nhân 5 trưỜng hỢp ÐIỀU TRỊ NHIỄM HIV BẰNG DIDANOSIN PHỐI HỢP VỚI INDINAVIR

Vĩnh Phương*

GIỚI THIỆU

Trong những năm gần đây, y học đã có những tiến bộ đáng kể trong việc điều trị HIV và nhiễm khuẩn cơ hội. Chẳng hạn việc sử dụng thuốc để dự phòng các bệnh Lao, viêm phổi do Pneu-mocystis carinii (PC), nhiễm Toxoplasma và phức hợp Mycobacterium Avium Complex (MAC) đã giúp làm giảm số người nhiễm HIV bị các bệnh trầm trọng và tử vong. Nhiều loại thuốc kháng Retrovirus mới đã được lưu hành và việc phối hợp các thuốc này đã tỏ ra có hiệu quả.⁽¹⁾

Có ý kiến cho rằng việc phối hợp các thuốc kháng Retrovirus có thể làm giảm hiện tượng HIV đề kháng và như vậy thì việc khống chế HIV là điều có thể kỳ vọng được. Các thử nghiệm phối hợp 1 hoặc 2 loại thuốc ức chế enzym sao chép ngược với 1 hoặc 2 loại thuốc ức chế Protease đã chứng tỏ các tác dụng cộng lực trong việc ngăn cản HIV tăng sinh.⁽³⁾

Nghiên cứu này có mục đích xác lập tính hiệu quả và an toàn của phối hợp 2 thứ thuốc Didano-sin (ddI) và Indinavir (IDV) để điều trị các BN nhiễm HIV.

Bệnh nhân VÀ PHƯƠNG PHÁP

1. Thiết kế nghiên cứu:

Ðây là báo cáo 5 trường hợp thử nghiệm lâm sàng trên BN nhiễm HIV/AIDS được thu dung điều trị tại BV Da Liễu Khánh Hòa và theo dõi trong 6 tháng kể từ tháng 8/1998.

2. Ðối tượng nghiên cứu:

a. Tiêu chuẩn chọn lựa: Người nhiễm HIV được phát hiện bằng xét nghiệm Serodia và xác nhận bằng ELISA. Tuổi trên 12. Số lượng tế bào Lympo T CD4 -200 tế bào/ mm³. Bệnh nhân đồng ý cam kết điều trị.

b. Tiêu chuẩn loại trừ:

- Mẫn cảm với 1 trong những thành phần của các biệt dược.

- Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.

- Ngươì bị suy gan, sỏi thận, viêm tụy.

- Ðang sử dụng các thuốc Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Triazolam, Midazolam, Rifambutin, Ketoconazol.

3. Phác đồ điều trị:

- Indinavir sulfate (CRIXIVAN, Merck &Co., Inc) viên nang 400 mg x 4 lần/ngày, uống lúc dạ dày trống (1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn), uống nhiều nước (1,5 lít/ngày).

- Didanosin (VIDEX, Bristol, Myers Squibb) uống mỗi ngày 2 lần, mỗi lần 1 viên nén 100 mg + 1 viên nén 25 mg lúc bụng đói (nửa giờ trước bữa ăn), nhai kỹ hoặc hòa tan viên thuốc trong 30 ml nước không có gaz.

- Trong 2 tháng đầu của thời gian nghiên cứu, các BN đều được thu dung điều trị nội trú để có thể theo dõi chặt chẽ việc uống thuốc và có tác dụng phụ. Kể từ tháng thứ 3, các BN đều được đưa ra ngoại trú và được cấp phát thuốc mỗi tuần 2 lần.

KẾT QUẢ

Có 5 BN gồm 3 nam và 2 nữ, tuổi trung bình 37,6 (26 - 43 tuổi). Trong đó có 3 trường hợp lây truyền HIV theo đường tình dục (2 phụ nữ bị lây từ người chồng và 1 nam giới do quan hệ tình dục không được bảo vệ) và 2 theo đường máu (cả 2 đều nghiện ma túy và đều bị nhiễm đồng thời HBV/HCV). Thời gian trung bình từ lúc phát hiện nhiễm HIV đến lúc bắt đầu điều trị là 17,4 tháng (2 - 38 tháng). Có 2 trường hợp được phát hiện nhễm HIV do tình cờ, và BN hoàn toàn không hay biết mình bị nhiễm. Có 2 BN đã được điều trị ZDV 6 tháng trước đó và nay cũng tham gia vào nghiên cứu.

Về cân nặng trung bình của BN gia tăng rõ rệt trong thời gian điều trị, nhất là trong 2 tháng đầu. Ðến tháng thứ 2, cân nặng tăng trung bình 1,2 kg so với lúc bắt đầu điều trị, thậm chí có trường hợp tăng 4 kg (BN4). Tuy nhiên trong những tháng sau đó, cân nặng không tăng thêm. Tháng thứ 5 cân nặng trung bình tăng 1,1 kg và tháng thứ 6 tăng 1,2 kg so với lúc mới bắt đầu điều trị. Ðến tháng thứ 6, ở nhóm BN không nghiện ma túy (BN1, BN2 và BN4), cân nặng trung bình tăng 1,7 kg (43,66 kg - 45,33 kg) trong khi nhóm BN nghiện chích ma túy (BN3, BN5), chỉ tăng 0,5 kg (59 kg - 59,5 kg).

