sƯ dỤng thuỐc trong ÐIỀU TRỊ SUY TIM MẠN

Nguyễn Thị Ngọc Trâm*

 

Mặc dù việc chẩn đoán và điều trị suy tim đã có thay đổi và tiến bộ với sự ra đời của các thuốc mới dự hậu của suy tim vẫn xấu với tỷ lệ tử vong trong 4 năm là 50%.⁽¹⁾ Các biện pháp cổ điển như cữ muối, giảm cân, điều trị nguyên nhân vẫn có giá trị, nhưng quan điểm và mục tiêu điều trị hiện nay hơi thay đổi. Không còn chỉ nhắm vào làm giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộ- sống mà còn ngăn chặn xảy ra và tiến triển của suy tim.

I. Thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC)

Nếu trước kia điều trị suy tim thường được khởi sự bằng lợi tiểu, khi BN đã có triệu chứng rối loạn chức năng tâm thu và sung huyết thì hiện nay khuynh hướng là sử dụng ƯCMC sớm, khi chưa có triệu chứng suy tim (thí dụ sau nhồi máu cơ tim) hoặc khi mới có rối loạn chức năng tâm trương (dầy thất trái ở người cao huyết áp, người lớn tuổi). Nghiên cứu SOLVD^(2,3) và SAVE⁽⁴⁾ đã chứng minh thuốc ƯCMC có thể ngăn ngừa sự tiến triển từ suy tim tiềm ẩn thành suy tim có triệu chứng, do đó sử dụng ƯCMC sớm ở những BN chưa cần đến lợi tiểu là hợp lý. Hơn 30 nghiên cứu⁽⁵⁾ có đối chứng với giả dược thực hiện tổng cộng trên hơn 7000 BN suy tim (với phân suất tống máu < 35-45%) cho thấy ƯCMC không những giảm được triêu chứng suy tim mà còn giảm được tử suất và nhập viện. Những ích lợi này được nhận thấy ở các BN từ suy tim nhẹ, trung bình đến suy tim nặng.

Khởi trị bằng ƯCMC ở BN suy tim đòi hỏi một số thận trọng: Trước tiên, kiểm tra Urê, crea-tinin, ion đồ. Những BN có nguy cơ cao bị tụt huyết áp khi sử dụng ƯCMC là những BN:

- có natri huyết < 130 mmol/l

- creatinin 1,5 - 3mg/dl ( 150 - 300 mmol/l)

- tăng kali huyết hoặc đã dùng lợi tiểu giữ kali

- BN điều trị với lợi tiểu liều cao (furosemid > 80 mg/ngày)

- BN > 70 tuổi

- Có HA tâm thu < 90 mmHg.

Những BN này cần được ngưng lợi tiểu 1-2 ngày hoặc giảm liều và bắt đầu ƯCMC với liều thử (test dose):

+ Captopril 6,25 mg, tăng dần 12,5 mg x 3 lần/ ngày

+ Enalapril 1,25 -2,5 mg, có thể tăng dần đến 10 mg x 2 lần/ngày.

Nếu liều thử không gây tụt huyết áp thì sau đó điều trị vẫn ổn dù tăng lên liều thích hợp (tùy thuộc từng BN).

- Perindopril 2mg được nhận thấy ít gây tụt HA ở người lớn tuổi hơn captopril 6,25mg và enalapril 2,5mg người ta chưa rõ tại sao.⁽⁶⁾

Không nên khởi sự ƯCMC ở BN suy tim có HA thấp và có nguy cơ gây choáng tim, chỉ dùng ƯCMC sau khi tình trạng BN đã ổn định.

Trong thực hành lâm sàng, ƯCMC thường được sử dụng với liều thấp hơn liều dùng trong nghiên cứu, thường là liều captopril 25-50 mg/ngày, ena-lapril 2,5-5 mg/ngày vì các thầy thuốc nghĩ rằng liều thấp cũng hiệu quả mà lại an toàn. Tuy nhiên trong một số nghiên cứu cho thấy liều cao ƯCMC có lợi hơn liều thấp về phương diện huyết động học, triệu chứng và dự hậu. Thí dụ như nghiên cứu ATLAS⁽⁷⁾ cho thấy lisinopril liều cao 32,5-35 mg/ngày giảm tử suất hoặc nhập viện tốt hơn liều thấp 2,5 mg-5 mg. Do đó, không nên sử dụng liều thấp trừ khi BN không chịu nổi liều cao, cần tăng dần đến liều cao như dùng trong các nghiên cứu, ít nhất là 150 mg captopril /ngày hoặc 20 mg enalapril /ngày.

+ BN có natri huyết thấp dễ bị tụt HA khi dùng ƯCMC gấp 30 lần người có natri huyết bình thường, do đó BN bị hạn chế muối khắt khe dễ bị tụt HA khi dùng liều ƯCMC đầu tiên hơn các BN hạn chế muối vừa phải. Ở BN suy tim nặng, mặc dù tổng lượng natri trong cơ thể tăng nhưng tình trạng natri huyết thấp vẫn xảy ra, có thể do ADH được phóng thích nhiều sau khi hệ renin angio-tensin bị kích hoạt do điều trị lợi tiểu tích cực.

Ðiều trị bằng ƯCMC làm tăng creatinin huyết thanh rõ rệt (>0,5 mg%) ở 15-30% BN suy tim nặng và ở 5-15% BN suy tim nặng. Mức độ tăng cao hơn ở BN có hẹp động mạch thận hoặc dùng thuốc kháng viêm không steroid. Thường có thể cải thiện chức năng thận bằng cách giảm liều lợi tiểu đang dùng phối hợp mà không cần ngưng ƯCMC. Tuy nhiên, nếu BN bị phù và không thể giảm liều thuốc lợi tiểu được thì cũng phải chấp nhận nồng độ creatinin hơi cao và tiếp tục dùng ƯCMC.

