MELOXICAM CÓ NGUY CƠ THẤP BỊ BIẾN CHỨNG DẠ DÀY-RUỘT NGHIÊM TRỌNG: PHÂN TÍCH TỔNG HỢP TRÊN 27

Biến chứng trên dạ dày-ruột là tác dụng ngoại ý thường gặp nhất của các thuốc kháng viêm không steroid (KVKS). Mặc dù những biến chứng nghiêm trọng như loét thủng và xuất huyết nặng ít xảy ra.

Nghiên cứu này tổng hợp xuất độ các biến chứng nghiêm trọng ở đường tiêu hóa trên, bao gồm thủng, tắc nghẽn và xuất huyết có ảnh hưởng rõ trên huyết động, của các thử nghiệm lâm sàng sử dụng meloxicam kéo dài tối thiểu 3 tuần và nghiên cứu tối thiểu trên 20 bệnh nhân.

Có 35 thử nghiệm với 27.309 bệnh nhân sử dụng meloxicam, thuốc KVKS so sánh hoặc giả dược trong tổng phân tích. Gần 39% các bệnh nhân (8109) >65 tuổi và? 1002 bệnh nhân (4%) có bệnh sử thủng, loét hoặc xuất huyết. Các trường hợp nghi ngờ tai biến dạ dày-ruột được xác định dựa trên những tiêu chí đã định trước. Báo cáo từng trường hợp và các chi tiết liên quan đệ trình bằng phương pháp mù đôi lên Ủy ban độc lập để đánh giá.

Kết quả có 448 trường hợp nghi ngờ được đưa lên ủy ban phán xét. Ủy ban xác định có 54 trường hợp hội đủ những tiêu chí đã định trước là tai biến lâm sàng.

	Số bệnh nhân	Số ngày trung bình sử dụng	Số năm - bệnh nhân tích lũy	Số tai biến	Tỷ lệ tích lũy /năm - bệnh nhân
Giả dược	736	56	113	0	0
Meloxicam 7,5	10158	33	918	3	0,3
Meloxicam 15	2960	179	1451	9	0,6
Meloxicam 22,5	910	241	600	6	1
Diclofenac	5464	35	524	9	1,7
Naproxen	243	117	78	1	1,3
Piroxicam	5371	41	603	16	2,7

Các tác giả kết luận là nguy cơ bị tai biến dạ dày-ruột có ý nghĩa trên lâm sàng khi sử dụng meloxicam thì phụ thuộc vào liều dùng nhưng nguy cơ này thấp khi dùng vo1 liều khuyến cáo 7,5 mg và 15 mg.

Theo Singh G. European League Againt Rheuma http:/www.eular.org/eular2001

Nền tảng: Meloxicam (MOBIC) là một thuốc KVKS mới hiện đang được sử dụng trên 100 quốc gia với >40 triệu toa trong suốt 6 năm qua. Trong vô số các thử nghiệm lâm sàng, meloxicam cho thấy thuốc hiệu quả và ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn những KVKS khác như diclofenac, piroxicam và naproxen. Tuy nhiên, trước đây tác dụng không mong muốn trên thận và tim mạch của meloxicam chưa được nghiên cứu đầy đủ. Ðây là một vấn đề lâm sàng quan trọng vì những nghiên cứu gần đây đã nêu lên mối quan tâm đáng kể về tính an toàn trên tim mạch và thận của một số chất ức chế chọn lọc COX- 2 mới.

Mục đích:? Ðể ghi nhận nguy cơ nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, phù và cao huyết áp trên những bệnh nhân dùng meloxicam với liều 7,5-30mg, và những KVKS cổ điển (diclofenac 100-150 mg, naproxen 500-750 mg, piroxicam 20mg) trong một phân tích gộp trên 27.039 bệnh nhân.

Phương pháp: Gộp các dữ liệu từ tất cả những thử nghiệm lâm sàng với meloxicam có thời gian điều trị ít nhất 3 tuần và có tối thiểu là 20 bệnh nhân trong mỗi nhóm thuốc. Có 35 thử nghiệm với 27.039 bệnh nhân dùng meloxicam, hoặc các KVKS so sánh khác, hoặc giả dược được đưa vào phân tích này. Gần 39% (8.109) bệnh nhân? >65 tuổi. Vì thời gian của những thử nghiệm này thay đổi khác nhau, nên trong báo cáo này, những tỷ lệ biến cố được tính là xuất độ các phản ứng phụ trên 100 bệnh nhân- năm.

Kết quả: Trong số 27.039 bệnh nhân, có 15.071 bệnh nhân dùng meloxicam ở những liều từ 7,5-30 mg mỗi ngày. Tổng số có 11.078 bệnh nhân dùng diclofenac, naproxen hoặc piroxicam. 736 bệnh nhân còn lại dùng giả dược. Số bệnh nhân bị những phản ứng phụ trên tim mạch và thận được trình bày trong? bảng dưới đây. Tần suất các phản ứng phụ trong ngoặc đơn xem như tỷ lệ trên 100 bệnh nhân.

	Meloxicam	KVKS	Giả dược
- Số bệnh nhân được điều trị theo dự tính	(n= 15.071)	(n= 11.078)	(n = 736)
- Biến cố trên bệnh nhân - năm	3129	1202	113
- Nhồi máu cơ tim	18 (0,58)	8 (0,67)	2 (1,8)
- Suy tim	15 (0,48)	7 (0,58)	0 (0)
- Phù ngoại biên	98 (3,13)	79 (6,57)	1 (0,88)
-Cao huyết áp	82 (2,62)	32 (2,66)	5 (4,42)
- Cao huyết áp nặng	25 (0,8)	15 (1,25)	2 (1,77)

Số liệu trong các ngoặc đơn phản ánh tần suất những phản ứng phụ trên 100 bệnh nhân- năm.

