Ðể sử dụng hợp lý kháng sinh, điều cần thiết là phải biết rõ một số dữ kiện như tiêu chuẩn để chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn (dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng, nhiễm trùng từ cộng đồng hay trong bệnh viện.), tình trạng của bệnh nhân (nặng, nhẹ, có cấp cứu hay không, có bệnh gì đi kèm, sự dung nạp thuốc của ho.-, về ổ nhiễm khuẩn (khu trú hay toàn thân.) và vi khuẩn gây bệnh (loại gì, tính nhạy cảm với kháng sinh như thế nào.). Hiện nay, với tình trạng sử dụng kháng sinh quá rộng rãi ngoài cộng đồng cũng như trong bệnh viện, tình trạng kháng thuốc của kháng sinh đã đến mức báo động! Làm thế nào để chọn lựa một kháng sinh khi cần thiết quả là một vấn đề khó khăn cho người thầy thuốc về mặt chuyên môn lẫn về mặt kinh tế. Trong phạm vi bài này chúng tôi chỉ đề cập đến một trong những thông tin cần biết mong rằng giúp ích được cho người điều trị bệnh nhân nhằm có một quyết định tối ưu, đó là nguyên nhân của một số bệnh nhiễm trùng thường gặp và tình trạng kháng kháng sinh hiện nay tại Trung tâm Bệnh Nhiệt Ðới TP.HCM; những thông tin này có thể giúp các bác sĩ lâm sàng có nhiều cơ sở để chọn lựa .

Tại Trung tâm Bệnh Nhiệt Ðới TP.HCM một khảo sát về nhiễm trùng huyết cho thấy tỷ lệ các hơn 90% nguyên nhân gây bệnh là các vi trùng Gram âm: Salmonella typhi (67%),- Escherichia coli (10%), Klebsiella spp (5%), Pseudomonas aeruginosa (1%), Neisseria meningitidis (0.5%). Vi khuẩn Gram dương chủ yếu là do hai loại Staphylococcus aureus (5.5%) và Streptococcus pneumoniae (2%).⁽¹⁾

Hiện tượng kháng thuốc của nhiều loại vi khuẩn khác nhau còn xuất hiện: hơn 90% các chủng S.typhi kháng nhiều loại thuốc và tại một vài vùng có đến 50% đã giảm nhạy cảm với fluoroquinolon. 20% các chủng Streptococcus pneumoniae phân lập từ máu và dịch não tủy đề kháng lại penicillin và 30-40% các chủng phân lập được từ những người mang trùng là các học sinh khỏe mạnh, kháng mạnh với kháng sinh này. 15% các chủng Corynebacterium diphtheriae được phân lập kháng với erythromycin và một vài chủng kháng lại nhiều kháng sinh. Shigella kháng ít nhất là một loại kháng sinh thường sử dụng trong lỵ trực trùng

Bệnh Thương Hàn :

Vào năm 1989 có 1% S.typhi được phân lập tại Việt Nam đã đa kháng thuốc (Amp., Chlor., Trim., Tet., Sulphon.), đến 1993 có 85% S.typhi kháng các kháng sinh này. Từ năm 1992 việc sử dụng fluoroquinolon bắt đầu rộng rãi, và chẳng bao lâu đã phát hiện được trường hợp kháng quinolon ở đồng bằng sông Cửu Long. Năm 1997 có đến 20% các trường hợp đã đề kháng. Trong một nghiên cứu lâm sàng so sánh ngẫu nhiên hai phương thức điều trị với 2 hoặc 3 ngày ofloxacin (10mg/kg/ ngày) trên 150 bệnh nhân thương hàn không biến chứng đã phân lập được 18 trường hợp S.typhi kháng quinolon (nalidixic acid NA^R). Khoảng thời gian cắt sốt trung bình là 156 giờ (30-366) đối với bệnh nhân nhiễm NA^R S.typhi so với 84 (12-372) giờ đối với bệnh nhân nhiễm NA^S S.typhi- (p<0,001). 6/18 bệnh nhân nhiễm các chủng kháng NA đòi hỏi phải điều trị lại so với 1/132 bệnh nhân nhiễm NA^S S.typhi, nguy cơ tương đối: (95%CI) 44 (5,6-345) (p<0,0001). Sự khác biệt lâm sàng quan trọng này giữa các chủng NA^R và NA^S được ghi nhận mặc dù MIC-s tương tự nhau.