+ Ðối với BN đã suy thận với creatinin > 3mg/ dl (300 -mol/l) việc cân nhắc giữa cái lợi của ƯCMC đối với suy tim và cái hại đối với thận không phải dễ. Tốt nhất là cải thiện huyết động học càng nhiều càng tốt với lợi tiểu, digoxin, thuốc dãn mạch, sau đó ngưng lợi tiểu và khởi đầu ƯCMC với liều thật thấp.

Suy tim sau nhồi máu cơ tim

Nghiên cứu ISIS- IV trên 27442 BN nhồi máu cơ tim cấp được điều trị với captopril 6,25 mg tăng dần lên 50 mg x 2 lần / ngày trong 28 ngày⁽⁸⁾ và nghiên cứu GISSI-3⁽⁹⁾ trên 9435 BN NMCT cấp điều trị với lisinopril 2,5 - 5mg tăng dần lên 10 mg/ngày trong 42 ngày cho thấy ƯCMC có khả năng ngăn ngừa suy tim sau nhồi máu (tỷ lệ tử vong giảm 6-11%).

Nghiên cứu SOLVD^(3,) trên 2569 BN độ II và III, (enalapril khởi đầu 2,5mg x 2 lần/ngày) tăng dần lên 10mg x 2lần/ngày, giảm nguy cơ bộc lộ suy tim 36% và tỷ lệ tử vong giảm 16% nhập viện giảm 26%.

- Nên dùng sớm ngay trong 24 giờ đầu sau NMCT, có thể dùng liều thấp hơn 1,25mg x 3 lần cách nhau 2 giờ sau đó 5mg x 3 lần/ ngày, ngưng ƯCMC 4-6 tuần sau NMCT.

- Ðối với suy tim sau NMCT có thể dùng ramipril là ƯCMC được FDA công nhận.

Tác dụng có lợi này được giải thích bằng cơ chế giảm sự tái cấu trúc thất trái sau nhồi máu, giảm hậu tải nhờ dãn mạch, ức chế sự phì đại tế bào cơ tim do angiotensin II và bảo vệ nội mạc thành mạch nhờ bradykinin.

Chọn lựa thuốc ƯCMC

Tất cả các loại ƯCMC đều có tác dụng trên suy tim và những khác biệt về dược lực học, dược động học và chuyển hóa của các ƯCMC không có ý nghĩa nhiều về lâm sàng đối với đại đa số BN suy tim. Captopril là thuốc có nhiều chỉ định được chính thức công nhận và tại Hoa Kỳ là thuốc ƯCMC duy nhất được chính thức cho phép dùng đối với bệnh thận do tiểu đường. Có 5 ƯCMC được FDA Hoa Kỳ công nhận cho điều trị suy tim mạn là: captopril, enalapril, lisinopril, quinapril và fosinopril.

Khi khởi đầu liều thử nên sử dụng captopril vì tác dụng ngắn. Khi việc điều trị đã được khởi đầu tốt đẹp thì mới đổi qua ƯCMC tác dụng kéo dài. Ðối với BN có suy gan nên dùng lisinopril vì không phải là tiền dược không cần chuyển hóa qua gan. Với BN suy thận nặng có lẽ nên dùng ramipril, fosinopril, trandolapril vì có 2 đường thải là gan và thận. Còn đối với đa số BN có mức độ nhẹ của bệnh lý thận, chỉ cần điều chỉnh liều ƯCMC đang dùng mà không cần đổi qua một loại ƯCMC khác.

Lợi tiểu

Từ trước đến nay vẫn là thuốc chọn lựa đầu tiên khi đã có triệu chứng suy tim, với mục đích giảm sung huyết huyết và phù ngoại biên.

1/ Thiazid là thuốc chọn lựa đầu tiên đối với suy tim nhẹ, suy tim mạn. Thường bắt đầu bằng liều thấp, tăng dần với suy tim nặng hơn trước khi đổi qua lợi tiểu quai hoặc kết hợp với lợi tiểu quai. Thiazid thường kém hiệu quả khi chức năng thận giảm, có thể dùng 50 -100mg hydrochloro-thiazid. Khuynh hướng hiện nay là dùng kết hợp với ƯCMC mỗi khi dùng lợi tiểu (trừ khi có chống chỉ định) vì ƯCMC sẽ ức chế kích hoạt hệ renin-angiotensin gây nên bởi việc sử dụng lợi tiểu. Ngoài ra, ƯCMC cũng có tác dụng lợi tiểu gián tiếp bằng cách ức chế aldosteron và được xem như một dạng lợi tiểu giữ kali.

Ðể thuốc lợi tiểu dễ tác dụng nên khuyên BN nằm nghỉ 1-2 giờ sau khi dùng thuốc.

- Metolazon: là một lợi tiểu- thiazid nhưng có tính chất đặc biệt là có hiệu quả ngay cả khi BN suy thận.⁽¹⁰⁾ Liều chuẩn là 5-20 mg ngày 1 lần, tác dụng 24 giờ. Nếu phối hợp với furosemid có thể gây lợi tiểu rất nhanh và ồ ạt.

2/ Furosemid

- Furosemid thường được chọn ưu tiên khi đã có suy tim nặng vì làm mất natri nhanh, có hiệu quả ngay cả khi độ lọc vi cầu thận thấp và gây dãn tĩnh mạch.⁽¹⁰⁾ Ở BN suy tim nặng, sự hấp thu lợi tiểu quai bị chậm lại và tác dụng tối đa chỉ xảy ra sau 4 giờ. Sự đáp ứng của thận đối với lợi tiểu quai cũng giảm, ảnh hưởng thải natri ở BN suy tim độ II-III giảm chỉ còn 1/3 -1/4 và thấp hơn nữa với suy tim nặng hơn. Muốn làm tăng sự đáp ứng này không cần dùng liều thật cao (trừ khi có suy thận kèm theo) mà nên tăng số lần dùng với liều vừa phải.

