Thuốc ức chế COX-2 mới có an toàn không?

Giả thuyết cơ bản về tính an toàn của thuốc ức chế COX-2 dựa trên tác dụng rất ít trên COX-1 nên có tính an toàn cao hơn kháng viêm không steroid (KVKS) có tác dụng ức chế trên cả hai dạng COX (cyclooxygenase). Lợi điểm này càng rõ ở những cơ quan và mô chỉ có COX-1 đóng vai trò chức năng sinh lý cần thiết và quan trọng như dạ dày, tiểu cầu. Những dữ liệu từ? các thử nghiệm lớn hiện nay cho thấy tính an toàn cao hơn hẳn của thuốc ức chế COX-2 không những về nội soi dạ dày tá tràng mà cả kết quả lâm sàng. Hơn nữa, ức chế COX-2 không tác dụng trên tiểu cầu với liều cao hơn liều được sử dụng trên lâm sàng. Tuy nhiên, ức chế COX-2 vẫn còn những phản ứng ngoại ý như các loại KVKS cổ điển (ức chế cả hai COX) do hiệu ứng trên thận như làm tăng huyết áp, phù và các bệnh trạng? kèm theo.⁽¹⁾

Hiện có nhiều ức chế COX-2 mới như rofecoxib, celecoxib được tung ra thị trường và đã có nhiều báo cáo về phản ứng ngoại ý. Rofecoxib được bán tại Anh Quốc từ tháng 6/1999 để điều trị triệu chứng trong bệnh viêm xương khớp? với liều 12,5 - 25 mg/ngày. Ðến tháng 7/2000, cơ quan Kiểm soát Dược phẩm/Ủ? ban An toàn về Dược phẩm Anh Quốc đã nhận được 1120 báo cáo phản ứng ngoại ý có liên quan đến sử dụng thuốc này.⁽²⁾ Ước lượng đến tháng 5/2000 có khoảng 557.100 toa thuốc có ghi rofecoxib tại Anh Quốc.

Phản ứng trên dạ dày-ruột chiếm gần phân nửa báo cáo trên (554), trong đó đa số là nôn mửa, khó tiêu, tiêu chảy và đau bụng. Tuy nhiên có 68 báo cáo về thủng, loét và xuất huyết đường tiêu hóa trên. 44 bệnh nhân (BN) được điều trị phục hồi, nhưng 5 trường hợp tử vong. Có 69% BN trên 65 tuổi. 6 BN nghi ngờ có dùng aspirin và các thuốc kháng viêm không steroid khác. 10 BN có đồng thời với aspirin. Cơ quan Kiểm soát Dược phẩm khuyến cáo là rofecoxib chống chỉ định dùng trên BN có loét dạ dày và xuất huyết dạ dày-ruột.

Phản ứng trên tim mạch: Cơ quan Kiểm soát Dược phẩm đã nhận được 177 báo cáo về phản ứng ngoại ý trên tim mạch. Ða số là phù (101 báo cáo), tăng huyết áp (31) và hồi hộp (19). Có 15 báo cáo suy tim hoặc suy tim trở nặng, 3 trong số đó tử vong. Có 9 trường hợp nhồi máu cơ tim và 3 tử vong. Trong đa số các trường hợp này, BN có yếu tố nguy cơ? bệnh tim mạch. Cơ quan Kiểm soát Dược phẩm khuyến cáo rằng rofecoxib chống chỉ định dùng trên BN suy tim nặng và cẩn trọng sử dụng trên BN có bệnh sử suy tim, rối loạn chức năng thất trái hoặc cao huyết áp và ở BN có sẵn phù do bất kỳ nguyên nhân? nào.

Phản ứng trên tâm thần: Trầm cảm (28 trường hợp), lú lẫn (14),và ảo giác (11). Ða số BN hồi phục sau khi ngưng dùng rofecoxib.

Các phản ứng khác: Phù mạch (35 báo cáo), co thắt phế quản hoặc bệnh suyễn trở nặng (25 báo cáo), suy thận (16 báo cáo) và bất thường chức năng gan (12 báo cáo) và nổi mẫn, bao gồm 1 trường hợp bị hội chứng Stevens Johnson và 2 trường hợp hồng ban đa dạng.