Dùng kỹ thuật phân lập và chuyển plasmid, chúng tôi đã xác định được rằng vấn đề đa kháng thuốc của S.typhi ở Việt Nam xảy ra là qua trung gian plasmid có trọng lượng phân tử lớn. Dùng kỹ thuật PCR và SSCP phân tích cấu trúc vùng quyết định kháng quinolon của gen gyrA của S.typhi từ 20 chủng NA^R cho thấy có 2 điểm đột biến. Ðiểm thứ nhất tại nucleotid 87 (A thay G) đã làm glycin thay aspartic acid (n=17). Ðiểm thứ hai tại nucleotid 83 (C thay T), phenylalanin thay serin (n=3).⁽²⁾ Sự xuất hiện các chủng S.typhi đa kháng thuốc ở đồng bằng sông Cửu Long đã xảy ra nhanh chóng, do cơ chế plasmid. Ðiều ngày càng gây lo ngại là vấn đề kháng quinolon. Mặc dù độ nhạy cảm in vitro như nhau, đáp ứng điều trị của nhiễm NA^R và NA^S khác biệt quan trọng. Sự tồn tại của các chủng đa kháng thuốc và sự bộc phát của S.typhi kháng quinolon có thể đưa đến tình trạng tác nhân gây bệnh quan trọng này gần như không còn điều trị được nữa.

Nhằm đối phó với tình trạng này, chúng tôi đã thực hiện nhiều khảo sát với các loại kháng sinh mới được đưa vào sử dụng tại Việt Nam như azythromycin, amoxicillin/clavulinic acid và các loại cephalosporin thế hệ 3 và 4. Chưa có một loại nào vượt qua được ofloxacin về tác dụng cũng như chi phí điều trị. Thay dổi các phương thức sử dụng như tăng liều hoặc phối hợp đang được thăm dò hầu duy trì loại thuốc này thêm một thời gian hữu dụng nữa.^(3,4) Vì vậy hiện nay điều trị thương hàn chủ yếu vẫn dựa vào hai nhóm kháng sinh trên.

Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng

Ðây là một trong những tình trạng bệnh lý khó chẩn đoán và khá khẩn cấp đòi hỏi điều trị ngay. Các khảo sát hàng năm của phòng vi sinh Trung Tâm cho thấy, ngoài bệnh thương hàn, nhiễm trùng huyết thường do E.coli, Klebsiella spp- hoặc Pseudomonas spp gây ra.⁽⁵⁾ Tuy nhiên vẫn còn gặp cả Staphylococcus aureus và Strepto-coccus a -hemolytic ngoài S. pneumoniae.

Các độ nhạy cảm của kháng sinh ở bảng 1 cho thấy trong các trường hợp chưa hoặc không thể xác định tác nhân gây bệnh, phối hợp ceftriaxon - aminoglycosid vẫn còn là tốt nhất trong các trường hợp nhiễm trùng huyết hay sốc nhiễm trùng có ngõ vào từ đường tiểu hay tiêu hoá gan mật (nghi do vi khuẩn Gram âm).

Bảng 1 là kết quả kháng sinh đồ của các vi khuẩn Gram âm phân lập được từ các trường hợp nhiễm trùng huyết điều trị tại trung tâm trong những năm gần đây.⁽⁵⁾

Bảng 1:

	S.typhi	-E. coli	Klebsi-ella	P.aeru-ginosa
Ampicillin	27%	16%	55%	0%
Cotrimoxazol	25%	27%	67%	---------
Chloramphe- nicol	20%	30%	41%	---------
Ceftriaxon	100%	100%	100%	---------
Ofloxacin	100%	100%	91%	27%
Gentamicin	-----------	92%	75%	75%
Ceftazidim				100%

Với kết quả năm 1998, tạm thời an tâm rằng các loại vi khuẩn Gram âm có enzym B-lactamase phổ rộng (ESBL) chưa phải là đe dọa tức thời.

Ðối với các bệnh nhiễm trùng do vi trùng Gram dương hai nhóm streptococcus và staphylo-coccus là quan trọng hơn cả.

Ðối với Streptococcus thì nhóm a-hemolytic vẫn thường được phân lập trong các trường hợp nhiễm trùng huyết; năm 1998 Streptococcus chiếm 14.3% (22/153) các trường hợp cấy máu dương tính. Ðáp ứng nhạy với penicillin và ceftriaxon vẫn còn cao (91%).

