POLÝP MŨI XOANG: điều trị nội khoa hay phẫu thuật?

LÊ HÀNH*

Polýp mũi xoang (PMX) là hệ quả của một sự thoái hoá phù nề nhiều chỗ của niêm mạc mũi có bản chất viêm mạn tính. PMX là u lành tính thường gặp nhất ở vùng mũi xoang, hiện diện trên hơn 25% BN bị suyễn, viêm mũi và viêm mũi xoang mạn tính. Vị trí xuất phát thường là niêm mạc thành ngoài hốc mũi, ở khe mũi giữa, ở xoang sàng trước, xoang hàm.⁽¹⁾ Từ xoang, mô bệnh chui qua lỗ thông mũi xoang để vào trong hốc mũi. Khám thấy được u dạng polýp bằng soi mũi trước hay nội soi.

Về đại thể: Ðiển hình là những khối mềm, trơn láng, hơi trong suốt, có màu hồng, xanh xám, ngả vàng, ít chảy máu. Polyp? mũi có khi đơn độc, nhưng thường mọc thành chùm, chiếm đầy hốc mũi, các xoang, cả hai bên.

Vi thể:^(1,2) tổn thương đa dạng, ở nhiều mức độ khác nhau.

+Biểu bì: bị thoái triển thành biểu bì đa tầng, nổi bật là sự hư? hoại của tế bào lông, màng đáy dày lên và không liên tục.

+ Mô đệm có những biến đổi rõ nhất: Tình trạng giãn rộng của các tuyến nhày thành nang, kích thước không đều. Vắng mặt các tuyến nhày-thanh dịch (vốn là đặc trưng của niêm mạc cuốn giữa và dưới). Sự tụ tập các loại tế bào viêm, đặc biệt là các tế bào đa nhân ái toan.

Nguyên nhân và bệnh sinh của PMX vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Gần đây nhiều thành tựu trong nghiên cứu cơ bản cho thấy bệnh sinh chủ yếu của PMX là tình trạng viêm thường trực, mạn tính tại chỗ. Bệnh lý này do nhiều nguyên nhân phối hợp: giải phẫu, di truyền, dịch thể, tế bào, thần kinh, nhiễm trùng, chấn thương.

Bệnh có khi bệnh xuất hiện nguyên phát, có khi phối hợp với những bệnh khác như suyễn, tam chứng Widal, viêm nang xơ. PMX có thể là một biểu hiện của rối loạn niêm mạc đường hô hấp của tuyến ngoại tiết (như muco-viscodose), bệnh của chất nhầy (hội chứng Young), bệnh của lông chuyển như rối loạn vận động lông chuyển nguyên phát.

Triệu chứng chính gây ra bởi polýp mũi là nghẹt mũi và mất khứu giác. Mục đích của trị liệu là lấy bỏ polýp đi. Có thể dùng hai cách: nội khoa và phẫu thuật.

Ðiều trị NỘI KHOA

Dành cho các polýp còn nhỏ và vừa.

Dùng glucocorticoid?

PMX được thành lập cơ bản là do phản ứng viêm, vậy phải điều trị bằng thuốc kháng viêm. Các loại gluco-corticoid là những thuốc được chọn hàng đầu. Gluco-corticoid là những chất kháng viêm mạnh, dùng theo đường toàn thân và tại chỗ đều có tác dụng tốt. Ðiều không may là polýp thường tái phát sau khi ngưng thuốc.

Tác động? cơ bản của glucocorticoid là ngăn trở hoạt động của phospholipase A2 qua trung gian lipocortin. Thuốc chận đứng quá trình viêm từ đầu ở phản ứng tạo arachidonic acid từ phospholipid màng và do vậy, ngăn chận sự tạo lập prostaglandin và leucotrien. Qua cơ chế này, thuốc tác động lên mọi giai đọan của quá trình viêm trong mô:

- Giai đoạn mạch máu: điều chỉnh lại tình trạng giãn mạch, điều chỉnh độ thẩm thấu của thành mạch. Như vậy làm giảm phù nề và giảm đau.

- Giại đoạn tế bào: giảm hóa ứng động, giảm tụ tập của tế bào viêm, giảm hoạt động thực bào, củng cố màng của các lysosom của các tế bào đa nhân và thực bào, ngăn chận sự phóng thích các enzym làm duy trì và phát triển hiện tượng viêm.