Kết luận: Meloxicam trong những liều từ 7,5 - 30mg không gây gia tăng tần suất những phản ứng phụ trên tim mạch hay thận.

Theo Singh G. European League Againt Rheuma http:/www.eular.org/eular2001

Theo truyền thống ,các KVKS vẫn còn là chỗ dựa cho việc xử trí giảm đau những triệu chứng của viêm xương khớp (OA). Nói chung trong khi các KVKS được coi như có hiệu quả kiểm soát đau và viêm, thì chúng cũng thường gây ra những phản ứng phụ trên đường tiêu hóa, hoặc mất hiệu quả dẫn đến phải ngưng dùng thuốc, hoặc chuyển qua dùng một KVKS khác. Những phản ứng phụ này có thể làm tăng đáng kể chi phí thuốc men trực tiếp dùng điều trị cho nhóm bệnh nhân viêm xương khớp. Ðiều này cho thấy có sự không hài lòng với những trị liệu hiện nay về phía bệnh nhân, bác sĩ hay cả hai. Thời gian ngưng dùng thuốc hoặc chuyển đổi sang một KVKS khác có thể được dùng như một đo lường để khảo sát những nguyên nhân của việc ngưng dùng thuốc, chủ yếu là do hiệu quả và độ dung nạp. Hiện nay chưa có những nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên nào nhằm khảo sát thời gian để ngưng thuốc; hoặc chuyển đổi sang các KVKS khác được công bố.

Mục tiêu của nghiên cứu này là nhằm so sánh tỷ lệ % điều trị thành công hay thất bại ở những bệnh nhân chọn ngẫu nhiên được dùng meloxicam 7,5 mg so với các KVKS mà thầy thuốc đã chọn cho xử trí thông thường trong một loạt các cơ sở điều trị khác nhau (MCOs). Một trường hợp được định nghĩa là thành công khi bệnh nhân khởi đầu dùng KVKS đầu tiên được chọn, và không phải chuyển sang KVKS khác trong suốt thử nghiêm. Trong nghiên cứu, bệnh nhân có thể tạm ngưng KVKS đầu tiên được chỉ định dùng, sau đó dùng lại chính thuốc đó và cũng vẫn được coi như thành công. Một trị liệu được xem là thất bại khi bệnh nhân khởi đầu dùng KVKS nghiên cứu đã được chọn ban đầu và sau đó phải chuyển qua một KVKS khác vào bất kỳ thời điểm nào của thử nghiệm.

Ðây là nghiên cứu nhãn mở (mù đơn), có đối chiếu hai nhóm, ngẫu nhiên, đa trung tâm về sử dụng meloxicam 7,5 mg so với các KVKS khác trong việc ghi toa tại các cơ sở chăm sóc thông thường đa dạng. Những bệnh nhân bị viêm xương khớp ở hông, đầu gối, tay hoặc cột sống được chọn ngẫu nhiên cho dùng hoặc meloxicam 7,5 mg hoặc bất cứ KVKS nào khác đã được ghi toa mà trước đây bệnh nhân chưa từng dùng để điều trị bệnh viêm xương khớp của họ dựa trên bệnh trạng của người bệnh. Nghiên cứu được thiết kế nhằm phản ánh những thực hành hiện nay trong mô hình chăm sóc sức khoẻ và không làm tăng chi phí và gây thêm thủ tục không cần thiết ở giai đoạn thu nhận bệnh nhân cũng như suốt trong giai đoạn giám sát. Thời gian điều trị/ giám sát kéo dài trong 06 tháng và việc đánh giá được thực hiện nhằm xác định những lý do ngưng thuốc vĩnh viễn do các KVKS khởi đầu được chọn? ghi toa, số liệu pháp KVKS, cũng như chi phí về y tế, hiệu quả và sự an toàn.

Kết quả có 1.312 bệnh nhân tham gia thử nghiệm, khoảng 67% bệnh nhân là phụ nữ, và 95 % da trắng. Tuổi trung bình khoảng 64 và thời gian trung bình mắc bệnh viêm xương khớp là > 9 năm. Tỷ lệ chuyển đổi KVKS và mức độ hiệu quả sẽ được thảo luận. Các bác sĩ và bệnh nhân rất tán thành thử nghiệm.

Theo P.Gagnier, G.Singh, J.I.Reed, M.Kobe, P.Arnold, E.Hwang. Ridgefield, Y Khoa/ Miễn Dịch học và Thấp Khớp học, Trung Tâm Y Khoa Trường Ðại Học Standford, Palo Alto, Ca, Worcester, MA,US

Polýp mũi là khối u lành tính thường gặp nhất trong hố mũi. Ðó là những túi nang chứa đầy dịch, cấu tạo bởi một tổ chức phù nề, thâm nhiễm nhiều loại tế bào viêm trong đó có dưỡng bào, bạch cầu đa nhân ái toan, lympho bào và tương bào (plasma cells), và được bao bọc bên ngoài bằng một lớp biểu mô đường hô hấp có lông chuyển.

Polýp mũi hiện diện trên khoảng 2% dân số. Tỉ lệ nam:nữ là 2:1. Bệnh gặp ở mọi lứa tuôỉ, tần số bệnh tăng dần theo tuổi với đỉnh là tuổi trên 50. Polýp mũi không phải là một bệnh mà là một dấu chứng thực thể có trong nhiều bệnh lý khác nhau, 20-30% bệnh nhân polýp mũi bị suyễn,12% không dung nạp aspirin.