Bảng 1: Trọng lượng- cơ thể BN theo từng tháng

P (kg)	-T0	-T1	-T2	-T3	-T4	-T5	-T6
BN1	-49	51	51	51	50	50	49
BN2	-40	41	42	42	42	42,5	43
BN3	-63	61	61	60	60	61	63
BN4	-42	44	46	45	44	45	44
BN5	55	54	55	54	54	56	56
BQ	49,8	50,2	51	50,4	50	50,9	51

Số lượng tế bào lymphô T CD4: trung bình trong 3 tháng đầu chỉ tăng 0,4 tế bào/mm³ so với mức lúc mới bắt đầu điều trị, nhưng đến tháng thứ 6 số lượng này gia tăng 35 tế bào/mm³ (tăng 8,8%). Tuy nhiên sự gia tăng này được nhận thấy rất rõ rệt ở nhóm BN không nghiện chích ma túy (Bn1, BN2, BN4): đến tháng thứ 6, số lượng tăng trung bình 167 tế bào/mm³ (tăng 40%); trong khi ở nhóm nghiện ma túy (BN3, BN5), số lượng này sụt 162 tế bào/mm³ (giảm 43,5%).

Bảng 2: Số lượng tế bào Lympo T CD4/quí

Tác dụng ngoại ý:

Lúc bắt đầu điều trị, 4 BN có các tác dụng ngoại ý liên quan đến điều trị phối hợp thuốc. Các tác dụng ngoại ý phổ biến xảy ra trong 2-3 ngày đầu là: đau đầu, buồn nôn (60%); chóng mặt, mẩn đỏ (20%). Ðau bụng, ỉa chảy (40%) xảy ra muộn hơn vào ngày thứ 5-7. Nhìn chung, các tác dụng ngoại ý xảy ra thoáng qua và biến mất từ 1-2 ngày mà không cần phải điều trị. Riêng triệu chứng đau bụng trên một BN có đi kèm tăng Amylase máu nhẹ, nhưng cũng chỉ thoáng qua rồi biến mất.

Bảng 3: Các tác dụng ngoại ý liên quan đến điều trị

Theo dõi tác dụng ngoại ý trong thời gian điều trị, nhận thấy có 3 BN tăng Amylase máu (60%), trong đó có một BN Amylase máu tăng gấp 3 lần và có kèm theo đau bụng, nhưng sau đó lượng Amylase giảm dần rồi trở lại bình thường sau một thời gian theo dõi. Trong thời gian điều trị không có trường hợp nào tăng Bilirubin trực tiếp trong máu và siêu âm chẩn đoán không ghi nhận trường hợp nào bị sỏi thận trước và sau thời gian điều trị.

Bảng 4: Thông số xét nghiệm liên quan đến điều trị

Cận Lâm Sàng	-Tần suất	-%
+ Tăng Amylase máu	-3	-60
+ Tăng bilirubin trực tiếp	-0	-0
+ Siêu âm phát hiện sỏi thận	-0	-0

BÀN LUẬN:

Ðây là một thử- nghiệm lâm sàng đơn thuần vì các BN được khảo sát quá ít cho 5 trường hợp để nghiên cứu trong vòng 6 tháng, nên các nhận xét chỉ mang tính cách sơ bộ đánh giá ngắn hạn về hiệu quả và an toàn của phối hợp 2 thứ thuốc IDV và ddI.

Theo khuyến cáo của Vụ Y Tế Cộng đồng Hoa Kỳ (US Public Health Service). Mặc dù ddI có thể dùng đơn độc để điều trị khởi đầu, nhưng các phác đồ phối hợp thuốc có ddI nên kết hợp với ZDV, nhất là đối với các BN trước đó đã điều trị ZDV, vì một số chủng virút đề kháng với ZDV sẽ phục hồi sự nhạy cảm với ZDV ở một mức độ nào đó. Tuy nhiên do không có ZDV để phối hợp 3 thứ thuốc theo đúng khuyến cáo là 2 thứ thuốc ức chế enzym sao chép ngược nhóm Nucleosid + một thuốc ức chế protease.⁽⁴⁾

Sau 6 tháng điều trị, số cân nặng trung bình của các BN nghiên cứu đã gia tăng 1,2 kg so với cân nặng lúc bắt đầu điều trị, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê (P> 0,05). Số BN nghiện ma túy có số cân nặng không tăng, có thể liên quan đến vấn đề nghiện ngập; mặc dù cả 2 BN này đều bị nhiễm HBV và/hoặc HCV, nhưng xét nghiệm enzym gan không thấy gia tăng trong suốt quá trình điều trị.