- Giai đoạn thành sẹo: với tác động trên những yếu tố tăng trưởng, tác động trên sự tăng sinh các tế bào sợi, tác động trên sự tổng hợp collagen và mucopolysacharid.

Tuy nhiên, glucocorticoid có nhiều tác dụng phụ từ hoạt tính mineralocorticoid như: nguy cơ cao huyết áp, mất potassium và giữ nước. Có thể gây tiểu đường, làm chậm phát triển cơ thể và loãng xương. Làm teo cơ bởi tác dụng ngăn trở sự tổng hợp protein. Do ức chế hoạt động của trục vỏ não-thượng thận, glucocorticoid gây nguy cơ suy thượng thận khi ngưng thuốc hay khi có agression. Ngoài ra glucocorticoid còn gây loét dạ dày tá tràng, ảnh hưởng tâm thần kinh.

Những tác dụng phụ khá nguy hại của glucocorticoid khiến thầy thuốc phải cân nhắc lợi hại khi cho toa, sao cho sự trị liệu đạt hiệu quả tối đa với một nguy cơ tối thiểu. Ðây là nguyên nhân thúc đẩy khuynh hướng thiên về dùng glucocorticoid tại chỗ hơn là toàn thân.

Ðiều trị bằng glucocorticoid toàn thân:

Có rất ít những nghiên cứu về chỉ định, liều lượng, cách dùng và kết quả của việc trị liệu PMX bằng glucocorticoid đường toàn thân.

Peynègre và Serrano⁽³⁾ nêu 3 cách dùng glucocor-ticoid:

? Ðiều trị liên tục: không dùng cho PMX trừ khi BN bị kèm theo suyễn nặng-lệ thuộc glucocorticoid.

? Ðiều trị ngắn hạn: dùng không quá 10 ngày. Cách dùng này cho phép ngưng glucocorticoid đột ngột, không cần cho liều giảm lần. Nên dùng loại glucocorticoid có thời gian bán hủy ngắn như prednison, prednisolon, methyl-prednisolon. Dùng một liều duy nhất 1mg/kg /ngày, uống vào buổi sáng, đúng vào chu kỳ sinh học tiết glucocorticoid của cơ thể. Có hiệu quả cao trên PMX. Nếu có bội nhiễm, dùng thêm kháng sinh. Không cần theo dõi gì đặc biệt đối với BN. Tuy nhiên, không nên dùng quá 3 lần trong một năm.

? Ðiều trị theo chu kỳ: Trường phái Pháp [Rouvier]. Dùng glucocorticoid dài ngày, theo những qui tắc nhất định. Thường dùng tiếp theo sau một đợt điều trị ngắn hạn. Cho liều tối thiểu có hiệu quả (0,1-0,3 mg/kg/ngày). Nên chọn prednisolon hay prednison. Ví dụ:

- Uống một liều, hai ngày một lần, trong một tuần.

- Rồi uống một tuần, nghỉ một tuần, trong hai tháng;

- Rồi uống một tuần, nghỉ hai tuần, trong hai tháng;

- Rồi uống một tuần, nghỉ ba tuần, trong hai tháng.

Với kiểu dùng thuốc này, BN buộc phải được theo dõi sát những hằng số sinh học, theo chế độ kiêng muối, giảm ăn chất bột. Sự kiểm soát thường khó khăn vì mức độ đáp ứng với glucocorticoid của từng BN rất khác nhau.

Theo Bernstein,⁽¹⁾ glucocorticoid đường toàn thân chỉ định cho những trường hợp polýp nặng, gây tắc mũi. Chủ trương dùng ngắn hạn (không quá 2-3 tuần). Nếu không hiệu quả, nên phẫu thuật, nếu có hiệu quả, tiếp tục dùng corticoid tại chỗ.?

Liều lượng dùng Prednisolon:

- 40mg/ ngày/ trong 3 ngày.