Polýp mũi gặp trong 1/3 bệnh nhân không dung nạp aspirin, 7% bệnh nhân hen phế quản và 2% bệnh nhân viêm mũi xoang mạn tính, 20% bệnh nhân viêm nang xơ. Polýp mũi có thể là biểu hiện của một số triệu chứng hiếm gặp như hội chứng Young, hội chứng Kartagener, hội chứng Churg-strauss. Sự kết hợp giữa polýp mũi không dung nạp aspirin và hen phế quản gọi là hội chứng Samter hay tam chứng aspirin, chiếm 2-3% bệnh nhân hen phế quản thường và 20% bệnh nhân hen phế quản nặng. Nguyên nhân của polýp mũi vẫn chưa được biết rõ. Các giả thuyết về cơ chế bệnh sinh gồm: dị ứng, nhiễm trùng, mất cân bằng của hệ thần kinh tự chủ, bất thường mucopolysaccharid, bất thường enzym, mẫn cảm thuốc, bế tắc cơ học, histamin, tiền oncogen, trong đó dị ứng và nhiễm trùng là hai giả thuyết về nguyên nhân đáng tin cậy nhất.

Triệu chứng chủ yếu lúc đầu là nghẹt mũi. Các triệu chứng khác tương tự như trong viêm mũi dị ứng: chảy nước mũi, hắt hơi, cay ngứa mắt. Bệnh nhân có thể than phiền bị nhức đầu, lên cơn hen, hoặc có dịch chảy phía sau mũi xuống họng. Mất khứu giác là một triệu chứng quan trọng khác. Mũi có thể đau nhức nếu có nhiễm trùng cấp. Một số bệnh nhân còn có thể bị các bệnh lý tai giữa hoặc bị viêm mũi mạn do thuốc thông mũi loại co mạch.

Khám thực thể thấy xương mũi dãn rộng với các polýp thò ra khỏi mũi trong các truờng hợp nặng. Ngoài ra có thể quan sát polýp bằng soi mũi hoặc nội soi mũi. Ðó là những tổn thương nhẵn, bóng, màu xám nhạt, có chân cuống nhỏ, ấm mềm, di động, không đau nhức. Thường có nhiều polýp mọc thành chùm ở cả hai bên mũi với nhiều kích thước khác nhau.

Mặc dù polýp mũi là khối u lành tính thường gặp nhất trong hố mũi nhưng cần phân biệt một số u khác có thể gặp là túi màng não (meningoceles) hoặc túi tuỷ màng não (meningomyeloceles) lồi vào mũi qua một chỗ khuyết của mảnh đứng xương sáng, hoặc một u nang bì. Các u lành khác có thể gặp là u mạch máu hoặc u mạch sợi (angiofobromas). Ngoài ra các u nhú mũi, cacxinom gai bào (squamous cell carcinomas)? và saccom có thể có các đặc điểm tương tự như polýp mũi. Tuy nhiên các u ác tính thường chỉ hiện diện một bên mũi, mật độ chắc và chảy máu tự nhiên.

Ðiều trị polýp mũi gồm 2 cách: nội khoa và ngoại khoa, hoặc phối hợp cả hai. Mục đích của xử trí nội khoa là loại bỏ polýp và các triệu chứng viêm mũi, tái lập việc thở bằng mũi và phục hồi khứu giác, đồng thời dự phòng tái phát.

Nền tảng của điều trị nội khoa là sử dụng các steroid tại chỗ. Có bằng chứng cho thấy các phản ứng viêm trong hen phế quản, viêm mũi dị ứng và polýp mũi là do các lympho T và các cytokin tạo nên. Các sản phẩm cytokin và hoạt hoá rất nhạy cảm với steroid. Các nghiên cứu cho thấy steroid làm giảm số lượng tế bào lympho T ở mô polýp mũi, giảm số lượng tế bào ái toan đã hoạt hóa, nhưng ít có ảnh hưởng đến số lượng dưỡng bào. Steroid còn có tác dụng chống tiết dịch viêm gián tiếp qua ức chế việc thành lập các chất trung gian hóa học và cytokin, bằng chứng là nồng độ albumin của dịch tiết mũi sau một thời gian điều trị với steroid đều giảm.

Nhiều nghiên cứu có đối chứng cho thấy steroid tại chỗ (xịt mũi, khí dung) làm thông mũi, làm giảm 50% các triệu chứng viêm mũi. Tác dụng này có thể kéo dài trên một năm, nhưng nếu ngưng điều trị, các triệu chứng sẽ có lại dần dần.? cao

Mất khứu giác (anosmia) là một triệu chứng rất khó chịu trên đa số bệnh nhân. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy đáp ứng trị liệu của steroid tại chỗ kém hơn so với steroid đường toàn thân trong trường hợp này.

Kết quả của nhiều nghiên cứu có đối chứng cho thấy Steroid tại chỗ làm giảm đáng kể kích thước polýp ngay cả làm polýp hoàn toàn biến mất. Việc giảm kích thước polýp làm bệnh nhân hết triệu chứng nhưng các polýp nhỏ có thể vẫn còn tồn tại ở mũi trên. Do đó tái phát chỉ được tính khi polýp quan sát được qua soi mũi có triệu chứng.

Các tác dụng phụ hiếm gặp: chảy máu cam, nhức đầu, ngầy ngật. Thuốc hấp thụ toàn thân ở mức tối thiểu và liều dùng rất thấp so với liều độc ức chế thượng thận. Ðiều trị bằng steroid toàn thân cũng cho kết quả tốt nhưng không có chỉ địng sử dụng thường qui, thường bắt đầu với liều prednisolone 40-60mg/ngày trong 3-4 ngày, sau đó giảm liều dần.