Khả dụng sinh học và thời gian bán thải của thuốc cũng quan trọng về phương diện lâm sàng. Ðối với furosemid uống, mức độ hấp thu là 50% nhưng có thể thay đổi từ 10-100% nên khó đánh giá hiệu quả, trong khi bumetanid và torsemid hấp thu gần trọn vẹn 80-100% nên có tác giả tin rằng BN suy tim điều trị với lợi tiểu quai này có lợi hơn là điều trị với furosemid.⁽¹¹⁾ Số lần dùng trong ngày tùy thuộc thời gian bán thải. Trong khi thiazid có thể dùng 1-2 lần /ngày do thời gian bán thải dài thì lợi tiểu quai lại có thời gian bán thải ngắn (bumetamid 1 giờ, torsemid 3-4 giờ, furosemid 1 - -2giờ) nên tác dụng lợi tiểu thường giảm trước khi liều kế tiếp được sử dụng và trong khoảng thời gian đó ống thận tích cực tái hấp thu natri. Do đó phải dùng lợi tiểu quai nhiều lần trong một ngày. Ngoài ra cũng nên cho BN nằm nghỉ 1-2 giờ sau khi dùng thuốc để tác dụng lợi tiểu tốt hơn.

Nếu BN bị suy thận kèm theo, liều furosemid phải cao hơn. Thải natri đạt tối đa khi tiêm mạch liều bolus 160-200 mg furosemid, không có ích lợi nào khi tiêm liều lớn hơn. Ở một số BN có thể lập lại liều bolus trên nhiều lần trong ngày.⁽¹¹⁾

Dùng liều lợi tiểu sao cho thích hợp là yếu tố quyết định sự thành công của điều trị và hiệu quả của các thuốc phối hợp với lợi tiểu như: ƯCMC, dãn mạch. Lợi tiểu với liều thấp quá sẽ gây giữ nước, làm giảm hiệu quả của ƯCMC và tăng nguy cơ khi dùng thuốc chẹn bêta. Lợi tiểu với liều cao quá gây giảm thể tích làm tăng nguy cơ tụt HA khi dùng ƯCMC và thuốc dãn mạch.

Rối loạn điện giải xảy ra trong khi điều trị lợi tiểu cần được xử lý tích cực đồng thời vẫn duy trì lợi tiểu nếu BN còn ứ đọng nước. Nếu HA hơi giảm và urê huyết tăng do dùng lợi tiểu nhưng không gây triệu chứng thì vẫn duy trì lợi tiểu. Cần đánh giá chính xác xem HA giảm và urê huyết tăng là do dùng lợi tiểu quá nhiều hay do suy tim nặng thêm. Nếu BN không có triệu chứng ứ đọng nước thì có thể hiện tượng trên là do giảm thể tích, nên giảm liều lợi tiểu khi những thay đổi về HA và chức năng thận đã rõ và gây triệu chứng, Nếu BN còn ứ đọng nước thì có thể HA giảm và urê huyết tăng là do suy tim nặng thêm, cần duy trì liều lợi tiểu và tăng cường tưới máu thận bằng thuốc vận mạch hoặc thuốc dãn mạch.

3- Thuốc kháng aldosteron: Spironolacton phối hợp với lợi tiểu quai hoặc thiazid giúp ngăn ngừa rối loạn điện giải ở đa số BN suy tim . Ngoài ra, còn có tác dụng ức chế sự xơ hóa cơ tim và giảm nguy cơ tiến triển của suy tim. Nghiên cứu RALES⁽¹²⁾trên 1663 Bn suy tim nặng (độ IV) được điều trị bằng spironolacton (đến 25 mg/ngày) phối hợp với thuốc cổ điển trong 24 tháng cho thấy spironolacton làm giảm tử suất 27%, giảm nhập viện 36%. Dựa trên những kết quả này, có thể sử dụng spironolacton liều thấp ở BN suy tim độ IV, nhưng hiệu quả trên BN suy tim nhẹ và vừa chưa được rõ.

4- Vấn đề bổ sung kali: Nỗi lo ngại hạ kali huyết với các biến chứng có thể xảy ra như ngoại tâm thu, ngộ độc digoxin. đưa đến việc bổ sung kali một cách thường quy mỗi khi dùng lợi tiểu nhất là với furosemid liều cao tiêm mạch. Thật ra lượng kali mất trong nước tiểu khi dùng furosemid (10mM/l) tương đối thấp (so với 25 mM/l khi dùng thiazid) và tác dụng ngắn của furosemid cho phép cơ thể tự cân bằng lại kali và magnesium sau tác dụng lợi tiểu. Hơn nữa, furosemid liều cao chỉ sử dụng khi có suy thận hoặc suy tim nặng với rối loạn chức năng thải kali tại thận nên việc bổ sung kali một cách thường quy là không cần thiết. Khi dùng bất cứ lợi tiểu nào cần kiểm tra kali huyết định kỳ, chế độ ăn nhiều kali, phối hợp với lợi tiểu giữ kali liều thấp là những biện pháp đơn giản và dễ thực hiện. Tuy nhiên có khi tình trạng thiếu kali thật sự cùng xảy ra khi dùng lợi tiểu kéo dài và BN bị tiêu chảy, kiềm hóa thì cần bổ sung kali: 40 -100 mEq/ngày.

5-Hiện tượng lờn thuốc lợi tiểu: có 2 dạng:⁽¹¹⁾

- Lờn thuốc ngắn hạn là sự giảm đáp ứng với một lợi tiểu sau khi dùng liều thứ nhất. Cơ chế chưa được rõ, có thể do sự kích hoạt angiotensin II hoặc hệ thần kinh giao cảm tuy nhiên nghiên cứu trên chuột cho thấy dùng ƯCMC hoặc thuốc chẹn bêta không ngăn ngừa được hiện tượng này.

- Lờn thuốc dài hạn: Khi sử dụng lợi tiểu quai kéo dài, dịch thoát ra từ quai Henlé tràn về ống thận xa và làm ống thận xa phì đại (cơ chế không rõ) và tăng sự hấp thu natri. Do đó, natri thoát ra từ quai Henlé lại được tái hấp thu ở ống thận xa. Thiazid chẹn ống thận ngay tại điểm phì đại, do đó có tác dụng cộng hưởng khi phối hợp với lợi tiểu quai.