- 30mg/ ngày/ trong 3 ngày

- 20mg/ ngày/ trong 3 ngày

- 10mg/ ngày/ trong 3 ngày

- cuối cùng cho 3 lần 10mg, mỗi 2 ngày

Ðiều trị bằng glucocorticoid tại chỗ:

Từ 1962, thử nghiệm lần đầu tiên bằng dexamethason cho thấy có nhiều phản ứng phụ toàn thân và tại chỗ. [Boxer]. Năm 1974, một tiến bộ quan trọng tổng hợp được thế hệ thứ hai của glucocorticoid là beclomethason dipropionat. Sau đó là các glucocorticoid dùng tại chỗ mới lần lượt xuất hiện: flunisolid, budesonid, fluticason. với hoạt tính cao hơn, liều sử dụng ít hơn, an toàn hơn

Hiện nay, đây là phương pháp tốt nhất được chọn lựa do những đặc tính:

? Tác dụng trực tiếp, hiệu quả cao trên vùng mũi xoang.

Howland, 1996⁽⁴⁾ đã so sánh tác dụng của fluticason tại chỗ và toàn thân trong thí nghiệm điều trị viêm mũi dị ứng bằng fluticason propionat trên 4 nhóm BN trong 2 tuần: Nhóm 1 được dùng fluticason propionat tại chỗ 200microgram/ ngày. Nhóm 2 dùng fluticason propionat uống, 5mg/ ngày. Nhóm 3 dùng fluticason propionat uống, 10mg/ ngày. Nhóm 4 dùng giả dược.

Kết quả được đánh giá bởi thầy thuốc và BN: các triệu chứng nhảy mũi, chảy mũi, nghẹt mũi, ngứa trong mũi giảm rõ rệt ở nhóm dùng tại chỗ so với 2 nhóm sử dụng thuốc uống.

? Glucocorticoid tại chỗ có tác dụng rõ rệt trên các tế bào viêm. Nghiên cứu của Johnson M.⁽⁵⁾1995 qua trên BN dùng Fluticason propionat xịt tại mũi cho thấy Fluticason propionat ức chế đáng kể số lượng dưỡng bào (mast cell) trong niêm mạc mũi, ngăn chặn sự giải hạt của tế bào này. Ngoài ra còn ức chế sự tăng sinh tế bào lympho T, giảm lượng interleukin-5 (IL-5) và giảm yếu tố kích hoạt tiểu cầu (platelet activating factor) là yếu tố kích thích sự tập trung eosinophil tại phổi.

? Glucocorticoid tại chỗ làm giảm rõ rệt kích thước polýp. Homberg K., Juliusson S., năm 1997,⁽⁶⁾? thử nghiệm dùng glucocorticoid tại chỗ trên 55 BN bị polýp mũi lâu ngày trong thời gian 26 tuần. Nhóm 1 dùng fluticason propionat tại chỗ, 200 mg x 2 lần/ ngày. Nhóm 2 dùng beclomethason dipropionat tại chỗ 200 mg/ 2 lần/ ngày. Nhóm 3 dùng giả dược. Kết quả được đánh giá dựa trên triệu chứng nghẹt mũi, kích thước polýp (thang điểm polyp) và lưu lượng đỉnh khí hít vào qua mũi (peak nasal inspiratory flow). Có sự cải thiện các triệu chứng và giảm kích thước polyp trên tất cả BN, tăng lưu lượng đỉnh khí hít vào qua mũi rõ rệt ở hai nhóm dùng fluticason propionat và beclomethason so với nhóm chứng sau 14 tuần. Nhóm dùng fluticason propionat cho thấy thời gian thuốc có tác dụng đạt nhanh hơn nhóm beclomethason. Không có khác biệt về độ dung nạp giữa hai chất trên.

Johansen,⁽⁷⁾1993 chứng minh hiệu quả của gluco-corticoid trên kích thước polyp trong một nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm (4 ở Ðan mạch và 1 ở Thụy điển). Thuốc dùng là? budesonid, 50 mL mỗi bên mũi/ 2lần /ngày= 400 mg và giả dược.

Polyp được phân loại theo: độ 0? (không có polýp), độ 1 (polýp nhẹ -? polýp nhỏ, còn ở trên tầm bờ trên của cuốn dưới, gây nghẹt mũi nhẹ), độ 2? (polýp trung bình - ngang tầm của bờ trên và bờ dưới cuốn dưới, gây nghẹt mũi), độ 3 (polýp nặng - vượt quá bờ dưới của cuốn dưới, bít tắc hốc mũi).