Streptococcus pneumoniae kháng penicillin (DRSP) là một vấn đề gần đây gây nhiều quan tâm trên thế giới. Hiện nay có rất ít thông tin về vấn đề này tại Việt Nam. Nồng độ ức chế tối thiểu của 5 loại kháng sinh đã được xác định bằng phương pháp pha loãng với 34 chủng Streptococcus pneumoniae phân lập từ máu hay dịch não tủy của bệnh nhân nhập viện tại TTBNÐ từ 1993 đến 1997. MIC50 của penicillin là 0,03mg/l (0,008-0,5mg/l), 9/34 chủng (26%) có độ kháng thấp với penicillin (MIC 0,01-1,0mg/l),- Không có chủng nào kháng ở nồng độ cao (MIC >2mg/l). Chỉ có 2/21 chủng (10%) phân lập được từ 1993-1995 kháng penicillin so với 7/13 (54%) chủng từ 1996-1997 (p=0,03). MIC đối với ceftriazon là 0,125mg/l (0,0008-0,5 mg/l) không có chủng kháng (MIC>1mg/l). 50% chủng kháng tetracyclin, 15% kháng erythromycin, 10% kháng chloramphenicol. Không có chủng nào kháng rifampicin hay vancomycin. Ðể đánh giá tỷ lệ mang trùng S. pneumoniae trên các học sinh khỏe mạnh, 962 cháu tại 5 trường trong khu vực thành phố đã được phết họng phế cầu- đã được tìm thấy trên 412/962 (43%) học sinh. MIC50 của penicillin là 0,24mg/l (0,0008-8 mg/l). 71% chủng kháng penicillin, 45% kháng ở mức thấp, 26% ở mức cao. MIC50 của ceftriazon là 0,125mg/l (0,0008-4 mg/l). Tại TTBNÐ số luợng phế cầu kháng penicillin phân lập được ngày càng gia tăng. Tần suất mang phế cầu kháng penicillin ở mức độ cao trong các trẻ ở trong khu vực cho phép tiên đoán viêm màng não do phế cầu kháng thuốc sẽ xuất hiện điều này có ảnh hưởng lên sự chọn lựa kháng sinh trong các trường hợp viêm màng não do phế cầu.⁽⁶⁾

Hiện nay đối với các trường hợp viêm phổi đặc biệt là viêm phổi thùy từ cộng đồng (đa số do S.pneumoniae), có thể sử dụng penicillin. Chỉ thay kháng sinh nếu không có đáp ứng tốt sau 3-4 ngày. Thuốc được chọn là ceftriaxon vì độ nhạy cảm cao và chỉ dùng 1 lần trong ngày. Không cần phải phối hợp thêm aminoglycosid nếu không thấy có bằng chứng gì của nhiễm Gram âm. Tuy nhiên cần chẩn đoán phân biệt với Mycoplasma pneumoniae và Legionella Spp

Viêm màng não mủ thì phức tạp hơn nhiều. Một khảo sát về viêm màng não mủ tại TTBNÐ cho thấy S.pneumoniae chiếm- gần 30%. Trước tình hình S.pneumoniae kháng penicillin khá cao nên kháng sinh được chọn lựa đầu tiên là ceftriaxon (2g mỗi 12 giờ). Tuy nhiên có một số trường hợp không đáp ứng tốt nên đã được chuyển qua vancomycin phối hợp với rifampicin. Chúng tôi vẫn theo dõi sự đáp ứng của S.pneumoniae gây bệnh với các kháng sinh đang sử dụng thường xuyên.

Ðối với Staphylococcus aureus tỷ lệ kháng với penicillin và erythromycin rất cao, lần lượt là 97% và 37%, không thể dùng điều trị được nữa. Tuy hiện nay tình trạng kháng methicillin (MRSA) khá phổ biến tại các nước phát triển; người ta không những đối phó với các chủng kháng methicillin MRSA mà còn phải đề phòng các chủng kháng vancomycin VRSA vừa mới được xác định. Tỷ lệ MRSA tại TTBNÐ vẫn còn thấp.⁽⁷⁾ Oxacillin, methicillin hoặc vancomycin có thể được thầy thuốc lâm sàng xem xét chọn lựa đầu tiên tùy theo tình trạng từng bệnh nhân, khi cần có thể phối hợp với rifampicin, hay amino-glycosid như gentamycin hay tobramycin.