Hiện tượng lờn thuốc có thể khắc phục bằng cách:

- Dùng lợi tiểu tiêm mạch, phối hợp 2 lợi tiểu (furosemid và thiazid), sử dụng lợi tiểu phối hợp với thuốc co cơ tim.

- Dopamin liều thấp < 3 -g/kg/phút dùng ngắt quãng có thể cải thiện huyết động học của thận và làm tăng sự đáp ứng với lợi tiểu quai. Tuy nhiên, nghiên cứu của Vargo và CS⁽¹³⁾ (1996) lại kết luận là ở BN suy tim, dopamin không làm tăng thêm sự đáp ứng đối với liều hiệu quả tối đa của furosemid.

- Acetazolamid + lợi tiểu quai⁽¹¹⁾ Acetazolamid (Diamox), thuốc ức chế anhydrase carbonic là lợi tiểu yếu, nhưng đã được sử dụng trên BN suy tim sung huyết không đáp ứng với lợi tiểu quai liều cao và với BN bị kiềm chuyển hóa. Ở những BN này, sự tái hấp thu Na gia tăng ở ống thận gần, làm Na đến quai và ống thận xa giảm gây nên sự mất hiệu quả lợi tiểu quai. Tuy nhiên chỉ dùng acetazolamid nếu đã dùng thiazid và lợi tiểu quai không hiệu quả. Liều acetazolamid 500 mg tiêm mạch có thể phối hợp với furosemid truyền dịch liên tục. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện để đánh giá hiệu quả của acetazolamid trên BN suy tim nặng.

Digoxin

- Ðối với suy tim độ I, II, digoxin không còn là điều trị bắt buộc. Thay vào đó là lợi tiểu và ƯCMC vì đã không chứng minh được rằng digoxin có thể làm chậm sự tiến triển suy tim thành suy tim có triệu chứng như đối với ƯCMC.

- Ðối với suy tim độ III trở lên, lợi tiểu + ƯCMC + digoxin vẫn là công thức chuẩn. Digoxin- có ưu điểm độc đáo là vừa có tính co cơ tim (inotrope) vừa làm chậm nhịp tim trong khi các thuốc co cơ tim khác thường làm nhịp tim nhanh. Hơn nữa digoxin là thuốc inotrope dạng uống duy nhất được công nhận nên nó vẫn là thuốc căn bản cho điều trị suy tim.

1- Các tình huống:

- Suy tim có rung nhĩ: là chỉ định chắc chắn và thường xuyên nhất cho digoxin.^(14,15)

- Suy tim nhịp xoang: sau một thời gian bị nghi ngờ là không hiệu quả và ít được sử dụng, giá trị của digoxin đối với suy tim có nhịp xoang lại được tái lập dựa trên kết quả của nhiều nghiên cứu mù và nghiên cứu ngưng thuốc.^(16,17) Hiện đang có một tiền cứu lớn so sánh digoxin với giả dược trên 7500 BN suy tim có nhịp xoang, kết quả của nó sẽ có tính cách quyết định. Sử dụng digoxin hay không cũng còn tùy thuộc từng trường hợp: hẹp van 2 lá với nhịp xoang không cần phải dùng digoxin trừ khi đã có suy tim phải. Digoxin cũng ít có lợi với BN dầy thất trái, phân suất phụt còn tốt, vả lại còn có hại nếu thất trái rất dầy vì co cơ tim sẽ làm tăng sự nghẽn tắc trên đường tống máu thất trái. Suy tim sung huyết do những yếu tố như: nhiễm trùng, thiếu máu, cường giáp chỉ cần digoxin tạm thời lúc đầu, không cần duy trì kéo dài.

- Suy tim do thiếu máu cơ tim: khi dùng digoxin, nhu cầu tiêu thụ oxygen của cơ tim sẽ tăng hoặc là giảm tùy thuộc vào 2 ảnh hưởng trái ngược nhau là sức căng thành vách tim giảm và tính co cơ tim tăng.⁽¹⁸⁾ Digoxin có thể làm giảm triệu chứng đau thắt ngực nếu tim đã lớn và sung huyết. Tuy nhiên nếu tim đã dãn rất lớn thì sự đáp ứng với digoxin có thể thay đổi. Digoxin có thể làm thiếu máu cơ tim nặng thêm do tăng nhu cầu oxygen trừ khi tác dụng bất lợi này bị che lấp bởi việc giảm kích thước thất và giảm sức căng thành tim. Người ta cũng nhận thấy sự phối hợp digoxin và propranol có lợi ở BN đau thắt ngực với tim lớn và chức năng thất bất thường.⁽¹⁴⁾

- Nhồi máu cơ tim cấp: nếu dùng digoxin sẽ làm co thắt động mạch vành và tăng kích thước vùng nhồi máu. Nếu có rung nhĩ với đáp ứng thất nhanh nên dùng esmolol hoặc verapamil, dil-tiazem.

- Suy tim sau nhồi máu: hiện vẫn còn nhiều thắc mắc về tính an toàn của digoxin nếu dùng sau nhồi máu. Các nghiên cứu cho thấy digoxin làm tăng tỷ lệ tử vong vì làm tăng loạn nhịp hoặc tăng nhu cầu oxygen.⁽¹⁸⁾ Có thể dùng digoxin một cách thận trọng, nếu BN có rối loạn chức năng tâm thu, thất dãn to, có T3 mặc dù đã điều trị lợi tiểu, ƯCMC, chẹn bêta. Chỉ định rõ ràng nhất của digoxin sau NMCT cấp là rung nhĩ có tần số thất nhanh. Ðối với các loại nhịp nhanh trên thất khác nên dùng sốc điện.