BN được phân loại dựa trên polýp lớn nhất của một bên mũi và tổng của polýp hai bên. Chỉ đưa vào nghiên cứu các BN có polýp ở độ 2 hoặc nhỏ hơn. Kết quả cho thấy kích thước của các polýp nhỏ và trung bình giảm đáng kể trong đa số các trường hợp. Thuốc không có tác dụng đáng kể trên các polýp độ 3. Tính chung, khoảng 32% BN có điểm polyp? không thay đổi sau 3 tháng. Có lẽ cần liều cao hơn (800 mg) và có thể còn có nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến polýp. Các triệu chứng kèm theo như nghẹt mũi, nhảy mũi, chảy mũi giảm rõ rệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.

? Dung nạp thuốc tại chỗ tốt.

1. Phản ứng phụ tại chỗ hiếm, nhẹ, thường thoáng qua: kích thích niêm mạc, khô mũi, chảy máu mũi.thường chỉ xuất hiện lúc khởi đầu trị liệu rồi giảm dần.

2. Tránh được những phản ứng phụ nếu dùng đường toàn thân. Gần như không có phản ứng phụ toàn thân: tác dụng trên toàn thân yếu, thời gian bán hủy trong huyết tương ngắn, được chuyển hóa trong gan nhanh chóng và mạnh mẽ trở thành những chất không hoạt tính.

3. Liều trị liệu rất thấp hơn liều độc.

4. Thời gian bắt đầu có tác dụng tùy theo loại thuốc. Từ vài ngày (beclomethason) đến chỉ còn vài giờ đối với thuốc thế hệ mới (fluticason).

5.? Cách sử dụng đơn giản: Ða số các thuốc đều có liều dùng xịt 2 lần/ngày (beclomethason, triamcinolon, budesonid. Chỉ cần dùng 1 liều đối với các thế hệ thuốc mới hơn: fluticason, mometason.)

Bernstein, 1997, nêu phác đồ:

? Nếu polýp chưa gây nghẹt mũi: dùng glucocorticoid tại chỗ trong 4-6 tuần.

- Beclometason: xịt 2 lần mỗi bên mũi/ 2-4 lần/ngày

- Budesonid: xịt 2 lần mỗi bên mũi/ 2 lần/ ngày hay xịt 1 lần 4 cái vào buổi sáng.

- Flunisolid: xịt 2 lần mỗi bên mũi/ 2 lần/ ngày.

- Fluticason: xịt 2 lần mỗi bên mũi/ 1 lần/ ngày.

- Triamcinolon:? xịt 2 lần mỗi bên mũi/ 1 lần/ ngày.

? Nếu polýp không giảm thì điều trị ngắn hạn: Dùng prednisolon 40mg / ngày trong 3 ngày; 3 ngày kế tiếp dùng 30mg / ngày, 20mg trong 3 ngày, rồi 10mg trong 3 ngày; cuối cùng dùng thêm 10mg mỗi 2 ngày trong 6 ngày.

Không nên dùng glucocorticoid toàn thân quá 2-3 tuần. Nếu hết đợt trị liệu không hiệu quả, nên nghĩ dến phẫu thuật.

Không nên dùng glucocorticoid tại chỗ trước cho những BN bi polýp quá lớn. Nên khởi đầu bằng đường toàn thân. Nếu có hiệu quả, tiếp tục bằng xịt tại chỗ.

Vài thuốc khác:

? Thuốc chống dị ứng có vai trò giới hạn, chỉ dùng phối hợp khi có bằng chứng về dị ứng.

? Thuốc tác dụng trên bơm natrium và kalium được chứng minh tác dụng trong vài nghiên cứu,⁽²⁾ áp dụng trên người còn hạn chế:

- Furosemid

- Amilorid.

? Thuốc kháng sinh: không thể thiếu được trong tình trạng viêm mũi xoang bội nhiễm, những chất tan đàm (Mucofluidifiants) có tác dụng hỗ trợ.

? Crenothérapie.

? Nước muối sinh lý: rửa mũi.

Ðiều trị PHẪU THUẬT:?

Thường phải phối hợp phẫu thuật với trị liệu nội khoa.⁽⁸⁾ Mục đích phẫu thuật nhằm:

- Tái lập chức năng của mũi, loại bỏ polyp, làm thông thoáng mũi, tái lập đường dẫn lưu từ các xoang.

- Ðiều chỉnh các yếu tố bất thường trong cấu trúc của mũi mà các cấu trúc này tạo thuận lợi cho sự thành lập và tồn tai của polyp.