Tỷ lệ tế bào Lympho T CD4 trung bình tăng rõ rệt sau 6 tháng điều trị, nhưng sự gia tăng này không có ý nghĩa rõ rệt về mặt thống kê (P > 0,05). Tuy nhiên, việc đếm tế bào Lympho T CD4 chiụ ảnh hưởng bởi nhiều thông số như: thời gian lấy máu trong ngày, labô xét nghiệm, nhiễm trùng hiện có, nên tỷ lệ này chưa đủ để phản ánh chính xác mức độ tiến triển của bệnh, cũng như hiệu lực của thuốc kháng Retrovirus.⁽⁵⁾ Thật ra một thuốc kháng Retrovirus có hiệu lực khi nó làm giảm được số lượng virus trong máu đến một mức độ và một thời gian dài đủ để hệ thống miễn dịch của cơ thể có thể bảo vệ BN không bị nhiễm khuẩn cơ hội. Tuy nhiên do không có phương tiện đo lường RNA của HIV trong huyết tương (Viral load), vì đây mới là dấu ấn xét nghiệm tốt nhất để đánh giá đáp ứng của liệu pháp kháng Retrovirus cũng như tiên lượng của nhiễm HIV.

Mặc dù trong y văn đã đề cập nhiều đến tác dụng phụ có thể gặp khi điều trị bằng IDV (sỏi thận, tăng Bilirubin trực tiếp) và ddI (viêm thần kinh ngoại vi, viêm tụy),⁽²⁾ tuy nhiên nghiên cứu sơ bộ này nhận thấy độ an toàn của phối hợp hai loại thuốc này tương đối tốt, ngoại trừ một trường hợp có amylase máu gia tăng nhưng không đặc hiệu, và theo ý kiến của hai BN đã dùng ZDV trước đó thì phối hợp thuốc này tương đối dễ dung nạp hơn.

KẾT LUẬN

Ðánh giá sơ bộ phác đồ điều trị kháng Retrovirus phối hợp 2 thứ thuốc IDV + ddI trên 5 BN nhiễm HIV ở nhiều giai đoạn của bệnh, nhấn thấy rằng kết hợp thuốc này đã tỏ ra hiệu lực rõ rệt nhất là trong 3 tháng đầu, và độ dung nạp khá tốt để có thể sử dụng lâu dài. Tuy nhiên kết quả chỉ khả quan khi được thực hiện sớm và BN không nghiện chích ma túy. Hy vọng trong tương lai có những nghiên cứu khác được thực hiện trên một số BN lớn hơn, theo dõi lâu dài hơn, có đối chiếu so sánh, để rút ra được những kết luận đúng đắn hơn.

summary

TREATMenT OF HUMAN IMMUNODEFICENCY VIRUS INFECtION WITH DIDANOSINE & INDINAVIR

Current guidelines recommend that a combination of antiretroviral agents stands a better chance against HIV as resistance is less likely to develop and combinations are more effective in suppressing HIV.

Objective: To evaluate the efficacy and safety of the combination of didanosinee and indinavir for HIV/AIDS patients.

Design: Case report

Setting: AIDS Clinical Trials Unit of Dermatology Hospital KHANH HOA

Patients: 5 patients with HIV/AIDS and CD4+ cell counts are more than 200 cells/mm³.

Intervention: All patients received 250 mg of didanosine in 2 divided doses and 1.6 gr of indivanir in 4 divided doses per day for 6 months.

Outcome Measurements: Patients were moni-tored regularly for adverse events and the efficacy of the regimen was evaluated by both change in CD4 cell count and clinical outcomes.

Results: Mean body weight increased during the study period, particularly within the first 2 months, except for the 2 IV drug abusers. The mean increase in CD4 cell counts occurred by 6 months was 35 cells/mm³ (40%), mostly among non-drug abusers (167 cell/mm³). Although some gastrointestinal adverse effects were primarily reported, with complaints of nausea, vomiting and abdominal pain; the 2 drug regimen was generally well tolerated, without clinically important adverse events.

Conclusion: Further studies are needed, it appears that in patient with HIV/AIDS, combined treatment with didanosine and indinavir is well tolerated and has sustained efficacy against HIV in short term therapy if it is started early and drug abuse is excluded.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Recent HIV/AIDS- treatment advances and the- implication for prevention. The 12th world AIDS conference abstracts database. Web site: http://www.cdcnac.org/geneva 98/abstracts/h-search.htm.

2. Anthony S. Fauci, H. Clifford Lan. HIV disease: AIDS and related disorders. Harrison-s principles of internal medicine, the 14th edition. pp.1845-1851.

3. Ann C. Collier & al Treatment of HIV infection with saquinavir zidovudine and zalcitabine. Web site: http://www. mediconsult.comaids/journal/automation/970202001012.htm

4. Douglas D.richman. Resistance to drugs for HIV infection. International association of physicians in AIDS cares 98, the first edition.pp.7-23.

5. Jay P.andford, Merl A.Sande, David N. Gilbert. Guide to HIV/AIDS therapy, the 5^th edition, 1996, p.11.