- Tâm phế mạn: digoxin không những không có lợi mà còn có hại nếu dùng cho suy tim phải do tâm phế mạn. Tuy digoxin có thể làm tăng cung lượng tim nhưng lại làm tăng áp lực động mạch phổi chưa kể dễ xảy ra tình trạng ngộ độc digoxin do thiếu O₂ rối loạn điện giải. Ngược lại nếu suy tim phải là hậu quả của suy tim trái thì digoxin lại có chỉ định dùng.⁽¹⁴⁾

2/ Cách sử dụng:

Liều digoxin sử dụng mỗi ngày tùy thuộc vào chức năng thận đánh giá qua BUN hoặc creatinin huyết thanh. Tuy nhiên ở người già, creatinin có thể bình thường dù độ lọc vi cầu thận đã giảm đến 50% nếu Bn rất gầy, khối lượng cơ ít nên creatinin phóng thích cũng thấp. Ngoài ra, khối cơ giảm làm digoxin ít gắn vào sợi cơ nên nồng độ digoxin trong máu tăng, dễ gây ngộ độc. Liều digoxin ở người già là 0,125mg/ngày tuy có thể dùng 0,25mg/ngày nếu creatinin - 1,5 mg%.

- Vấn đề với digoxin là liều điều trị và liều gây ngộ độc rất gần nhau. Có thể dựa một phần nào trên nồng độ digoxin/ máu với điều kiện không lấy máu quá sớm < 6-8 giờ sau liều uống và < 4 giờ sau liều tiêm. Nồng độ điều trị là 1-2ng/ml. Tuy nhiên, ngộ độc digoxin vẫn có thể xảy ra với nồng độ digoxin/ máu trong giới hạn điều trị nếu BN có kali huyết thấp. Nếu BN dùng quinidin amiodaron, propanolol, nồng độ digoxin thường tăng gấp đôi trong khi các thuô- chống loạn nhịp khác như: procainamid, disopyramid, lidocain sotalol, chẹn bêta không ảnh hưởng đến dược động học của digoxin. Verapamil làm tăng nồng độ digoxin trong khi diltiazem lại rất ít ảnh hưởng.⁽¹⁴⁾

Thuốc dãn mạch

Nitrat với tác dụng dãn tĩnh mạch và giảm tiền tải thường được dùng rộng rãi trong suy tim cấp cũng như mạn, thích hợp nhất là các BN có triệu chứng sung huyết phổi.

. Nitroglycerin rất hiệu quả đối với phù phổi cấp. 0,8-2,4mg ngậm dưới lưỡi mỗi 5-10 phút có thể giảm ran ẩm và khó thở trong vòng 15-20 phút.

. Trong suy tim mạn có thể dùng Nitrat dơn độc hoặc phối hợp với hydralazin. Nghiên cứu Vasodilator Heart Failure Trial I (V-HeFT I),⁽¹⁹⁾ thực hiện trên 642 BN suy tim độ II và III được điều trị với isosorbid dinitrat 160 mg/ngày và hydralazin 300 mg/ngày phối hợp với điều trị suy tim quy ước cho thấy tử suất giảm 25-30%, tuy nhiên nghiên cứu V-HeFT II⁽²⁰⁾ trên 804 BN lại cho thấy điều trị phối hợp hydralazin với enala-pril 20 mg/ngày cho kết quả tốt hơn. Từ kết quả của 2 nghiên cứu này, chỉ nên dùng isosorbid dinitrat và hydralazin ở BN nào không dùng được ƯCMC. Isosorbid dinitrat và hydralazin chưa được FDA Hoa Kỳ công nhận cho việc điều trị suy tim.

. Ðối với suy tim nhẹ đã ổn định với ƯCMC và lợi tiểu, không cần dùng thêm nitrat.

. Hiện tượng lờn nitrat: cũng có thể xảy ra trong điều trị suy tim. Do đó, nên dành nitrat cho những trường hợp đặc biệt như suy tim cấp, khó thở về đêm, trước khi gắng sức. Có thể đối phó với hiện tượng lờn thuốc nitrat bằng cách dùng liều leo thang, phối hợp với ƯCMC, hoặc hydralazin, lợi tiểu.

. Prazozin, tác dụng chẹn a, giảm được tiền tải và hậu tải nhưng trên thực tế lại tỏ ra không hiệu quả đối với suy tim (V-HeFT).

. Doxazosin có tác dụng dài hơn prazosin và hiệu quả hơn.

. Nitroprussid là thuốc dãn mạch chuẩn đối với suy tim trái cung lượng thấp.

Thuốc chống loạn nhịp

- Phòng ngừa: Không được dùng thuốc chống loạn nhịp với tính cách phòng ngừa ở BN suy tim sung huyết nhất là nhóm I, sotalol và amiodaron liều cao (400 mg/ngày) vì tuy loạn nhịp thất có thể gây tử vong nhưng thuốc chống loạn nhịp có thể làm suy tim nặng thêm. Nghiên cứu VA- Cooperative study⁽²²⁾ -cho thấy ngay cả khi BN suy tim có ngoại tâm thu thất "dày" cũng không nên phòng ngừa rung thất bằng amiodaron. Ngoại lệ là sau nhồi máu cơ tim, dùng thuốc chẹn bêta có tác dụng giảm đột tử và kéo dài cuộc sống. Nếu BN không đáp ứng hoặc không dùng được chẹn bêta thì dùng aminodaron, được xem là một trong những thuốc hiệu quả nhất trong việc ngăn ngừa loạn nhịp nhanh thất sau nhồi máu. Lidocain không còn được dùng để phòng ngừa loạn nhịp sau nhồi máu. Nghiên cứu của Fournier C. và CS⁽²³⁾ cho thấy amiodaron 400 mg dùng sau nhồi máu cơ tim tốt hơn propanolol 160 mg/ngày. Cách phòng ngừa loạn nhịp tốt nhất ở BN suy tim sung huyết là điều chỉnh các rối loạn điện giải (nhất là hạ kali), điều chỉnh tối đa tình trạng huyết động học và thần kinh thể dịch, sử dụng ƯCMC, nhất là không xảy ra tình trạng ngộ độc digoxin.