Ðiều trị phẫu thuật là hướng chọn lựa dành cho những bệnh nhân có chất lượng cuộc sống bị trở ngại, những bệnh nhân thất bại với điều trị nội khoa hoặc có chống chỉ định điều trị nội khoa. Ngoài ra cũng còn tùy thuộc vào việc có hen phế quản kèm theo hay không, vì hen phế quản làm tăng liều steroid sử dụng. Có nhiều kỹ thuật mổ: cắt polýp đơn thuần bằng thòng lọng hoặc forcep dưới gây tê tại chỗ, mổ xoang sàng trong hố mũi, mổ xoang sàng bướm và khuynh hướng hiện nay là mổ nội soi mũi xoang chức năng (functional endoscopic sinus surgery). Jan Kowski (1992) khi thực hiện phẫu thuật mổ sàng nội soi cho 50 bệnh nhân trong đó có 30 bệnh nhân bị hen, 12 bệnh nhân trong số đó không dung nạp aspirin, cho biết có 91% bệnh nhân giảm cơn suyễn, giảm liều corticosteroid sử dụng so với trước khi mổ, và trong 20 bệnh nhân bị polýp mũi đơn thuần không có ca nào lên cơn hen hậu phẫu. Tuy phẫu thuật không trị dứt được polýp mũi nhưng nhiều nghiên cứu mới đây cho thấy dùng steroid tại chỗ lâu dài sau mổ có thể giảm được độ nặng của việc tái phát bệnh. Tóm lại, có thể kiểm soát bệnh là mục tiêu lâu dài có tính thực tế hơn là cố trị khỏi bệnh.

Theo Jayson Greenberg: Current management of nasal polyposis, 1998

Hàng năm ở châu Âu có ít nhất 900.000 đến 1 triệu người nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV). Hậu quả là có khoảng 90.000 trở thành người mang HBV mạn tính ở châu Âu. Ðây là một phần trong số ước tính khoảng 350 triệu người mang mầm bệnh mạn tính trên thế giới, trong đó hơn ba phần tư là những người ở châu Á.

Lamivudin (Zeffix^TM) là thuốc kháng siêu vi dạng uống đầu tiên được công nhận để dùng điều trị viêm gan B mạn tính. Lamivudin là một chất tương đồng nucleotid có khả năng ức chế nhanh chóng và mạnh mẽ sự sao chép HBV thông qua tác dụng ức chế sự tổng hợp DNA siêu vi. Nội dung dưới đây sẽ giới thiệu tóm tắt những kết quả chủ yếu của chương trình nghiên cứu lâm sàng về lamivudin, tập trung vào hiệu quả trị liệu của thuốc sau thời gian điều trị tối thiểu là một năm.

Dược lý học lâm sàng của lamivudin

Những nghiên cứu dược động học với lamivudin cho thấy thuốc được hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ cực đại trong vòng 0,5-1 giờ. Khoảng 70% liều uống được thải trừ qua thận dưới dạng không thay đổi. Khoảng 5-10% được bài tiết dưới dạng chất chuyển hóa trans-sulphoxid. Ðánh giá dược động học của lamivudin trên những nhóm bệnh nhân khác nhau chứng tỏ việc chỉnh liều chỉ cần thiết đối với bệnh nhân trẻ em và bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng. Lamivudin không gắn nhiều với protein huyết tương và không tương tác với bất cứ thuốc nào được thử nghiệm.

Nghiên cứu xác định khoảng liều

Những thử nghiệm lâm sàng ban đầu cho thấy lamivudin có hoạt tính chống siêu vi mạnh đối với các trường hợp nhiễm HBV mạn tính ở người. Lamivudin liều 100 mg mỗi ngày một lần tạo được đáp ứng chống siêu vi cực đại. Lamivudin được dung nạp tốt và chỉ có những báo cáo về tác dụng phụ nhẹ. Do đó, liều 100 mg được chọn để đánh giá thêm trong các thử nghiệm lâm sàng qui mô lớn. Những nghiên cứu ban đầu chỉ dùng thuốc trong thời gian từ 4 đến 24 tuần và thường không đem lại sự cải thiện kéo dài về mặt virút-học hoặc các dấu ấn của bệnh khi ngưng điều trị. Do vậy, các nghiên cứu giai đoạn III được tiến hành trong một thời gian dài hơn (tối thiểu là một năm).

Thiết kế nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III????

Bảng I trình bày tổng quan về thiết kế của các nghiên cứu giai đoạn III. Tất cả các nghiên cứu này đều là nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng và mù đôi, ngoại trừ hai nghiên cứu so sánh với interferon-a (IFN-a). Hai nghiên cứu đó không hoàn toàn được làm mù vì lý do y đức cấm dùng giả dược dạng tiêm.

Tiêu chuẩn nhận vào các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III được thiết kế để chọn bệnh nhân trưởng thành có bằng chứng bệnh gan viêm-hoại tử không mất bù do nhiễm HBV mạn tính. Các tiêu chuẩn đặc hiệu bao gồm chẩn đoán viêm gan B mạn tính có bằngchứng đang sao chép siêu vi (kháng nguyên bề mặt viêm gan B [HBsAg] dương tính ít nhất là 6 tháng; HBV DNA dương tính và kháng nguyên e viêm gan B [HBeAg] dương tính khi tầm soát và tồn tại ít nhất một tháng trước khi tầm soát) cũng như tăng alanin aminotransferase (ALT) vừa phải (thường là từ 1,3 đến 10 lần giới hạn trên của khoảng trị bình thường (ULN) và/hoặc có bằng chứng mô học của bệnh gan viêm-hoại tử. Bệnh nhân viêm gan B mạn tính có anti-HBe dương tính (được giả định là có đột biến pre-core), và bệnh nhân trước đây không còn đáp ứng với liệu pháp IFN-a cũng được nghiên cứu trong các thử nghiệm riêng biệt.