- Loại bỏ mô polýp là nơi tích tụ các yếu tố tăng trưởng, các tế bào viêm là nguyên nhân của polyp.

Chỉ định:

- Polýp lớn gây tắc nghẽn đường thở

- Polýp gây mất khứu giác, không đáp ứng với trị liệu nội khoa.

- Polýp tái phát, xơ hóa.

- Polýp tái phát gây biến chứng viêm tai, viêm đường hô hấp dưới, kích hoạt cơn suyễn.ngăn trở sự lành bệnh của viêm mũi xoang nhiễm trùng.

- Dị dạng giải phẫu học của mũi xoang: lệch vách ngăn, concha bullosa, quá phát cuốn dưới, VA tồn lưu.

Phương pháp:

Có nhiều kỹ thuật mổ:

? Cắt polýp đơn thuần: dùng khi mũi bị tắc bởi vài polýp lớn, có thể thực hiện với gây tê tại chỗ.

? Mổ qua nội soi, mổ nội soi mũi xoang chức năng (FESS- Functional endoscopic sinus surgery) có thể dùng trong nhiều chỉ định:

- Cắt chính xác những polýp nhỏ nằm ở những vị trí quan trọng như khe giữa, lỗ thông mũi xoang, vùng dẫn lưu của xoang sàng trán.để cắt đứt vòng luẩn quẩn của viêm mũi xoang. FESS là một chỉ định tốt cho các polýp tái phát, không đáp ứng với corticoids.

- Trong FESS, có thể kết hợp dùng LASER để đốt polýp hay dùng dụng cụ vi phẫu cắt lọc (microdebrider).

? Cắt polýp và mổ xoang (hàm-sàng -bướm) kèm theo qua nội soi hay với kính hiển vi:

- Khi BN bị viêm mũi xoang tái phát hay phải cắt polýp nhiều lần trong năm và có những bằng chứng tổn thương xoang trên CT scan.

- Bệnh nhân bị kèm theo suyễn hay không dung? nạp aspirin thường bị polýp nặng hơn và bệnh dễ tái phát hơn nên thường có chỉ định mổ.

Friedman,⁽⁸⁾ 1982 thực hiện phẫu thuật mổ sàng-bướm trên 55 BN có polýp kèm viêm mũi xoang tái phát và suyễn, ghi nhận rằng đa số BN có thể ngưng dùng hay giảm liều corticoid trong một thời gian dài; duy trì được mũi thông thoáng và tránh hay giảm được tần suất viêm mũi xoang tái phát. Suyễn giảm hẳn sau khi tái? lập được chức năng của mũi.

Vai trò của corticoid tại chỗ trong việc phòng ngừa polýp tái phát:

Dù phẫu thuật đã được thực hiện tốt, polýp vẫn tái phát vì phẫu thuật không trị dứt được bản chất viêm của bệnh polýp. Trong điều trị bệnh polýp mũi, tuy phẫu thuật? có vai trò quan trọng, kháng viêm tại chỗ vẫn là trị liệu cơ bản, lâu dài.

 

 

				Nghẹt mũi kéo dài - ngửi kém - mất ngửi
			Soi mũi trước - nội soi mũi
			Nếu thấy pôlýp mũi
			Xịt? steroid mũi 4 tuần liền
	Ðáp ứng				Không đáp ứng
					UỐNG STEROID
		Ðáp ứng
					???? Không đỡ
	Tiếp tục xịt steroid mũi				Phẫu thuật

Sơ đồ điều trị polýp mũi xoang (theo hội nghị Bali, 2/1999)

kết luận

Ðiều trị PMX là một công việc lâu dài và thường xuyên. Trong đa số các trường hợp cần sự phối hợp chặt chẽ giữa điều trị nội khoa và phẫu thuật.

Summary

Nasal polyps: medical or surgical management?