Ðiều trị loạn nhịp chỉ đặt ra với loạn nhịp có triệu chứng đáng kể. Ðiều quan trọng là tìm ra những yếu tố dễ gây loạn nhịp như hạ kali, hạ magnê, thuốc giao cảm, digoxin, amiodaron, cải thiện huyết động học của cơ tim vì căng thành vách trái cũng là một yếu tố gây loạn nhịp. Sau đó mới tính đến việc dùng thuốc chống loạn nhịp.

Trong suy tim sung huyết, dược động học của thuốc chống loạn nhịp cũng thay đổi. Lưu lượng máu tại gan giảm, thời gian bán thải kéo dài nên liều tán công cũng như liều duy trì cần phải giảm. Lưu ý sự tương tác với digoxin và giảm liều digoxin khi dùng chung với amiodaron, propa-fenon, quinidin.

Những thuốc chống loạn nhịp không tương tác với dược động học của digoxin:

Nhóm- IA: procainamid, disopyramid.

----------- IB: lidocain, phenytoin, tocainid, mexiletin.

--------- - IC: moricizin

--------- - II: chẹn bêta

--------- - III: sotalol

----------- IV: diltiazem

Procainomid có thể sử dụng sau nhồi máu cơ tim dù có suy tim nhẹ. Suy tim nặng là một chống chỉ định tương đối.

Lidocain không ức chế huyết động học và cơ tim. Tuy nhiên các thuốc nhóm I và sotalol đều có thể làm suy tim nặng hơn, hiện nay amiodaron được xem là thuốc chọn lựa để chống loạn nhịp. Nghiên cứu của Argentine⁽²⁴⁾ kéo dài 2 năm cho thấy amiodaron phối hợp với ƯCMC, lợi tiểu, digoxin giảm tử vong được 28% ở bệnh nhân suy tim II-III. Amiodaron liều thấp (200 mg) làm phân suất phụt tăng lên 19 -29% có lẽ nhờ tác dụng dãn mạch ngoại biên và chẹn bêta nhẹ. Khuynh hướng hiện nay chủ trương dùng thuốc chẹn bêta (với liều khởi đầu rất thấp) để cải thiện chức năng thất trái và ngừa loạn nhịp. Thuốc chẹn bêta được cho phép dùng để chống loạn nhịp tại Mỹ là propranolol, sotalol và acebutolol.

Nếu đã dùng 1-2 thuốc chống loạn nhịp mà không hiệu quả, nên đặt máy chống loạn nhịp tự động, nhất là nếu phân xuất phụt < 30-35%, thuốc chống loạn nhịp khó hiệu quả và tỷ lệ tử vong cao.

Thuốc chẹn bêta

Trong suy tim sung huyết nặng, số thụ thể bêta 1 tại cơ tim giảm như một cơ chế tự vệ với sự kích thích giao cảm kéo dài. Sử dụng thuốc chẹn bêta ở BN suy tim có lợi điểm làm tăng số thụ thể bêta 1 ngoài tác dụng giảm tiết renin, giảm tần số tim, kéo dài tâm trương, như vậy làm tăng tưới máu vành và giảm nhu cầu oxygen. Ngoài ra thuốc chẹn bêta còn có tác dụng chống loạn nhịp nên đặc biệt hiệu quả khi có nhịp nhanh xoang hoặc loạn nhịp thất.

Hơn 20 nghiên cứu đối chứng với giả dược,^(25-28) thực hiện trên gần 10.000 BN suy tim có rối loạn chức năng tâm thu (EF<35-45%) điều trị với thuốc chẹn bêta (carvedilol, metoprolol, bisoprolol) phối hợp với ƯCMC, lợi tiểu - digitalis từ 6-8 tháng cho thấy điều trị lâu dài bằng chẹn bêta có thể giảm được triệu chứng suy tim, cải thiện lâm sàng và làm giảm nguy cơ tử vong và nhập viện. Sự ức chế 2 hệ thống renin-angiotensin và thần kinh giao cảm ở BN điều trị với ƯCMC và chẹn bêta có thể đã tạo nên những hiệu quả cộng hưởng.

Tất cả các BN suy tim ổn định độ II và III do rối loạn chức năng tâm thu cần phải được điều trị với chẹn bêta (trừ khi có chống chỉ định) phối hợp với lợi tiểu, ƯCMC và có thể dùng chung với digoxin, thuốc dãn mạch. Có thể dùng ở BN tiểu đường dù thuốc chẹn bêta có thể làm khuất một số triệu chứng hạ đường huyết.

. Không nên dùng thuốc chẹn bêta ở BN:

-          Suyễn, nhịp tim chậm có triệu chứng <60l/phút.

-          Suy tim độ IV, suy tim mất bù đang nằm viện và cần điều trị với thuốc vận mạch, thuốc co cơ tim tiêm mạch, BN suy tim có ứ đọng dịch cần dùng lợi tiểu tiêm mạch. Những BN này cần được điều trị thích hợp với các thuốc khác cho đến khi ổn định và hết ứ dịch thì mới dùng chẹn bêta.

Ðiều trị chẹn bêta cần được khởi đầu với liều rất thấp:

	Liều khởi đầu	Liều tối đa
Carvedilol(26)	3,125mgx2 lần /ngày	25mg
Metoprolol(27)	5mgx2 lần /ngày	100-160 mg /ngày
Bisoprolol(25)	1,25mg/ngày	5mg

. Liều lượng được tăng gấp đôi mỗi 2-4 tuần nếu BN dung nạp tốt và cố gắng tăng dần lên mức tối đa đã được dùng trong nghiên cứu. Sự cải thiện về lâm sàng thường chỉ thấy rõ sau 2-3 tháng, và dù triệu chứng không giảm cũng nên duy trì thuốc chẹn bêta lâu dài và không nên ngừng đột ngột. Nếu trong khi đang điều trị, tình trạng suy tim nặng thêm nhiều đến mức phải nhập viện và dùng thuốc tiêm mạch thì nên giảm liều chẹn bêta hoặc ngưng tạm thời cho đến khi BN ổn định.

