuất huyết nặng và gián tiếp làm tăng độ nặng của đông máu nội mạch lan tỏa, và tiên lượng bệnh SXH xấu hơn.⁽⁷⁾ Nghiên cứu này cho thấy 4 BN có biến chứng xuất huyết tiêu hoá nặng (BN 1, 3, 5, 6) có hoại tử gan nặng biểu hiện bởi sự tăng cao bất thường của men transaminase trong máu (AST: 18.500; 1.050; 99; và 108 U/l. ALT: 3.450; 106; 650; và 3.072 U/l).

Suy gan kết hợp với SXH hoặc sốc SXH đã được báo cáo trong vụ dịch SXH ở Indonesia vào thập niên 1970 và vụ dịch SXH ở Thái Lan năm 1987. Ðiều này có thể do hồi sức thành công những BN suy tuần hoàn nặng, hoặc cũng có thể- do tính hướng gan bất thường của một vài chủng virút.⁽¹⁾ Trong nghiên cứu trước đây của chúng tôi (1995), mức trung bình của AST ở BN sốc SXH độ III, IV lần lượt là 128,3 - 80,5 và 186,6 - 56,9 U/l; mức trung bình của ALT ở BN sốc SXH độ III, IV lần lượt là 41,9 - 45,2 và 80 - 29,6 U/l(5). Trong 6 BN này mức AST tăng cao bất thường ở BN 1, 3, 4 và mức ALT tăng cao bất thường ở BN 1, 5, 6. Sự tăng cao bất thường transaminase của gan của các BN với thời gian điều trị kéo dài (BN 1: 96 giờ, BN 3: 68 giờ) cũng như của những BN với thời gian điều trị ngắn hơn (BN 5: 34 giờ, BN 6: 24 giờ) khiến chúng tôi nghĩ rằng suy gan cấp trong SXH / sốc SXH không tương quan với thời gian điều trị, nhưng có thể do các yếu tố khác như tính hướng gan bất thường của một số chủng virút.

Týp huyết thanh DEN-3 được phát hiện trong máu của 6 BN và trong mô gan của 3 BN (BN 1, 5, 6) bằng kỹ thuật khuếch đại chuỗi gien (PCR). Ðiều này làm nảy sinh câu hỏi có phải chăng týp huyết thanh DEN-3 có tính hướng gan bất thường và gây suy gan trên BN SXH ở Việt Nam- Cần phải nghiên cứu thêm mới có thể trả lời được câu hỏi này.

Các tác giả LCS Lum, R. George và S. Devi (1993) đã nghiên cứu 20 BN sốc SXH độ III, IV.- Có 3 BN có vàng da và hết vàng da trong vòng 3 - 8 tuần. Sinh thiết gan được thực hiện trên một BN vì vàng da nặng. Giải phẫu bệnh cho thấy hoại tử gan lan tỏa với các tế bào gan sống sót, tắc mật nặng, và thâm nhiễm các tế bào lympho, bạch cầu đa nhân và tương bào.⁽⁴⁾ Trong nghiên cứu này có 2 BN vàng da (BN 1 và- 6). Ở BN 1, bilirubin toàn phần tăng cao với chủ yếu là tăng bilirubin trực tiếp, tuy nhiên ở BN 6 chỉ tăng nhẹ bilirubin. Hai BN này có tăng cao AST (18.500; 108 U/l) và ALT (3.450; 3.072 U/l). Mức tăng cao AST và ALT ở BN sốc SXH có thể xem như là yếu tố tiên lượng độ nặng của bệnh.^(6-8)

Các bệnh lý gan có trước như viêm gan cũ và bệnh lý hemoglobin có thể làm nặng thêm tổn thương gan và góp phần dẫn đến viêm gan tối cấp. Tất cả 6 BN đều được xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán viêm gan siêu vi A, B, C, và E; chỉ có BN 2 và 6 có Ag HBV dương tính nhưng IgM HBe âm tính. Những biểu hiện lâm sàng ở 2 BN này không khác gì những BN khác.