Các nghiên cứu đối chứng với giả dược trong viêm gan B mạn tính có HBeAg (+)

Có ba nghiên cứu đối chứng với giả dược đánh giá hiệu quả của một năm điều trị lamivudin trên tổng số 808 bệnh nhân viêm gan B mạn tính với HBeAg (+). Trong nghiên cứu của Schalm và cộng sự, nhóm được điều trị lamivudin còn có thêm số liệu về đáp ứng với đơn liệu pháp lamivudin.

Ðáp ứng vi-rút học

Trong số bệnh nhân dùng lamivudin, nồng độ trung bình của HBV DNA giảm nhanh, tối thiểu là giảm còn 94% dưới trị số trước điều trị trong suốt thời gian nghiên cứu. Sự ức chế HBV DNA huyết thanh tương tự nhau trên bệnh nhân người Hoa và người phương Tây, và trên bệnh nhân chưa hề được điều trị. Trong tất cả các nghiên cứu, HBV DNA giảm xuống mức không còn phát hiện được ít nhất là một lần trong quá trình điều trị ở hơn 89% số bệnh nhân dùng lamivudin.

Sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg (không còn phát hiện được HBeAg và xuất hiện anti-HBe) trên bệnh nhân chưa hề điều trị được dùng lamivudin xảy ra với một tỉ lệ cao có ý nghĩa so với giả dược (p<0,04). Kết quả cũng tương tự khi so sánh liệu pháp lamivudin một năm với liệu trình chuẩn bằng IFN-a. Tỉ lệ bệnh nhân dùng lamivudin một năm đạt được sự chuyển đổi huyết thanh đều tương tự nhau trong các nghiên cứu này. Sự chuyển đổi huyết thanh vẫn ổn định ở ít nhất là 91% số bệnh nhân sau khi đã ngưng dùng lamivudin một thời gian là 6 tháng (thời gian theo dõi trung vị).

Bảng I. Tổng quan các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III về lamivudin

Tác giả, năm	Ðịa điểm	Ðiều trị	Số BN
Lai và cs, 1998	Châu Á	Lamivudin 100 mg; 25 mg; (1 năm) Giả dược?	358
Liaw và cs, 2000, 1998	Châu Á	Lamivudin 100 mg; 25 mg; (2 năm) Giả dược?	334
Leung và cs, 1999, 1999	Châu Á	Lamivudin 100 mg; 25 mg (3 năm) Giả dược ?	334
Dienstag và cs, 1999	Hoa Kỳ	Lamivudin 100 mg; Giả dược?	143
Schalm và cs, 2000	Châu Âu, Canada	Lamivudin 100 mg; IFN; Lamivudin và IFN	229
Schiff và cs, 1998	Châu Âu, Hoa Kỳ	Lamivudin 100 mg; Giả dược; Lamivudin và IFN	238
Tassopoulos và cs, 1999	Châu Âu	Lamivudin 100 mg; Giả dược?	125

IFN = interferon-a

¹Thất bại với IFN

²Viêm gan B mạn tính với HBeAg (-), anti-HBe (+) (giả định có đột biến pre-core)

Tỉ lệ dồn của chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn trên bệnh nhân có nồng độ ALT cao trước điều trị. Ví dụ, trong nghiên cứu ở châu Á, sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg xảy ra ở 5% của 87 bệnh nhân dùng lamivudin có nồng độ ALT trước điều trị dưới 2 lần ULN, ở 34% của 53 bệnh nhân có nồng độ ALT trước điều trị trên 2 lần ULN, và ở 64% của 11 bệnh nhân có nồng độ ALT trước điều trị trên 5 lần ULN. Tỉ lệ tương ứng ở nhóm giả dược, theo thứ tự, là 2%, 7%, và 14%.

Cải thiện bệnh gan

Mô học gan được đánh giá bằng hai phương pháp. Phương pháp thứ nhất là so sánh điểm số của chỉ số hoạt lực mô học Knodell (HAI) trước và điều trị. "Cải thiện" được qui định là điểm số HAI giảm ? 2 điểm; "diễn biến xấu" là tăng ?2 điểm. Phương pháp thứ hai là xếp hạng mù về kết quả cặp sinh thiết trước và sau điều trị của mỗi bệnh nhân, đánh giá độ nặng của hoạt độ viêm-hoại tử và xơ hóa gan.

Trong các nghiên cứu đối chứng với giả dược, mô học gan được cải thiện với một tỉ lệ cao có ý nghĩa trên bệnh nhân dùng lamivudin so với bệnh nhân dùng giả dược (67% so với 30% [Dienstag và cộng sự, 1999], và 62% so với 30% [Lai và cộng sự, 1998]; p<0,001). Ðồng thời bệnh gan diễn biến xấu ít hơn trên bệnh nhân dùng lamivudin, so với giả dược. Sự cải thiện mô học gan tương tự nhau trên bệnh nhân người Hoa và bệnh nhân phương Tây, và trên bệnh nhân chưa hề được điều trị so với bệnh nhân trước đó đã dùng liệu pháp IFN-a. Một nghiên cứu lâm sàng khác trên bệnh nhân người Nhật cũng cho kết quả tương tự: mô học gan được cải thiện ở 19/20 (95%) bệnh nhân ít nhất là cách biệt hai điểm sau một năm điều trị lamivudin (Suzuki và cộng sự, 1999).