Khảo sát 102 bệnh nhân tiêu đàm máu trong đó 53 nam, 49 nữ, đa số- là trẻ 36 tháng tuổi hoặc nhỏ hơn với triệu chứng lâm sàng nổi bật là sốt và tiêu đàm máu (98-100%) cho thấy tác nhân vi trùng học đa số là Shigella flexneri và S. sonnei. 59 phân lập Shigella đều kháng với ít nhất một kháng sinh thường dùng trong đó 38/59 (64%) là đa kháng [Cm+Am+Te+Tri], 41/59 [69,5%] kháng chloramphenicol, 45/59 [72,3%] kháng ampicillin, 56/59 [95%] kháng tetracyclin, 58/59 [98,4%] kháng trimethoprim, và 2/59 [3%] kháng nalidixic acid. Tất cả đều nhạy cảm với ofloxacin. Tỷ lệ sạch trùng nhanh hơn ở nhóm ofloxacin p= 0,001 và tỷ lệ khỏi bệnh cao hơn có ý nghĩa (93% so với 80%; p= 0,05). Kết quả nghiên cứu này cho thấy ofloxacin 15 mg/kg dùng trong một ngày có hiệu quả trong điều trị lỵ trực trùng ở trẻ em tương đương với phác đồ nalidixic acid 55 mg/kg/ngày x 5 ngày.⁽⁸⁾

Hoạt tính của 12 loại kháng sinh đối với 88 dòng C. diphtheriae sinh độc tố, phân lập từ trẻ em với chẩn đoán lâm sàng là bạch hầu từ 1992 đến 1996, được xác định tại phòng xét nghiệm bằng phương pháp pha loãng trên thạch. Tất cả các phân lập đều nhạy cảm với penicillin, ampi-cillin, cefuroxim, ceftriaxon, ciprofloxacin, genta-mycin. 27/88 (31%) phân lập kháng với 1 hoặc nhiều loại kháng sinh bao gồm tetracyclin 21/88 (24%), erythromycin và azithromycin 13/88 (15%), chloramphenicol 7/88 (1%), trimethoprim 3/88 (3%), và rifampicin 1/88 (1%). 12/88 dòng phân lập kháng với vài loại kháng sinh [Tet^REry^R,⁽⁷⁾ Tet^R Chlor^R ⁽²⁾ Tet^R Ery^R Chlor^R,⁽²⁾ Tet^REry^R Chlor^R Rif^{R (1)}]. Tình trạng báo động của những trường hợp đa kháng kháng sinh của C. diphtheria là đáng quan tâm.⁽⁹⁾

Gần đây, đã thấy xuất hiện các loại kháng sinh mới như các penicillin chống Pseudomonas- như ticarcillin, piperacillin, mezlocillin; các loại này thường được kết hợp với các chất chống b-lactamase như clavulanic acid, sulbactam hay tazobactam; nhóm carbapenem như imipenem, meropenem và aztreonam; nhóm cephalosporin thế hệ 4 như cefepim. Các nhóm này cần được cân nhắc kỹ khi sử dụng. Hiện nay kinh nghiệm sử dụng các nhóm thuốc này chưa nhiều, tốt nhất không nên dùng chúng như là thuốc chọn lựa đầu tiên và nên dành cho các trường hợp nhiễm trùng bệnh viện. Ngoài ra các kháng sinh này còn rất đắt; một ngày điều trị imipenem-cilastin có thể mất 100 USD !

Mặc dầu có nhiều kháng sinh mới có hiệu quả chống lại các chủng kháng thuốc, nhưng không phải ở tất cả mọi nơi đều được cung cấp các loại thuốc này. Sử dụng hợp lý hơn các kháng sinh đang có sẽ là yếu tố then chốt trong cố gắng chống lại sự bộc phát của các chủng kháng thuốc.

summary

Antimicrobial resistance amongst human pathogens has been increasing worldwide, and is rapidly becoming one of the greatest concerns in medicine, particularly for those physicians working in infectious diseases. There is real concern that we may soon enter a period reminiscent of the pre-antibiotic era, when many infections were impossible to treat.

In the provinces of southern Viet Nam, for example, antibiotic resistance is increasing in a variety of pathogens.- More than 90% of isolates of Salmonella typhi- are multidrug resistant and in some areas up to 50% have reduced sensitivity to fluoroquinolones.

Bệnh Thương Hàn :

Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng

summary

Tài liệu tham khảo