. Tác dụng phụ:

-   HA thấp: nhất là carvedilol (ức chế b₁, b₂ và a₁). Ðể tránh hiện tượng này, cần giảm liều ƯCMC, dãn mạch. Nếu không hiệu quả, mới giảm liều lợi tiểu. Có thể tránh HA thấp bằng cách cho BN dùng thuốc ƯCMC, dãn mạch và chẹn bêta vào các thời điểm khác nhau trong ngày.

-   Giữ nước và suy tim nặng thêm: Dùng chẹn bêta có thể đưa đến giữ nước, sung huyết phổi và làm suy tim nặng thêm, do đó nên cho BN cân mỗi ngày để phát hiện kịp thời và tăng liều lợi tiểu.

-   Nhịp tim chậm <50l/phút hoặc blốc độ II, III cần giảm liều.

Thuốc chẹn kênh calci

Tuy thuốc chẹn kênh calci có tác dụng dãn mạch vành và mạch ngoại biên. Các nghiên cứu trên BN suy tim cho thấy thuốc này có khả năng gây phù phổi, choáng tim, dùng lâu dài gây tăng nguy cơ suy tim nặng thêm và tử vong, ngoại trừ các loại mới như amlodipin, felodipin và mibe-fradil.

Nghiên cứu PRAISE⁽²⁹⁾ trên 1153 BN suy tim nặng độ III và IV do bệnh cơ tim thiếu hoặc không thiếu máu điều trị với amlodipin (đến 10 mg/ngày) phối hợp với điều trị suy tim cổ điển từ 6-33 tháng, cho thấy amlodipin không làm tăng nguy cơ tử vong và nhập viện.

Nghiên cứu V-HeFT III⁽³⁰⁾ thực hiện trên 450 BN suy tim nhẹ và vừa do bệnh cơ tim thiếu hoặc không thiếu máu điều trị với felodipin 10 mg/ngày phối hợp với điều trị suy tim cổ điển, cho thấy không có tác dụng gì trên việc gắng sức và tử suất.

Tóm lại, thuốc chẹn kênh calci không nên sử dụng ở BN suy tim. Những nghiên cứu rộng lớn thực hiện với amlodipin và felodipin đã không chứng minh được rằng điều trị lâu dài với loại thuốc chẹn kênh calci mới này có thể cải thiện suy tim.

thuốc kháng đông

Mặc dù có một số ý kiến cho rằng nên dùng thuốc kháng đông ở BN suy tim có buồng tim dãn lớn, giảm động và EF thấp, nhưng các nghiên cứu như V-HeFT VA Cooperative Studies⁽³¹⁾ cho thấy nguy cơ thuyên tắc ở BN suy tim rất thấp vào khoảng 1-3% dù EF giảm nhiều và siêu âm tim có huyết khối trong buồng tim. Trong hồi cứu phân tích sử dụng warfarin ở BN suy tim cho kết quả khác nhau và chưa có nghiên cứu đối chứng nào được thục hiện với warfarin hoặc thuốc chống huyết khối trên BN suy tim. Do đó khó có thể kết luận về việc sử dụng thuốc kháng đông ở BN suy tim, ngoại trừ BN suy tim rung nhĩ hoặc có tiền căn thuyên tắc.

Những biện pháp mạnh

Trong suy tim mạn tính nặng, cơ tim thường bị tổn thương đến mức điều trị nào cũng chỉ có kết quả hạn chế. Tuy nhiên vẫn có thể cải thiện một phần nào triệu chứng nếu phối hợp một cách hợp lý và khéo léo các thuốc lợi tiểu, ƯCMC, digoxin, thuốc dãn mạch và chẹn bêta.

. Một trong những nguyên nhân điều trị thất bại là dùng ƯCMC liều không đủ cao. Sau liều thử đầu tiên, cần tăng dần ƯCMC lên đến liều tối đa có thể được mà không gây tụt HA (captopril 150-300 mg/ngày, enalapril 20-40 mg, accupril 40mg, lisinopril 35 mg).^(7-9)

. Dopamin (5 -g/kg/phút) ngoài tác dụng kích thích tim (a và b), gây dãn mạch còn làm lợi tiểu nhờ cải thiện tưới máu thận. Tuy nhiên co mạch có thể xảy ra từ liều 5 -g/kg/phút, nên phối hợp với dobutamin thay vì dùng liều cao.⁽¹⁵⁾

. Dobutamin 2,5 -10 -g/kg/phút, thích hợp cho suy thất trái nặng với cung lượng tim thấp, áp lực đổ đầy thất cao và HA - 70 mmHg,⁽¹⁵⁾ đặc biệt có lợi khi tưới máu thận suy giảm do suy tim nặng. Nên phối hợp với dopamin liều thấp hoặc amrinon.

. Thuốc ức chế phosphodiesterase III⁽¹⁵⁾ Amrinon và milrinon có tác dụng vừa co cơ tim vừa dãn mạch mạnh hơn dopamin và dobutamin trong việc giảm áp lực đổ đầy thất. Ðược dùng phối hợp ngắn hạn với digoxin, lợi tiểu, ƯCMC và dãn mạch (hydralazin, nitrate) như một biện pháp cứu nguy tuy có thể gây loạn nhịp, tụt HA.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Thomas W. Smith -Fugen Braunwald. Management of heart failure. Heart disease. A texbook of cardiovascular medicine 3^nd edition.