?Gần đây, trên tạp chí J Clin Hypertens⁽³⁾ báo cáo 3 trường hợp tăng huyết áp (HA) cấp do sử dụng thuốc celecoxib (2 trường hợp) và rofecoxib (1 trường hợp) ở BN cao HA đã điều trị ổn định. Các thuốc kháng viêm không steroid có thể tác động trên HA ở những BN cao HA. Sự tương tác này rất quan trọng vì một số lớn BN cao HA thường bị viêm xương khớp và họ được điều trị bằng KVKS, tuy nhiên hiện có ít dữ liệu về tác động của ức chế COX-2 trên HA ở BN cao HA. Những trường hợp này cho thấy có khả năng các ức chế COX-2 mới làm tăng HA ở BN cao HA được điều trị ổn định. Trung bình HA tâm thu tăng 36 mmHg và HA tâm trương tăng 14 mmHg. Sau khi ngưng thuốc, HA trở lại bình thường. Khả năng làm tăng HA của KVKS là do tác động trên hệ thống renin-angiotensin và protaglandin ở thận, gây giảm thải muối thận (Pudey IB, 1985). Tác động của KVKS còn tùy thuộc vào thuốc hạ áp. Houston J (1995) cho rằng nếu sử dụng verapamil để hạ áp thì không bị ảnh hưởng bởi KVKS. Ngoài ra, KVKS có thể gây hiệu ứng ngoại ý như tăng kali máu và suy thận cấp (dù hiếm gặp) nhất trên BN cao HA vì họ có nguy cơ rất cao bị tăng kali máu do tuổi tác và do sử dụng đồng thời thuốc hạ áp như thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, chẹn b, thuốc ức chế men chuyển.

Trong nghiên cứu được báo cáo mới đây tại hội nghị hàng năm của ACC (American College of Cardiology), cho thấy người lớn tuổi cao HA bị viêm xương khớp dùng Vioxx (rofecoxib) có tăng HA trung bình lên 3 mmHg so với người dùng Celebrex (celecoxib). Có 17% BN dùng Vioxx và 11% ở BN dùng Celebrex không kiểm soát được HA. Những dữ liệu này chứng tỏ có sự khác biệt giữa hai thuốc và có thể có ảnh hưởng khác nhau đến người lớn tuổi cao HA, và gợi ý rằng không phải tất cả thuốc ức chế chọn lọc trên COX-2 đều giống nhau.

Thuốc ức chế COX-2 không có tác dụng kháng tiểu cầu:⁽⁴⁾

Rofecoxib và celecoxib do tác dụng chọn lọc trên COX-2, nên không có hoạt tính kháng tiểu cầu như những thuốc KVKS khác. Do vậy, khi sử dụng trên người lớn tuổi, những người có nguy cơ cao bị đột quỵ thiếu máu (như BN nhồi máu cơ tim), cần ghi nhớ vấn đề này. Theo báo cáo của Ủ? ban An toàn về Dược phẩm Anh Quốc thì kết quả của thử nghiệm VIGOR cho thấy BN sử dụng rofecoxib có nguy cơ bị 1,67 biến cố đột quỵ /100 BN-năm so với 0,70 biến cố/100BN-năm ở BN dùng naproxen. ?Ngoài ra, rofecoxib còn nằm trong danh sách "Những thuốc mới cần giám sát chặt chẽ" của Ủy ban An toàn về Dược phẩm Anh Quốc.⁽⁵⁾

Tài liệu tham khảo:

1) Schnitzer TJ Am J Med 2001 Jan 8;110(1 Suppl 1):S46-S49 Cyclooxygenase-2-specific inhibitors: are they safe?

2) Current problem in pharmacovigilance, V 26, Sept /2000

3) Graves JW, Hunder IA. Worsening of hypertension by cyclo-oxygenase-2 Inhibitors. J Clini Hypertens 2000;2(6): 396-8.

4) Current problem in pharmacovigilance, V 27, Feb/2001

5) Medicines Control Agency/ Mar 2001

UỐNG CÀ-PHÊ VÀ NGUY CƠ SẨY THAI TRONG 3 THÁNG ÐẦU THAI KỲ

Một số nghiên cứu dịch tễ học đã gợi ý rằng việc dùng nhiều cà-phê sẽ làm tăng nguy cơ sẩy thai, nhưng kết quả của các nghiên cứu không hoàn toàn thống nhất với nhau. Vì thế, một nhóm nghiên cứu ở Thụy Ðiển đã thực hiện một nghiên cứu bệnh-chứng dựa vào cộng đồng để tìm hiểu vấn đề này.