Những kết quả thu được qua so sánh sự thay đổi điểm số Knodell tương ứng mật thiết với kết quả xếp hạng mù cặp tiêu bản sinh thiết gan trước và sau điều trị. Trong cách phân tích này, hoại tử và viêm được cải thiện ở một tỉ lệ cao hơn trên bệnh nhân dùng lamivudin so với bệnh nhân dùng giả dược.

Trong thử nghiệm ở châu Á, 44% số bệnh nhân có ALT bình thường trước điều trị đã được cải thiện mô học gan sau một năm điều trị lamivudin. Tỉ lệ đáp ứng mô học với lamivudin hơi cao hơn (56%) ở bệnh nhân có nồng độ ALT cao trước điều trị, có lẽ do phạm vi cải thiện lớn hơn trên bệnh nhân có bệnh nặng hơn. Mặc dù vậy, kết quả này chỉ ra rằng một số bệnh nhân có ALT bình thường nhưng có bệnh gan viêm-hoại tử hoạt động có thể được cải thiện với lamivudin.????????

Liệu pháp lamivudin có thể cải thiện mô học gan cho dù có xảy ra mất HBeAg hay chuyển đổi huyết thanh hay không. Trong nghiên cứu của Lai và cộng sự, mô học gan được cải thiện ở 46% số bệnh nhân vẫn còn HBeAg (+) khi kết thúc một năm điều trị với lamivudin. Thậm chí mô học gan được cải thiện ở một tỉ lệ bệnh nhân lớn hơn không còn phát hiện được HBeAg (64%). Như vậy, trong điều kiện trị liệu với lamivudin, mất HBeAg thường dẫn đến sự cải thiện đồng thời về mô học, thậm chí mô học gan cũng có thể được cải thiện khi không mất HBeAg hoặc không có chuyển đổi huyết thanh.

Xơ hóa ở gan có thể dẫn đến xơ gan và suy gan, và một mục tiêu trị liệu chủ yếu đối với bệnh nhân viêm gan B mạn tính là đảo ngược sự xơ hóa hoặc chặn đứng sự tiến triển của nó. Tác dụng của lamivudin trên xơ hóa gan được đánh giá bằng cách so sánh mù các tiêu bản sinh thiết trước và sau điều trị. Trong hai nghiên cứu đối chứng với giả dược về đơn liệu pháp lamivudin trên bệnh nhân chưa hề được điều trị, xơ hóa diễn biến xấu thấp hơn một cách có ý nghĩa trên bệnh nhân dùng lamivudin so với bệnh nhân dùng giả dược (3% và 6% số bệnh nhân dùng lamivudin có diễn biến xấu so với 15% và 27% bệnh nhân dùng giả dược, theo thứ tự, trong các nghiên cứu tại Hoa Kỳ và châu Á, p<0,01).

Nhiều bệnh nhân (34-47%) dùng lamivudin được cải thiện về xơ hóa gan trong thời gian một năm điều trị. Một tỉ lệ cải thiện tương tự (35%) cũng được ghi nhận trong một nghiên cứu trên bệnh nhân người Nhật. Tuy sự cải thiện xơ hóa không được phân tích thống kê trong những nghiên cứu này, nhưng số liệu gợi ý rằng sự ức chế siêu vi do lamivudin có thể đảo ngược tình trạng xơ hóa sẵn có trên một số bệnh nhân, cũng như giảm tiến triển xơ hóa.??

Phân tích hồi cứu các số liệu tích hợp của giai đoạn III cho thấy bệnh nhân dùng lamivudin i? phát triển xơ gan hơn một cách có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng giả dược (1,8% so với 7,1%; p=0,04; Goodman và cs, 1999). Phát triển xơ gan trong phân tích này được định nghĩa là sự tiến triển của điểm số Knodell trước điều trị từ 0, 1, 2, 3 lên đến 4 sau điều trị.

Trong số bệnh nhân có nồng độ ALT tăng cao khi nhận vào, sự bình thường hóa ALT kéo dài xảy ra ở bệnh nhân dùng lamivudin nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với giả dược (p<0,001 trong mỗi nghiên cứu đối chứng với giả dược). Kết quả tích hợp của các nghiên cứu giai đoạn III cho thấy liệu pháp lamivudin thường dẫn đến sự cải thiện ALT huyết thanh trong vài tháng đầu điều trị, với nồng độ ALT trung bình đạt giới hạn bình thường trong vòng 6 tháng. Những kết quả tương tự được báo cáo trong một nghiên cứu lớn về lamivudin tại Trung Quốc, gồm 429 bệnh nhân. Sau một năm dùng lamivudin, sự bình thường hóa ALT kéo dài xảy ra ở 60% số bệnh nhân nhóm lamivudin, so với 28% ở nhóm giả dược (p<0,01) (Yao và cs, 1999).