Nasal polyposis is considered to be a non-IgE-mediated inflammatory condition of the nose and sinuses, often associated with chronic non-allergic rhinitis, aspirin intolerance and non-allergic asthma. The aetiology of nasal polyposis is unknown. The main symptoms are nasal obstruction and disturbance of the sense of smell. Occlusion of the nasal passage by a few large polyps could be treated by simple polypectomy to help the patient breathe through the nose. Other surgical procedures can be performed, depending on the degree of the disease. The aim of surgery is to restore the physiological properties of the nose by making the nose as free from polyps as possible, and to allow drainage of infected sinuses. Complementary medical treatment of polyposis is always necessary, as surgery cannot treat the inflammatory component of the mucosal disease. In this respect, topical corticosteroids have long been the drugs of choice to reduce the size of polyps, to prevent recurrence after surgery, and are often the main treatment for the disease in many patients. Fluticasone propionate has now been shown to be effective as a medical tool in the management of polyposis. Short-term treatment with systemic corticosteroids is an alternative method of inducing remission and controlling nasal polyps. However, in most patients with nasal polyps, treatment consists of both medical and surgical management.

Tài liệu tham khảo

1.        Bernstein JM.? Nasal polyps: finding the cause, determining treament. J Respir Dis 1997; 18(9): 847-586.

2.        Bernstein JM., Yankaskas J., Increase ion transport in cultured nasal polyp epithelial cells. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994; 120:993-996.

3.        Peynègre R, Coste A., Polypose naso-sinusienne. Encyclopedie Médico-Chirugicale (Paris) 20-395-A-10.? 1994

4.        Howland WC . Fluticasone propionate: topical or systemic effect. Clin. Exp. Allergy May, 1996; 26 Suppl 3, 18-22.

5.        Johnson M. The anti-inflammatory profile of fluticasone propionate. Allergy 1995: 50: 11-14. Munksgaard 1995.

6.        Homberg K., Juliusson S., Fluticasone propionate aqeous nasal spray in the treatment of nasal polype. Ann. Allergy. Asthma. Immunol 1997 Mar; 78(3): 270-6

7.        Johansen LV., Illum P., Kristensen S., Synnerstad B., The effect of Budesonide (Rhinocort) in the treatment of small and medium sized nasal polyps. Clin. Otolaryngol. 1993; 18: 524-527.

8.        FriedmanWH., Katsantonis GP., Salvin RG., et all?? Sphenoidethmodectomy: Its role in the asthmatic patient. Otolaryngol. Head Neck Surg1982, 90:171- 177.

9.        Burger J., Macek M., Stuhrmann M.,?? Genetic influence in the formation of nasal polyps.? Lancet?? 1991; 337: 974.

10.     Coste A., Wang Qiu-Ping; Roudot-Thoraval F; Chapelin C.; Bedbeder P.; Peynègre R,; Escudier E..??? Epithelial Cell Proliferation in Nasal Polyps Regulated By Platelet-Derived Growth Factor. Laryngoscope. 1996; 106: 23-45

11.     Denburg J., Dolovich J., Ohtoshi T., The microenviron-mental differentiation hypothesis of airway inflammation.? Am J Rhinol. 1990; 4: 29-32

12.     Elders MJ., Wingfield BS., McNatts ML., Hughes ER.,??? Glucocorticoid Treatment in Children. Effect on Somato-medin Secretion.? Am J Dis Child? 1975; 129: 1393-1396.

13.     Moneret-Vautrin DA., Wayoff M., Wirte. Le rhinite non allergique à éosinophile. Du diagnostic clinique aux interrogations pathogeniques. Ann Otolaryngol 1988;

14.     Norlander Tomas, Westrin Karl Magnus, MD, PhD; Fukami Masaya, MD; Stierna Pontus, MD, PhD; Experimentally Induced Polyps in the Sinus Mucosa: A Structural Analysis of the Initial Stages.LARYNGOSCOPE, 106:196-203, 1996

15.     Petruson B., Hansson HA., Petruson K. Insuline like growth factor I is a possible pathogenic mechanism in nasal polyps. Acta Otolaryngol 1988; 106: 156-160.

16.     Serrano E., Percodani J.,Corticotherapie et Polypose naso-sinusienne.? J F ORL 1995; 44: 141-145.

17.     Settipane GA, Chafee SH. Nasal polyp in asthma and rhinitis. A review of 6037 patients. J Allergy Clin Immunol 1977; 46:17-21.

18.     Settipane GA.,? Nasal polyps: Epidemiology, Pathogenesis and Treatment,? Providence, RI; Oceanside Publications, Inc; 1997: 85-95

19.     Tomas Norlander, MD; Karl Magnus Westrin, MD, PhD; Masaya Fukami, MD; Pontus Stierna, MD, PhD; Bengt Carlsưư, MD, PhD