2.Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N-Engl-J-Med. 1991 Aug 1; 325(5): 293-302

3.-Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLVD Investigattors.- N-Engl-J-Med. 1992 Sep 3; 327(10): 685-91

4.SAVE study. Pfeiffer MA, Braunwald E, Moye LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med, 1992;327:669-677

5.Garg-R; Yusuf-S Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative group on ace inhibitor trials. JAMA.1995 May 10; 273(18):1450-6

6.Reid-JL; MacFadyen-RJ; Squire-IB; Lees-KR Blood pressure response to the first dose of angiotensin-converting enzyme inhibitors in congestive heart failure. Am-J-Cardiol. 1993 Jun 24; 71(17): 57E-60E

7.Packer M, Poole Wilson P. et al. Comparative effects of low dose versus high dose lisinopril on survival and major events in chronic heart failure: The Assessement of Treatment with Lisinopril and Survival study (ATLAS) (abstract)Eur Heart J 1998;19 (suppl);142

8.Opie-LH The new trials: AIRE, ISIS-4, and GISSI-3. Is the dossier on ACE inhibitors and myocardial infarction now complete- Cardiovasc-Drugs-Ther. 1994 Jun; 8(3): 469-72

9. GISSI-3 Investigators. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet, 1994, 343:1115-1122.

10.     Lionel H. Opie, Norman Kaplan. And Philippe A. Poole- Wilson. Diurectics. Drugs for the heart 4^th edition, 1997, P 83.

11.     D. Craig Brater. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998 339:387-395

12.     Pitt-D ACE inhibitor co-therapy in patients with heart failure: rationale for the randomized aldactone evaluation study (RALES).Eur-Heart-J. 1995 Dec; 16 Suppl N: 107-10

13.     Vargo-DL; Brater-DC; Rudy-DW; Swan-SK Dopamine does not enhance furosemide-induced natriuresis in patients with congestive heart failure. J-Am-Soc-Nephrol. 1996 Jul; 7(7): 1032-7

14.     F.I. Marcus, L.H Opie, P.A Poole Wilson. E Sonnenblick Digitalis and Acute Inotropes. Drugs for the heart 4th edition 1997,p145-170.

15.     Falk-RH; Leavitt-JI Digoxin for atrial fibrillation: a drug whose time has gone-- Ann-Intern-Med. 1991 Apr 1; 114(7): 573-5

16.     Packer, M., Gheorghiade, M., Young, J.B., Costantini, P.J., Adams, K.F., Cody, R.J., Smith, L.K., Van Voorhees, L., Gourley, L.A., and Jolly, M.K. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N. Engl. J. Med., 1993, 329:1-7

17.     Uretsky, B.F., Young, J.B., Shahidi, F.E., Yellen, L.G., Harrison, M.C., and Jolly, M.K. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. J. Am. Coll. Cardiol., 1993, 22:955-962

18.     Poole-Wilson-PA; Robinson-K. Digoxin--a redundant drug in congestive cardiac failure. Cardiovasc-Drugs-Ther. 1989 Jan; 2(6): 733-41

19.     Cohn, J.N., Archibald, D.G., Ziesche, S., Franciosa, J.A., Harston, W.E., Tristani, F.E., Dunkman, W.B., Jacobs, W., Francis, G.S., Flohr, K.H., Goldman, S., Cobb, F.R., Shah, P.M., Saunders, R., Fletcher, R.D., Loeb, H.S., Hughes, V.C., and Baker, B. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N. Engl. J. Med., 1986, 314:1547-1552.

20.     Cohn-JN; Johnson-G; Ziesche-S; Cobb-F; Francis-G; Tristani-F; Smith-R; Dunkman-WB; Loeb-H; Wong-M; et-al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N-Engl-J-Med. 1991 Aug 1; 325(5): 303-10

21.     Singh-SN; Fletcher-RD; Fisher-SG; Singh-BN; Lewis-HD; Deedwania-PC; Massie-BM; Colling-C; Lazzeri-D. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N-Engl-J-Med. 1995 Jul 13; 333(2): 77-82

22.     Fournier-C; Brunet-M; Kindermans-M; Fedorowsky-A; Tournadre-P; Gensous-D; Blondeau-M. Efficacité comparée de l'amiodarone et du propranolol sur les arythmies ventriculaires dans les suites d'infarctus du myocarde. Arch-Mal-Coeur-Vaiss. 1989 Jan; 82(1): 69-77

23.     Doval-HC; Nul-DR; Grancelli-HO; Perrone-SV; Bortman-GR; Curiel-R Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure. Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina (GESICA). Lancet. 1994 Aug 20; 344(8921): 493-8

24.     Lechat-P Beta-Bloquants et nouveaux medicaments de l'insuffisance cardiaque.Rev-Prat. 1997 Dec 1; 47(19): 2131-4

25.     Packer-M; Bristow-MR; Cohn-JN; Colucci-WS; Fowler-MB; Gilbert-EM; Shusterman-NH The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group N-Engl-J-Med. 1996 May 23; 334(21): 1349-55

26.     Goldstein-S Clinical studies on beta blockers and heart failure preceding the MERIT-HF Trial. Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure. Am-J-Cardiol. 1997 Nov 13; 80(9B): 50J-53J

27.     Bristow, M.R., O'Connell, J.B., Gilbert, E.M., French, W.J., Leatherman, G., Kantrowitz, N.E., Orie, J., Smucker, M.L., Marshall, G., Kelly, P., Deitchman, D., and Anderson, J.L. for the Bucindolol Investigators. Dose-response of chronic b-blocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Circulation, 1994, 89:1632-1642.

28.     Packer-M; O'Connor-CM; Ghali-JK; Pressler-ML; Carson-PE; Belkin-RN; Miller-AB; Neuberg-GW; Frid-D; Wertheimer-JH; Cropp-AB; DeMets-DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N-Engl-J-Med. 1996 Oct 10; 335(15): 1107-1

29.     Cohn JN, Ziesch S, et al for vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) study group. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril : V-HeFT III. Circulation 1997;96:856-863

30.     Dunkman-WB; Johnson-GR; Carson-PE; Bhat-G; Farrell-L; Cohn-JN.Incidence of thromboembolic events in congestive heart failure. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation. 1993 Jun; 87(6 Suppl): VI94-101