Về giải phẫu bệnh, N. Bhamarapravati⁽⁹⁾ nhận thấy gan có những thay đổi được xem như đặc trưng cho SXHD mặc dù có những dấu hiệu tương tự như ở những BN bị sốt xuất huyết do virút khác như sốt vàng (yellow fever), sốt Lassa, sốt Ebola. Hoại tử huyết khối khu trú- của tế bào gan, thể Councilman, sưng phù tế bào Kupffer với hoại tử hyalin đã được ghi nhận. Trong một vài trường hợp nặng, tổn thương gan lan tỏa hơn và có vàng da lâm sàng.⁽⁹⁾ Giải phẫu bệnh gan ở 6 BN cho thấy những dấu hiệu của viêm gan như hoại tử gan, thoái hoá mỡ, thể Councilman. Rất khó phân biệt những dấu hiệu viêm gan trong SXHD với những dấu hiệu viêm gan trong sốt vàng. Không thấy sự khác biệt giữa giải phẫu bệnh của BN vàng da (BN 1 và- 6) BN không có vàng da.

KẾT LUẬN:

Nhiều yếu tố có thể góp phần vào tiên lượng của BN sốc SXHD, nhưng tổn thương gan đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng của BN sốc SXHD vì sự phát triển của suy gan trong SXHD không phụ thuộc vào sự thất thoát huyết tương.⁽¹⁰⁾

Cần nhiều nghiên cứu hơn nữa về suy gan trong SXHD, bởi vì đây là một thực thể bệnh có thật ở Việt Nam cũng như ở các nước khác trên thế giới.

SUMMARY

FULMINANT HEPATITIS IN fatal DENGUE shock syndrome patients

Six fatal dengue shock syndrome patients with fulminant hepatitis and encephalopathy were observed during a 11-month period from October 1996 to September 1997 at Children-s Hospital N^o1, Ho Chi Minh city, Viet Nam.

Five patients had marked elevation of liver transaminases (aspartate and alanine aminotrans-ferases); transaminase level measuring in one case was not done. Histopathologic investigation of post-mortem liver biopsy revealed findings of acute hepatitis such as hepatic necrosis, steatosis, appearance of Councilman bodies. Reverse Trans-cription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) with blood samples and / or in situ Polymerase Chain Reaction with liver specimens detected RNA of serotype DEN-3- in all 6 cases.

The result showed that liver involvement plays an important role in the outcome of dengue shock patients, and fulminant hepatitis in dengue hemorrhagic fever has been a real entity in Vietnam as well as other countries worlwide.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. WHO. Dengue haemorhagic fever: Diagnosis, treatment, prevention and control. Second edition. Geneva,1997.

2. SuvatteV, Vajaradul C, Laohaban T. Liver failure and hepatic encephalopathy in dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome: a correlation study with acetaminophen usage. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 1990, 21: 694-695.

3. Innis BL, Myint KSA, Nisalak A, et al. Acute liver failure is one important cause of fatal dengue infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1990, 21: 695-696.

4. Lum LCS, Lam SK, George R, Devi S. Fulminant hepatitis in dengue infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health, 1993, 24; 467-471.

5. Nguyen Trong Lan, Nguyen Thanh Hung, Tieu Ngoc Tran. The impact of dengue hemorrhagic fever on liver function. Research in Virology, 1997, 148: 273-277.

6. Nimmannitya S, Thisyakorn U, Hemsrihart V. Dengue haemorhagic fever with unusual manifestations. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 1987, 18: 398-406.

7. George R, Lum LCS . Clinical spectrum of dengue infection . Dengue and dengue hemorrhagic fever . CAB international, Colorado,1997; 89-113.

8. Kalayanarooj S, Nimmannitya S, Vaughn DW et al. Liver function tests as measures of disease severity in dengue patients. The 46th annual meeting of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene. Florida,1997, 113-114.

9. Bhamarapravati N. Pathology of dengue hemorrhagic fever. Monograph on Dengue/ dengue hemorrhagic fever. WHO, 1993; 72-79.

10. Innis BL. Dengue and dengue hemorrhagic fever. Exotic viral infections. Chapman and Hall. London, 1995; 103-146.