Nghiên cứu viêm gan B mạn tính với HBeAg (-)

Một nghiên cứu đối chứng giả dược cho thấy ngoài đáp ứng HBeAg, kết quả đáp ứng với lamivudin cũng tương tự với bệnh nhân viêm gan B có HBeAg (-), anti-HBe (+) (được giả định là có đột biến pre-core), so với bệnh nhân nhiễm HBV (thể hoang dại) có HBeAg (+) được nhận vào trong các nghiên cứu giai đoạn III khác (Tassopoulos và cs, 1999). Nồng độ HBV DNA huyết thanh giảm rõ rệt khi khởi trị, và vẫn thấp hoặc không phát hiện được trong suốt 6 tháng nghiên cứu mù đôi. Sau 6 tháng, tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường và HBV DNA không phát hiện được trong huyết thanh ở nhóm dùng lamivudin (63%) nhiều hơn so với nhóm giả dược (6%; (p<0.01). trong số bệnh nhân dùng lamivudin 12 tháng, có 55% được cải thiện mô học, tương tự như trong các nghiên cứu lâm sàng trên những nhóm bệnh nhân khác. Sự bình thường hóa kéo dài ALT huyết thanh trong khi điều trị xảy ra ở nhóm dùng lamivudin 12 tháng nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với người dùng giả dược (67% so với 5%; p<0,001).

Mất HBeAg và chuyển đổi huyết thanh không phải là kết cục đánh giá trị liệu trên bệnh nhân viêm gan B có HBeAg (-), vì nồng độ anti-HBe phát hiện được trong huyết thanh là đặc trưng của tình trạng này. Cũng vì lý do đó, HBeAg không phải là dấu ấn huyết thanh có ích để tiên đoán thời gian kéo dài đáp ứng điều trị. Mặc dù vậy, ngưng dùng lamivudin sau một năm điều trị, những lợi ích trị liệu vẫn tồn tại trên một số bệnh nhân khi kết thúc 4 tháng theo dõi định kỳ sau điều trị (Tassopoulos và cs, 1999); HBV DNA vẫn âm tính ở 43% số bệnh nhân và ALT vẫn bình thường ở 24%, trong khi có 16% số bệnh nhân đồng thời có cả hai đáp ứng này. Do vậy, nên xét đến việc điều trị dài hạn trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính mà HBeAg(-).

Liệu pháp phối hợp: lamivudin với IFN-a

Có hai nghiên cứu giai đoạn III đánh giá hiệu quả lamivudin dùng phối hợp với IFN-a để điều trị viêm gan B mạn tính (Schiff và cs, 1998 và Schalm và cs, 2000). Cơ sở lý luận của hai nghiên cứu này dựa vào cơ chế tác động khác nhau của IFN-a và lamivudin, và khả năng có thể tương tác hiệp lực với nhau của chúng (Bảng I). Không nghiên cứu nào cho thấy một ưu điểm rõ rệt của liệu pháp phối hợp so với lamivudin đơn thuần.

Liệu pháp lamivudin một năm làm mất HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg tương tự như kết quả của một liệu trình chuẩn với IFN-a. Trên bệnh nhân chưa hề điều trị, tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh của liệu pháp phối hợp lamivudin/IFN-a (29%) cao hơn so với đơn liệu pháp lamivudin (20%) hoặc IFN-a (21%). Những khác biệt này không có ý nghĩa thống kê trong phân tích theo dự tính điều trị ban đầu. Tuy nhiên, một phân tích hồi cứu theo đề cương nhận thấy một sự khác biệt có ý nghĩa (p=0,02) giữa liệu pháp phối hợp lamivudin/IFN-a (36%) và đơn liệu pháp lamivudin (19%). Trong nghiên cứu trên bệnh nhân không đáp ứng với IFN-a (Schiff và cs, 1998), liệu pháp phối hợp không ích lợi hơn lamivudin đơn thuần xét về mặt chuyển đổi huyết thanh HBeAg.

Theo Dixon J.S. và Boehme R. E.,

Acta Gastroenterol Belg 2000;63:348-358)

Hướng dẫn điều trị hen phế quản của Anh quốc năm 1997 công nhận nghiên cứu bước ngoặt của Greening và CS(Lancet 1994; 344: 523-529) và khuyến cáo salmeterol như một thuốc thay thế cho việc tăng liều corticosteroid hít ở bệnh nhân có triệu chứng đang dùng beclometason dipropionat (hoặc budesonid) 100-400 mg (hoặc fluticason 50-200 mg) 2lần/ngày. Nhưng có rất ít hướng dẫn về hướng lựa chọn điều trị có lợi cho bệnh nhân nhất, do thiếu các dữ liệu được công bố. Tình trạng lưỡng lự đến nay vẫn không thay đổi. Các nghiên cứu trước đây vẫn thường dùng các số đo đặc trưng cho sự cải thiện chức năng hô hấp (lưu lượng đỉnh thở ra PEF hoặc thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu FEV₁) như là các biến số chủ yếu, nhưng một nghiên cứu mới đây đã đề xuất sử dụng tỉ lệ các cơn hen trở nặng để đo lường kết quả chính yếu.

Trong tổng phân tích này, các tác giả tổng hợp các nghiên cứu việc thêm salmeterol so với sự tăng (ít nhất gấp đôi) liều steroid hít (ở những bệnh nhân có triệu chứng dù đang sử dụng liều steroid hít từ thấp đến trung bình) để xem việc thêm salmeterol ảnh hưởng thế nào đến tỉ lệ các cơn trở nặng.

Phương pháp

Truy cập tất cả các nghiên cứu phù hợp với tiêu chí chọn lựa từ năm 1985 đến nay dù thể hiện bằng ngôn ngữ nào. Việc phân tích bắt đầu từ tháng 1/1998. Tiêu chí chọn là các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, với thiết kế so sánh trực tiếp giữa việc thêm salmeterol vào liều steroid hít hiện tại và sự gia tăng (ít nhất gấp đôi) liều hít steroid hiện tại trong thời gian ít nhất 12 tuần, bệnh nhân là người lớn hoặc trẻ? ?12 tuổi vẫn bị triệu chứng hen phế quản dù hiện dùng steroid hít.