Nghiên cứu bệnh-chứng này được thực hiện tại Uppsala County, Thụy Ðiển, trên 552 phụ nữ bị sẩy thai tự nhiên trong thời gian tuần thứ 6 đến tuần 12 của thai kỳ (trường hợp bệnh) và 953 phụ nữ không bị sẩy thai (đối chứng) được ghép cặp với các trường hợp bệnh theo tuổi thai. Thông tin về việc sử dụng cà-phê được thu thập qua phỏng vấn trực tiếp. Nồng độ cotinin đo được trong máu được dùng làm dấu hiệu chỉ thị hút thuốc lá. Ngoài ra, còn sử dụng các tiêu bản mô thai để xác định týp nhân (karyotyp) của thai. Ðể đánh giá các nguy cơ tương đối đi kèm việc sử dụng cà-phê, các tác giả đã dùng phương pháp phân tích đa biến được hiệu chỉnh chỉ số hút thuốc lá vá các triệu chứng của thai nghén như nôn ói và mệt mỏi.

Kết quả cho thấy, trong số phụ nữ không hút thuốc lá thì những người dùng trên 100 mg caffein/ngày bị sẩy thai nhiều hơn so với những người dùng dưới 100 mg/ngày, và nguy cơ tăng tỉ lệ với lượng caffein được dùng (dùng 100-299 mg/ngày: tỉ suất nguy cơ OR = 1,3; khoảng tin cậy [KTC] 95%: 0,9-1,8; dùng 300-499 mg/ngày; OR = 1,4; KTC 95%: 0,9-2,0; dùng ?500 mg/ngày: OR = 2,2; KTC 95%: 1,3-3,8).

Trong số những phụ nữ có hút thuốc lá, việc sử dụng cà-phê không làm tăng thêm nguy cơ sẩy thai tự nhiên. Khi phân tích theo kết quả týp nhân được phân tầng, thấy rằng việc sử dụng caffein ở mức trung bình hoặc mức cao đi kèm với sự tăng thêm sẩy thai tự nhiên đối với những trường hợp mà thai có týp nhân bình thường, nhưng lại không xảy ra đối với thai nhi có týp nhân bất thường.

Các tác giả kết luận rằng việc sử dụng cà-phê có thể gia tăng nguy cơ sẩy thai sớm trên phụ nữ không hút thuốc lá khi thai nhi có týp nhân bình thường.

Theo Sven Cnattingius và cs. Caffeine intake and the risk of first-trimester spontaneous abortion.

N Engl J. Med. 2001; 343:1839-45.(NT)

MỐI LIÊN QUAN GIỮA UỐNG NƯỚC NGỌT VÀ BÉO PHÌ TRẺ EM

Béo phì ở trẻ em hiện nay là một vấn đề thời sự. Có rất nguyên nhân kinh tế-xã hội, di truyền và dinh dưỡng dẫn đến tình trạng này. Một số nghiên cứu dịch tễ học gợi ý có sự liên kết giữa thói quen uống nước ngọt và béo phì trẻ em. David S. Ludwid và cộng sự ở Bệnh viện Nhi đồng Boston (MA, Hoa Kỳ) đã thực hiện một nghiên cứu quan sát tiền cứu về đề tài này và mới đây đã công bố kết quả trên tạp chí Lancet (17/2/2001).

Các tác giả đã nhận vào nghiên cứu 548 học sinh (tuổi trung bình 11,7 (0,8) tại các trường công lập ở 4 cộng đồng thuộc bang Massachusetts, gồm nhiều chủng tộc khác nhau, và khảo sát tiền cứu trong 19 tháng. Mục đích quan sát là tìm sự kết hợp thông qua những thay trước và sau thời gian nghiên cứu về mức tiêu thụ nước ngọt (biến độc lập) và các số đo khác nhau của tình trạng béo phì. Phương pháp thống kê được sử dụng trong nghiên cứu là phân tích hồi qui tuyến tính và hồi qui logistic có hiệu chỉnh các biến có tiền năng gây nhiễu và kết quả được phân cụm theo trường đang học.

Kết quả nhận thấy học sinh được phục vụ thêm một cữ uống nước ngọt trong ngày thì cả chỉ số thân khối (BMI) (trung bình 0,24 kg/m2; KTC 95%: 0,10-0,39; p=0,03) và tần suất béo phì (tỉ suất chếnh 1,60; KTC 95%: 1,14-2,24; p=0,02) đều tăng sau khi đã hiệu chỉnh với các biến số nhân trắc học, dân số học, dinh dưỡng, và lối sống. Mức tiêu thụ nước ngọt ban đầu cũng kết hợp một cách độc lập với sự thay đổi BMI (trung bình 0,18 kg/m2 đối với mỗi cữ phục vụ nước ngọt được tăng thêm trong ngày, KTC 95%: 0,09-0,27; p=0,2). Các tác giả kết luận rằng mức tiêu thụ nước ngọt kết hợp với tình trạng béo phì ở trẻ em.

Theo Lancet 2001;357:505-08.(NT)