Kết quả

Trong số 2005 thử nghiệm về điều trị bằng salmeterol, chọn được 9 nghiên cứu thiết kế nhóm song song với thời gian kéo dài >12 tuần, bao gồm 3685 bệnh nhân tuổi ?12 tuổi, có triệu chứng hen phế quản dù đang sử dụng steroid hít. So với nhóm tăng liều steroid, nhóm dùng thêm salmeterol có số trung bình lưu lượng đỉnh PEF buổi sáng cao hơn sau ba tháng (khác biệt 22,4 l/phút, khoảng tin cậy 95%:15,0-30,0 l/phút, p < 0,001) và sau sáu tháng (khác biệt 27,7 (19,0-36,4)l/phút, p<0,001). Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu FEV₁ cũng tăng sau ba tháng (0,10 (0,04-0,16) lít p< 0,001) và sau sáu tháng (0,08 (0,02-0,14)lít p<0,001). Tỷ lệ phần trăm trung bình ngày và đêm không có triệu chứng cũng tăng như vậy (ba tháng: ngày -12% (9% đến 15%), đêm -5% (5% đến 7%), sáu tháng: ngày -15% (12% đến 18%), đêm -5% (3% đến 7%); (tất cả P <0,001).

Hình 1: độ chênh lệch về tỷ lệ có ?1 cơn trở nặng (với khoảng tin cậy 95%). Ðộ chênh dương cho thấy lợi ích của điều trị khi thêm salmeterol

Tỷ lệ trung bình ngày và đêm không cần phải điều trị cứu cấp (ba tháng: ngày -17% (14% đến 20%), đêm -9% (7% đến 11%); sáu tháng: -20% (17 đến 23%), đêm 8% (6% đến 11%) p<0,001).

Tỷ lệ bệnh nhân có cơn trở nặng trong nhóm salmeterol cũng ít hơn (chênh lệch 2,73% (0,43% đến 5,04%) p=0,02 ) và tỉ lệ bệnh nhân có cơn trở nặng mức độ vừa và nặng cũng ít hơn (2,42% (0,24% đến 4,6%) p=0,03) (cơn trở nặng mức độ vừa: cần tăng liều hít steroid, cơn trở nặng mức độ vừa, nặng: cần uống steroid viên hoặc nhập viện).

Bàn luận

Hen phế quản hiện nay được định nghĩa là một bệnh lý viêm mạn tính đường dẫn khí và liệu pháp kháng viêm được xem như là một trị liệu nền tảng. Mặc dù đã dùng corticosteroid hít để điều trị tình trạng viêm, nhưng nhiều bệnh nhân vẫn phải tiếp tục chịu đựng các triệu chứng của cơn hen. Dù việc thêm salmeterol vào trị liệu hít steroids có cải thiện chức năng hô hấp và ức chế triệu chứng, nhưng các công trình trưóc đây đã không đề cập đến tác dụng trên các cơn trở nặng vốn có thể được xem như chỉ để của tình trạng viêm đường dẫn khí tiềm tàng.

Trong tổng phân tích này, các tác giả đã chứng minh rằng, so với việc tăng liều steroid hít, việc trị liệu thêm với salmeterol ở các bệnh nhân hen phế quản có triệu chứng đang sử dụng steroid hít liều từ thấp đến trung bình đã cho thấy những cải thiện đáng kể về chức năng hô hấp và triệu chứng, đồng thời giảm nhu cầu điều trị cấp cứu. Hơn nữa, các tác giả cũng không tìm thấy chứng cứ nào về sự gia tăng các cơn trở nặng, do vậy việc kiểm soát tình trạng viêm đường hô hấp không bị tổn hại bởi phương pháp điều trị này. Ðối với tất cả hoặc cơn trở nặng trung bình hay nghiêm trọng số lượng cần điều trị là 40, gợi ý rằng so với việc tăng gấp đôi liều steroid, thêm salme-terol trong điều trị 40 bệnh nhân có triệu chứng được sẽ giúp ngăn ngừa cơn trở nặng xảy ra ở một bệnh nhân được thêm salmeterol.

Nhưng phương pháp dùng để chọn bệnh nhân vào nghiên cứu ở riêng từng nghiên cứu nhỏ cho thấy tổng phân tích này chỉ đại diện cho một so sánh giữa một dân số xác định gồm những bệnh nhân người lớn hoặc thanh thiếu niên mắc hen phế quản mà phần lớn có đáp ứng với chất chủ vận beta và là những người vẫn còn triệu chứng dù là dùng steroid hít. Trong dân số này, những người tăng liều steroid hít có đáp ứng kém hơn so với những người được dùng thêm vào salmeterol. Ðây là điều có thể gây tranh cãi dù rằng đó không phải là một khám phá đáng ngạc nhiên. Tuy nhiên những tiêu chuẩn chọn vào này cũng là nhằm làm sáng tỏ hướng chọn lựa xử trí vốn đã làm các thầy thuốc trong thực tế điều trị hàng ngày hết sức khó xử.

Kết luận

Cho thêm salmeterol ở những bệnh nhân có triệu chứng đang dùng corticosteroid hít mỗi ngày sẽ làm chức năng phổi tốt hơn, kiểm soát triệu chứng tốt hơn, giảm sự cần thiết phải dùng thuốc cấp cứu và có ít cơn trở nặng hơn so với tăng liều steroid hít.

Theo Stephen Shrewsbury (BMJ 2000;320;1368-73)

Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA)