Những tiến bộ mới trong bệnh sinh và điều trị VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

 

 

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh lý viêm hệ thống tác động chủ yếu lên các khớp động. Ðây là thể bệnh khớp do viêm thường gặp nhất và có ảnh hưởng quan trọng về mặt xã hội xét trên phương diện chi phí y tế, sự tàn phế và việc mất năng suất lao động. Mặc dù bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp (VKDT) chưa hoàn toàn được hiểu rõ, nhưng trong thập niên vừa qua đã có thêm nhiều hiểu biết sâu xa về các cơ chế có liên quan ở mức độ tế bào và phân tử. Trên cơ sở những hiểu biết này, những liệu pháp mới đã được phát triển, và những thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng tỏ được hiệu lực của việc điều trị mạnh dạn hơn cho BN có thể hoạt động. Trong bài tổng quan này, các tác giả thảo luận về những tiến bộ trong tầm hiểu biết của chúng ta về sinh lý bệnh của viêm màng hoạt dịch do cơ chế viêm trong VKDT, và những cải thiện trong trị liệu của bệnh lý này. Những nghiên cứu trong tương lai sẽ được nhắm vào việc cải thiện các phương pháp chẩn đoán sớm bệnh và cách xác định những BN có thể bệnh tiến triển, cũng như cải thiện các phương pháp xác định những BN thích hợp cho trị liệu bằng các thuốc kháng thấp thay đổi được bệnh (disease - modifying antirheumatic drugs = DMARDs), nhóm thuốc còn cần phải ấn định rõ hơn độc tính và hiệu lực dài hạn. Việc không ngừng làm sáng tỏ các con đường của cơ chế sinh lý bệnh tương ứng trong VKDT, đi đôi với những tiến bộ không ngừng trong kỹ thuật sinh học và việc thiết kế thuốc trị liệu hợp lý đã mang lại hy vọng đáng kể cho việc phát triển tiếp theo của các liệu pháp dùng thuốc đặc hiệu và ngày càng hiệu nghiệm trong điều trị VKDT.

Bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) xảy ra ở khoảng 1% dân số, tỉ lệ nữ/nam là 2,5/1. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng nhiều nhất là ở lứa tuổi 40 - 70 tuổi, tỉ lệ mắc mới tăng theo tuổi. Bệnh có ở mọi nơi trên thế giới và không có sự liên hệ rõ rệt nào giữa tỉ lệ bệnh VKDT và địa vị kinh tế xã hội.

CÁC ÐẶC ÐIỂM LÂM SÀNG

Phạm vi thể hiện của VKDT thì lớn rộng, nhưng khởi phát của bệnh trong đa số trường hợp lại âm thầm, và cơ thể phải mất vài tháng để có được một chẩn đoán chắc chắn. Các triệu chứng bao trùm là đau, cứng và sưng các khớp ngoại biên (bảng 1). Diễn tiến lâm sàng của bệnh vô cùng thay đổi, từ viêm khớp nhẹ, tự giới hạn đến bệnh lý viêm tiến triển nhanh đa cơ quan với mức độ tổn hại trầm trọng và cả đến tử vong (bảng 2). Việc phân tích diễn tiến lâm sàng và các bất thường về xét nghiệm và X quang đã xác định các yếu tố tiên lượng xấu đối với sự hủy khớp tiến triển (bảng 3). Không may là không có yếu tố nào đủ tin cậy để cho phép thực hiện một quyết định điều trị (bảo tồn hay tích cực).

Vào thời điểm hiện nay, việc đánh giá thường xuyên hoạt tính của bệnh và sự đáp ứng với điều trị là yếu tố quyết định cho xử trí thành công về lâu dài bệnh VKDT.

Bảng 1. Ðặc điểm lâm sàng của vkdt

?     Sưng khớp

?     Ðau và cứng khớp (thường vào buổi sáng và kéo dài trên một giờ)

?     Yếu người

?     Biến dạng khớp

?     Mệt mỏi

?     Khó ở (malaise)

?     Sốt

?     Sụt cân

?     Trầm cảm

Những đặc trưng về khớp

?     Sờ đau

?     Dày? màng hoạt dịch

?     Tràn dịch khớp (sớm)

?     Hồng ban (sớm)

?     Giảm biên độ vận động (muộn)

?     Dính khớp (muộn)

?     Bán trật khớp (muộn)

Phân bố

?     Có tính đối xứng (nhất là ở giai đoạn muộn)

?     Khớp xa gặp thường hơn khớp gần thân.

Bảng 2. - Các biểu hiện ngoài khớp có liên quan

Da ??????? Nốt dạng thấp, viêm mạch

Mắt??????? Khô kết - giác mạc, viêm mống mắt, viêm

??????????? thượng cũng mạc.

Miệng???? Viêm tuyến nước bọt (với các triệu chứng khô miệng)

Hô hấp??? Xơ phổi, tràn dịch màng phổi, viêm khớp nhẫn phễu.

Tim??????? Viêm ngoại tâm mạc, hình thành các nốt ở van tim, viêm cơ tim.

Thần kinh Viêm đơn dây thần kinh, không vững cột sống cổ, chèn ép thần kinh.

Gan?????? Tăng nồng độ các aminotransferase.

Huyết học Thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu, Hội chứng Felty: lách to, giảm tiểu cầu.

Bảng 3. Các yếu tố tiên lượng nặng

 

Sự phá hủy khớp do viêm màng hoạt dịch có thể xảy ra sớm và nhanh chóng trong tiến trình của bệnh: có chứng cứ hủy khớp trên X quang trong hơn 70% số BN trong vòng 2 năm đầu của bệnh. Các kỹ thuật nhạy hơn như cộng hưởng từ hạt nhân (MRI), có thể xác định sớm trong vòng 4 tháng sau khi khởi bệnh cho thấy sự phì đại đáng kể của màng hoạt dịch, phù xương và những biến đổi tạo loét sớm (McQueen FM, et al. 1998; McGonagle D, et al. 1999). Những thay đổi Xquang này xảy ra trước sự lệch trục của khớp và tàn phế chức năng đến hàng nhiều năm, và vào thời điểm sự biến dạng thực thể đã rõ ràng, thường đã có tổn thương đáng kể ở khớp không đảo ngược được. Ngoài ra, việc phân tích các mẫu sinh thiết lấy từ các khớp gối không có triệu chứng lâm sàng ở những BN VKDT sớm cho thấy đã có viêm màng hoạt dịch hoạt động (Soden M, et al. 1989), điều này càng làm rõ thêm mối tương quan nghèo nàn giữa lượng giá lâm sàng và tiến triển của bệnh, và sự phát triển nhanh chóng của viêm màng hoạt dịch đa khớp.

Tốc độ tiến triển bệnh của VKDT vẫn còn đang được bàn cãi. Kết quả của vài nghiên cứu nêu lên một tiến triển nhanh ngay trong vài năm đầu của bệnh; trái lại các nghiên cứu khác nêu lên một tiến triển liên tục, lâu dài đến cả 19 năm. Tuy nhiên, tất cả các phân tích đều cho thấy có sự tiến triển và tích lũy của việc phá hủy khớp không đảo ngược ở mọi giai đoạn của bệnh.

SINH LÝ BỆNH

Các dữ liệu di truyền

Kết quả của một số nghiên cứu chứng tỏ sự tương hợp bệnh ở những người sinh đôi một trứng (12 - 15%) cao hơn so với những người sinh đôi khác trứng (4%), nghĩa là có ảnh hưởng của các yếu tố di truyền (Aho K, et al. 1986; Silman AJ, et al. 1993). Phân tích về khả năng di truyền trong những nghiên cứu này đưa ra kết quả có thể đến 60% tố chất (predisposition) mắc VKDT của một dân số là do yếu tố di truyền (MacGregor AJ, et al. 2000).

Việc phân tích các dấu ấn di truyền cũng cho thấy có sự liên kết giữa việc phát triển bệnh VKDT và việc có một epitope chung trên những vùng nhỏ của các alen DR B1*0401 và *0404 (Wordsworth BP, et al. 1989; Ronningen KS, et al. 1990). Những phân tích này cũng cho thấy vài alen HLA có liên hệ với các biểu hiện có tiên lượng xấu như yếu tố dạng thấp, nốt dưới da, khuyết xương.

Những thay đổi về mô học

Màng hoạt dịch bị viêm là yếu tố chủ chốt của sinh lý bệnh VKDT. Một số đặc điểm nổi bật về mặt mô học ở màng hoạt dịch viêm là: Có sự tân sinh mạch máu rõ rệt, có tăng sản tế bào, và thấm nhập các tế bào bạch cầu đặc hiệu cho viêm. Những thay đổi này biến thiên theo tiến triển của bệnh. Trong những tuần lễ đầu, hình ảnh nổi bật là phù nề mô và lắng đọng fibrin với thể hiện lâm sàng là sưng khớp và đau. Chỉ trong một thời gian ngắn, lớp tế bào phủ màng hoạt dịch trở nên tăng sản, dày tới trên 10 lớp tế bào và gồm các tế bào màng hoạt dịch kiểu A (giống đại thực bào) và kiểu B (giống nguyên bào xơ). Lớp tế bào bên dưới có sự thâm nhập của các tế bào đơn nhân như lymphô bào T và B, đại thực bào và tương bào (Hình 1 -đối diện trang 337- và hình 2). Các tế? bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch sớm biến đổi thành các tiểu tĩnh mạch có nội mô cao (high endothelial venules) giúp cho sự di chuyển bạch cầu từ máu đến mô được dễ dàng (Hình 2 -trang 339).

Sự thành lập tổ chức màng hoạt dịch xâm lấn tại chỗ: pannus (lớp màng hình lông) là biểu hiện đặc trưng của VKDT. Lớp pannus này biểu thị các giai đoạn tiến triển bệnh. Ðầu tiên, lớp pannus hoạt dịch cấu tạo gồm các TB đơn nhân và nguyên bào xơ với metalloproteinase có độ biểu hiện cao xâm lấn và sụn khớp (McCachren SS, et al. 1990; Gravallese EM, et al. 1991). Ðến giai đoạn muộn của bệnh, lớp pannus có cấu tạo tế bào được thay thế bằng lớp pannus xơ với cấu tạo gồm một lớp tế bào màng pannus có phân bố mạch tối thiểu và chất tạo keo. Nguồn gốc của những tế bào màng pannus chưa được biết rõ mặc dù người ta cho rằng chúng phát xuất từ các TB màng hoạt dịch týp B. Cơ chế bệnh sinh ở mức độ phân tử của sự thành lập màng pannus cũng chưa được hiểu rõ (Lafyatis R, et al. 1989).

Tế bào t

Mặc dù có chứng cứ chứng tỏ vai trò của tế bào T trong bệnh sinh của VKDT, một số chứng cứ khác lại cho thấy các tế bào T không trực tiếp gây viêm màng hoạt dịch. Phân tích các tế bào T thấm nhập màng hoạt dịch không thấy có sự tăng sinh nhiều của quần thể này (Nykanen P, et al. 1986). Tóm lại mặc dù tế bào T có thể giữ một vai trò trong khởi động toàn thân các tiến trình trong VKDT, vai trò trực tiếp của chúng trong viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp chưa được biết rõ.

Các cytokin

Cytokin là những phân tử protein nhỏ, tan được, trung chuyển thông tin với nhau giữa các tế bào có liên quan trong các đáp ứng miễn dịch - có tác động đến sự phân bào, biệt hóa và hóa ứng động cũng như các hoạt động trợ viêm (proimflammatory) hoặc kháng viêm.

Các phân tích bằng kỹ thuật miễn dịch hóa học mô và lai tại chỗ mRNA chứng minh sự hiện diện của các cytokin TNF-a và interleukin 1 trong tế bào của các lớp màng hoạt dịch với số lượng lớn. Cả TNF-a lẫn interleukin 1 là những chất kích thích có hiệu quả chức năng tạo hiệu ứng sinh học của tổ chức màng hoạt dịch bao gồm tăng sinh mô, biểu hiện enzym metallo-proteinase, biểu hiện của phân tử kết dính, sự xuất tiết các cytokin khác và sản xuất prostaglandin (hình 3). TNF và interleukin dường như có tác dụng cộng lực trong việc cảm ứng chức năng hiệu ứng này.

Những kết quả của các công trình trên súc vật thí nghiệm cho thấy vai trò chủ yếu của TNF-a và interleukin 1 trong tiến trình của viêm màng hoạt dịch và hủy khớp. Việc thêm interleukin 1 hoặc TNF ngoại sinh vào mô hình viêm khớp thực nghiệm làm cảm ứng hoặc làm trầm trọng hơn viêm màng hoạt dịch. Xử lý mô hình viêm khớp ở chuột với kháng thể kháng TNF hoặc interleukin 1 hoặc với các thụ thể TNF hòa tan làm giảm hoặc khỏi bệnh (Taylor GA, et al. 1996; Williams RO, et al. 1992; Joosten LA, et al. 1996). Dù không phải là những mô hình hoàn hảo cho VKDT ở người, các dữ liệu ở súc vật vừa kể cũng cung cấp được bằng chứng trên sinh vật có tính khái niệm và một cơ sở lý luận cho những thử nghiệm điều trị ở người.

Metallo proteinase của chất cơ bản

Metalloproteinase trong VKDT được các tế bào màng hoạt dịch týp B sản sinh ở mức độ cao. Ðó là một họ enzym cần cho sự tái cấu trúc và phá hủy chất cơ bản ngoại bào. Trong VKDT, hoạt tính ở mức độ cao của metallo-proteinase được cho là có góp phần trong sự thoái giáng của sụn khớp và xương (Martel-Pelletier J, et al. 1994).

Các cytokin của phản ứng viêm hiện diện trong VKDT (TNF-a và interleukin 1) làm tăng sự sản sinh metalloproteinase.

Những phân tử kết dính

Những phân tử kết dính được xem là có vai trò trong việc chiêu tập các tế bào viêm đến các khớp trong VKDT. Sự hiện diện của các phân tử kết dính cho phép các tế bào kết dính được với nhau và với chất căn bản, và là trọng tâm trong nhiều tiến trình sinh học khác nhau như hằng định nội mô, toàn vẹn mạch máu và biểu mô, các đáp ứng miễn dịch .v.v. Ðộ biểu hiện của phân tử kết dính trong màng hoạt dịch có lẽ tiêu biểu cho một cơ chế điều hòa việc chiêu tập và lưu giữ các bạch cầu, sự rối loạn điều hòa cơ chế này có thể góp phần vào bệnh sinh của VKDT.

Sự tân tạo mạch máu

Sự tân tạo mạch máu có hoạt tính cao độ trong VKDT, đặc biệt vào giai đoạn khởi phát sớm (FitzGerald O, et al. 1991). Những mạch máu mới thành lập cung cấp oxygen và chất dinh dưỡng cho màng hoạt dịch phì đại và cung cấp phương tiện cho sự chiêu tập các tế bào viêm đến vùng khớp viêm. Các yếu tố sinh tân mạch gồm các cytokin, yếu tố tăng trưởng, yếu tố kích thích quần thể tế bào (colony - stimulating factors) và các phân tử kết dính, tất cả đều hiện diện ở màng hoạt dịch và dịch khớp của BN ở VKDT (Koch AE. 1998).

ÐIỀU TRỊ

Sự chuyển đổi mô hình

Thập niên vừa qua đã chứng kiến một sự thay đổi chủ yếu liên quan đến cách tiếp cận và lựa chọn thuốc trong điều trị VKDT. Cách tiếp cận điều trị trước đây, được mệnh danh là tháp điều trị, một cách tổng quát bao gồm cách xử trí bảo tồn ban đầu với kháng viêm không steroid (NSAIDs) trong nhiều năm, riêng các thuốc kháng thấp thay đổi được diễn tiến bệnh (DMARDs) chỉ được sử dụng khi có chứng cứ rõ rệt của bào mòn. Lúc đó các DMARDs sẽ được dần dần thêm vào trị liệu lần lượt từng loại một trong một thời gian dài. Mô hình điều trị này đã bị gạt sang bên qua việc sử dụng sớm các DMARDs và liệu pháp phối hợp các DMARDs với nhau ở những BN có tiềm năng mắc bệnh thể tiến triển. Ý tưởng can thiệp sớm với DMARDs đã được chứng minh là hợp lý trong nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (van der Heide A, et al. 1996; Egsmose C, et al. 1995).

Sự chuyển đổi mô hình nêu trên một phần do kết quả kém cỏi của cách tiếp cận trị liệu hình tháp và sự gia tăng quan tâm đến chi phí y tế, việc mất năng suất lao động, mức độ tổn thương nặng của bệnh và giảm tuổi thọ dự tính được cho là có liên hệ với bệnh VKDT (Egsmose C, et al. 1995; Cooper NJ. 2000; Scott DL, et al. 1987). Tất cả những sự kiện này là hậu quả của căn bệnh tiến triển và là nguồn động lực cho sự phát triển của một liệu pháp hiệu quả hơn nhằm dự phòng việc phá hủy khớp và duy trì trạng thái chức năng.

Ðo lường kết quả

Một bước tiến quan trọng trong việc lượng giá các liệu pháp cho VKDT là sự chấp thuận những công cụ đo lường kết quả lâm sàng đã được chuẩn hóa và có giá trị sử dụng như thang điểm hoạt tính bệnh (disease activity, score = DAS) được sử dụng tại Châu Âu và thang điểm đáp ứng của Hội Thấp học Hoa Kỳ (American College of Rheumatology = ACR) tại Bắc Mỹ (bảng 4). Thang điểm DAS và ACR cung cấp một số lượng giá về kết quả chức năng và chất lượng cuộc sống và không trực tiếp lượng giá sự phá hủy khớp (Fries JF, et al. 1980). Vì sự phá hủy khớp có thể không tương ứng trực tiếp với các dấu hiệu lâm sàng của hiện tượng viêm theo như đánh giá bằng thang điểm DAS và ACR, những phương pháp lượng giá phá hủy khớp bằng Xquang - như thang điểm Larsen (Larsen A. 1975) và Sharp (Sharp JT. 1989)- đã được pháp triển rộng rãi. Những thang điểm này cho điểm dựa trên sự hiện diện và độ nặng của khuyết xương và độ hẹp khe khớp.

Bảng 4. - Ðo lường hoạt tính bệnh VKDT

?          Số khớp đau

?          Số khớp sưng

?          Lượng giá cơn đau của BN

?          Lượng giá toàn bộ hoạt tính bệnh của BS

?          Lượng giá chức năng thực thể/tàn phế của BN

?          Trị giá của các chất phản ứng pha cấp (Tốc độ lắng hồng cầu, protein phản ứng C)

Thang điểm hoạt tính bệnh (das)

Một sự cải thiện 20% được định nghĩa là việc giảm được ít nhất 20% số khớp đau và số khớp sưng cộng với sự cải thiện 20% ở ít nhất 3 trong số các tiêu chuẩn đánh giá hoạt tính còn lại.

Ðơn trị liệu với dmard

Khả năng tác động của trị liệu nội khoa đến sự gia tăng phá hủy khớp về lâu dài và sự suy giảm dần trạng thái chức năng tỏ ra rất kém; cũng như ít có dược phẩm nào vừa làm giảm bệnh vừa dung nạp được tốt. Trước năm 1999, thuốc điều trị VKDT gồm glucocorticoid, kháng viêm không steroid và DMARDs. DMARDs - gồm dược phẩm thuộc nhiều nhóm khác nhau - cải thiện được các triệu chứng viêm hoặc làm chậm được tiến triển của ăn mòn khớp ở một số BN, thông qua những cơ chế chưa hoàn toàn được hiểu rõ. Những chất này gồm: methotrexat, muối vàng, hydroxochloroquin, sulfa-salazin, ciclosporin, và azathioprin.

DMARDs thường chỉ có hiệu quả một phần và dung nạp rất kém trong điều trị dài hạn. Trong các tổng phân tích về tỉ lệ rút khỏi nghiên cứu lâm sàng, có từ 20-40% BN ngưng dùng đơn trị liệu DMARDs trong thử nghiệm (Felson DT, et al. 1990; Morand EF, 1992; Pincus T, 1992) và trên thực hành lâm sàng, thời gian trung bình sử dụng đơn trị liệu DMARD là dưới 2 năm đối với những chất không phải là methotrexat. Mặc dù có nhiều lý do giải thích sự thiếu gắn bó lâu dài với trị liệu nhưng hiệu lực kém, chậm có tác dụng và độc tính là những điểm đáng quan tâm nhất (Felson DT, et al. 1992). Ngoài ra, đa số trị liệu với DMARD đòi hỏi BN phải chịu những kiểm tra huyết học và thăm khám thực thể thường xuyên để phát hiện tác dụng độc hại của thuốc (Arthritis Rheum 1996; 39: 723-31).

Kết quả của những thử nghiệm lâm sàng cho thấy trị liệu với DMARD làm giảm các dấu ấn của hiện tượng viêm như giảm tốc độ lắng hồng cầu, giảm số khớp viêm và cải thiện triệu chứng ở một số nhỏ BN; tuy nhiên đa số BN vẫn tiếp tục cho thấy có sự tiến triển của phá hủy khớp không đảo ngược được trên X quang (Mulherin D, et al. 1996).

Methotrexat

Việc đưa vào sử dụng Methotrexat liều thấp uống một lần trong tuần đã đem lại một sự cải thiện đều đặn về khả năng dung nạp và hiệu lực cho nhiều BN. Mặc dù chưa có báo cáo nào về sự thuyên giảm lâu bền nhưng các kết quả của những thử nghiệm lâm sàng về methotrexat cho thấy một đáp ứng lâm sàng? hằng định 50-80% so với ban đầu, cùng với sự ổn định lâu dài của trạng thái chức năng (Weinblatt ME, et al. 1998; Kremer JM. 1997; Tugwell P, et al. 2000). Hơn nữa methotrexat làm chậm tốc độ phá hủy xương và cải thiện chất lượng cuộc sống. Trong những nghiên cứu này, BN cho thấy có sự gắn bó lâu dài với đơn trị liệu methotrexat liều thấp hàng tuần: 46-64% BN tiếp tục dùng thuốc đến 5 năm và 34 - 38% tiếp tục dùng trên 10 năm. Methotrexat liều thấp hàng tuần do đó đã trở thành thuốc DMARD được kê đơn nhiều nhất. Theo dõi cẩn thận qua các xét nghiệm đến tế bào máu, Creatinin, aminotransferase gan và các triệu chứng về phổi đã giữ cho các độc tính nghiêm trọng của trị liệu ở mức tối thiểu... Cho thêm folic acid uống (1mg/ ngày) hoặc folinic acid (5mg/tuần) làm giảm các tác dụng ngoại ý chuyên biệt như rụng tóc, viêm miệng, không dung nạp tiêu hóa (nôn, buồn nôn) và độc tính lên hệ tạo máu mà không làm giảm hiệu lực đáng kể.

Trên thực hành lâm sàng, thường cần đến liều Methotrexat cao hơn 10mg mỗi tuần và nhiều BN cần leo thang liều đến 15-25mg/tuần để đáp ứng tối đa. Cần từ 4-8 tuần để thuốc khởi sự có tác dụng. Trước khi cho là điều trị thất bại, nên tăng dần liều dùng cho đến khi đạt được lợi ích trị liệu đáng kể hoặc đến khi đạt đến liều điều trị tối đa (thường là 25mg/ tuần hoặc liều gây tác dụng phụ) và thời gian điều trị phải đủ để thuốc kịp có tác dụng. Do khả năng dung nạp và hiệu lực tốt của nó, Methotrexat đã trở thành một dược phẩm mẫu để so sánh với các thuốc khác trong các nghiên cứu lâm sàng.

Ðiều trị phối hợp

Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá hiệu lực của trị liệu phối hợp các DMARD nhằm làm giảm các triệu chứng viêm và làm chậm lại việc phá huỷ khớp trong lúc vẫn duy trì được một độc tính có thể dung nạp được. Tuy nhiên những nghiên cứu ban đầu cho nhiều kết quả mâu thuẩn nhau. Những nghiên cứu gần đây hơn lại cho thấy điều trị phối hợp mang lại nhiều lợi ích rõ ràng và có độc tính dung nạp được. Những nghiên cứu này phối hợp Methotrexat với Ciclosporin (Tugwell P, et al. 1995), infiliximab (Lipsky PE, et al. 2000), etanercept (Weinblatt ME, et al. N Engl J Med 1999), leflumomid (Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 1999), sulfasalazin và hydroxychloroquin (O'Dell JR, et al. 1996), sulfasalazin + prednisolon (Boers M, 1997), và sulfasalazin + hydro-xyquinolon + prednisolon (Mottonen T, et al. 1999). Những BN mắc bệnh nhiều năm đã điều trị DMARD trước đây nhưng thất bại đều đạt kết quả tốt. Những kết quả này đề xuất rằng các BN ở nhiều giai đoạn tiến triển của bệnh đều có thể nhận được lợi ích điều trị từ những trị liệu tấn công mạnh dạn hơn. Tóm lại việc sử dụng cùng một lúc nhiều thuốc DMARD là một cách xử lý hợp lý.

Những dược phẩm mới được chấp nhận

Trong năm 1999, cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ đã chấp nhận 3 loại DMARD mới (leflunomid, etanercept và infliximab) và một kháng viêm không steroid ức chế thụ thể COX- 2 được dùng trong điều trị VKDT

Leflunomid

Leflunomid là thuốc ức chế enzym dihydro-orotate dehydrongenase dạng uống, một enzym cần cho sự tái tổng hợp pyrimidin. Mặc dù cơ chế hoạt động chuyên biệt trong VKDT chưa được biết rõ, leflunomid có tác động lên lymphô bào in vivo và in vitro (Elder RT, et al. 1997). Sau khi uống vào, leflunomid nhanh chóng được chuyển đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính là A7771726. Sự đào thải thuốc xảy ra chậm qua đường phân và thận với thời gian bán hủy là 14 ngày. Vì cần nhiều thời gian để đạt một nồng độ hằng định nên để đẩy nhanh tiến trình cần cho một liều cao 100 mg /ngày trong 3 ngày. Sau đó leflunomid được cho uống với liều 10-20 mg/ngày.

Hiệu lực của leflunomid được chứng minh trong nhiều thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược. Trong những nghiên cứu kéo dài 6 và 12 tháng so sánh leflunomid với giả dược, sulfasalazin hoặc methotrexat, leflunomid cho những kết quả tương tự như của methotrexat và sulfalazin và tốt hơn giả dược (Smolen JS, et al. 1999; Strand V, et al. 1999). Trong số BN được điều trị với leflunomid, 52% và 55% có cải thiện 20% thang điểm ACR lần lượt vào tuần lễ 24 và 52 so với 26% và 29% ở nhóm giả dược. Tỉ lệ tương ứng cho mức cải thiện 50% thang điểm ACR vào tuần lễ 24 và 52 là 34% và 33% ở nhóm leflunomid so với 8% và 14% ở nhóm giả dược. Ngoài ra các nghiên cứu khác cũng cho thấy leflunomid làm chậm tiến triển phá hủy khớp và cải thiện trạng thái chức năng và chất lượng cuộc sống (Tugwell P, et al. 2000). Thời khoảng bắt đầu có hiệu quả của leflunomid hơi nhanh hơn của sulfasalazin và methotrexat trung bình là 7-8 tuần.

Về lý thuyết hiệu quả của leflunomid có thể bổ sung cho methotrexat vì chúng tác động vào những đường chuyển hoá riêng biệt của nucleic acid; tính an toàn và hiệu lực của leflunomid dùng phối hợp với methotrexat liều thấp hàng tuần đã được sơ bộ lượng giá trong một thử nghiệm (Kremer JM, et al. 2000) ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm, kết quả là leflunomid + methotrexat có hiệu quả hơn metho-trexat + giả dược (tỉ lệ có cải thiện 20% thang điểm ACR là 52% so với 23%). Sự phối hợp này cho dung nạp tốt, tuy nhiên vẫn còn mối băn khoăn có thể có độc tính gan.

Các tác dụng phụ của leflunomid tương tự như của methotrexat và sulfasalazin- Tiêu chảy là tác dụng phụ thường gặp nhất 33% so với nhóm giả dược là 17%. Nồng độ aminotransferase gia tăng gặp ở 15% BN so với 12% BN dùng methotrexat và 3% BN giả dược. Các tác dụng phụ khác gồm rụng tóc (8-10%), phản ứng dị ứng (nổi mẫn và ngứa 24%) và hiếm thấy là giảm bạch cầu, giảm toàn bộ tế bào máu (<1%) hoặc bệnh gan. Vì leflunomid có tác dụng sinh quái thai ở súc vật thí nghiệm, phụ nữ còn khả năng sinh nở phải tránh có thai trong thời gian điều trị. Chi phí điều trị với leflunomid ước tính khoảng 3000USD mỗi năm.

Các chất thay đổi đáp ứng sinh học đối với tnf

Etanercept và infliximab là những chất thay đổi đáp ứng sinh học đầu tiên được chấp thuận cho sử dụng trong điều trị VKDT. Sự nhanh chóng phát triển trên lâm sàng của các chất thay đổi đáp ứng sinh học với TNF thật đáng chú ý. Thuốc bắt đầu được thử nghiệm lâm sàng trên người vào năm 1992. Cả hai loại thuốc này được thiết kế để gắn với TNF -a và làm giảm sinh khả dụng của nó. Etanercept là dạng tái tổ hợp của receptor p75 của thụ thể TNF. Etanercept gắn với cả hai TNF-a? và TNF-b. Infliximab là kháng thể đơn clôn của chuột được nhân cách hóa một phần (partly humanised mouse monoclonal antibody; kháng thể có sự lai ghép phần thay đổi của Ig chuột với phần hằng định của Ig người) nhằm vào mục đích đối kháng TNF-a nhưng không với TNFb.

Etanercept

Một số nghiên cứu mù đơn ban đầu cho thấy Etanercept có hiệu lực thực sự trong thể VKDT hoạt động không đáp ứng thuốc (active refractory R.A) như làm giảm đáng kể số khớp đau và số khớp sưng cũng như nồng độ protein C phản ứng. Những nghi6en cứu mù đôi có đối chứng giả dược nhằm lượng giá Etanercept dùng như một đơn trị liệu hoặc phối hợp với Methotrexat về sau này đã xác nhận những kết quả nêu trên, nghĩa là có từ 60 - 75% BN đạt sự cải thiện 20% trên thang điểm ACR sau 3 tháng và từ 40 - 57% BN đạt sự cải thiện 50% sau trên 6 tháng, so với đáp ứng của nhóm giả dược tương ứng lần lượt là 14-33% và 0-8% (Weinblatt ME, et al. 1999; Moreland LW, et al. 1999; Moreland LW, et al. 1997). Những lợi ích điều trị được duy trì trên 24 tháng. Ngoài ra những kết quả từ một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trên những BN VKDT sớm (thời gian mắc bệnh dưới 3 năm) cho thấy etanercept đơn trị liệu cũng hiệu quả như methotrexat trong việc cải thiên hoạt tính của viêm khớp và làm chậm tốc độ hủy khớp (Bathon JM, et al. 2000).

Etanercept nói chung dung nạp tốt: không có biến cố ngoại ý đe dọa tử vong hoặc độc tính làm giới hạn liều lượng nào được ghi nhận qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Tác dụng ngoại ý được báo cáo thường nhất và đáng lưu ý nhất là phản ứng tại nơi tiêm, gặp trên 40% BN. Tuy nhiên đã có những trường hợp nhiễm trùng đe dọa tử vong xảy ra rãi rác bởi điều trị với etanercept và những thuốc đối kháng TNF khác được báo cáo; đồng thời việc tổn thương khả năng tiêu diệt các vi sinh vật do TNF bị ức chế vẫn còn là một mối bận tâm.

Etanercept chỉ có dạng tiêm và liều lượng chuẩn là 25mg tiêm dưới da 2 lần trong tuần. Thời gian bán hủy trung bình là 115 giờ. Chống chỉ định gồm nhiễm trùng nặn và quá mẫn với thuốc trước đó. Chi phí điều trị hàng năm ước tính là vào khoảng 12.000 USD.

Infliximab

Những nghiên cứu lâm sàng về infliximab trên những BN có bệnh vẫn hoạt tính dù đã sử dụng methotrexat đơn trị cho thấy có những đáp ứng lâm sàng đáng kể, cụ thể như 50-59% BN sử dụng infliximab có sự cải thiện 20% trên thang điểm ACR và 27-31% có sự cải thiện 50% sau thời gian 30 tuần so với các BN giả dược theo thứ tự là 20% và 4%. Ðáp ứng này giữ nguyên trong 54 tuần. Tỉ lệ chung các BN đạt cải thiện 20% trên? thang điểm ACR là 42-59% trong tất cả các nhóm điều trị bằng infliximab (Lipsky PE, et al. 2000). Những tỉ lệ đáp ứng này không kể đến BN có đang sử dụng methotrexat hay không, tuy nhiên, những BN điều trị phối hợp infliximab và methotrexat có tỉ lệ đáp ứng điều trị cao hơn và thời gian đáp ứng cũng kéo dài hơ. Hơn nữa, sự phát triển các kháng thể chống infliximabi cũng thấp hơn.

Infliximab chỉ có dạng tiêm truyền. Thời gian bán hủy thay đổi và dài, từ 8 đến 9,5 ngày. Lịch tiêm được cơ quan Quản Lý Dược Phẩm và Thực Phẩm Hoa Kỳ chấp thuận cho sử dụng là 3mg/Kg vào các tuần 0, 2 và 6, sau đó là liều duy trì mỗi 8 tuần và chế độ thuốc được chấp thuận buộc infliximab phải điều trị phối hợp với methotrexat. Tác dụng phụ ít gặp và gồm chủ yếu là các phản ứng tiêm truyền như sốt, lạnh run, ban mề đay, đau ngực, khó thở hoặc hạ huyết áp. Chống chỉ định gồm phản ứng quá mẫn với thuốc được biết trước đó. Cũng như entercept, chưa thấy có sự gia tăng đáng kể nào về tỉ lệ nhiễm trùng nhưng đã có báo cáo về những ca nhiễm trùng nghiêm trọng và thậm chí đe dọa tử vong. Do đó không được sử dụng infliximab trong trường hợp có nhiễm trùng hoạt động. Chi phí ước tính hàng năm của trị liệu infliximab với liều lượng 30mg/Kg là khoảng 9000 USD cộng với phí truyền dịch.

KẾT LUẬN

Khả năng can thiệp được vào tiến trình bệnh của các chất thay đổi đáp ứng sinh học kháng TNF-a mới đã làm nẩy sinh niềm phấn khởi vì trị liệu đã cho thấy có kết quả và khả năng có được những dược phẩm trong tương lai chuyên biệt cho từng con đường sinh học của phản ứng viêm. Tuy nhiên, các tác dụng phụ về lâu dài và độc tính của thuốc đã làm giảm bớt sự phấn chấn này. Các biến cố ngoại ý đi với trị liệu kháng TNF, trước đây hiếm nhưng nay đã có gặp gồm nhiễm trùng (Mycobacterium, tuberculosis, nhiễm khuẩn huyết do nấm và vi khuẩn), hội chứng giống hepus và hội chứng mất myelm. Do đó việc phải làm trong tương lai là phải tiếp tục theo dõi các phản ứng phụ hiếm gặp cũng như các độc tính do việc tích lũy liều dùng. Sau cùng, nhờ có các chất thay đổi đáp ứng sinh học hiện nay được phát triển ồ ạt, chúng ta rồi sẽ có thể điều chỉnh trị liệu tùy theo những con đường sinh học của phản ứng viêm vận hành bên trong mỗi cá thể.

BS Nguyễn Hoàng Tuấn dịch theo David M lee, Michael E Weinblatt, Lancet 2001; 358: 903-11

Hình 1: Mẫu nhuộm eosin và haematoxylin mô khớp bệnh nhân bị VKDT.

A: Màng hoạt dịch bị viêm với tăng sản của lớp tế bào viền màng hoạt dịch (vùng khoanh bằng mũi tên). Sâu bên trong lớp tế bào viền là sự thấm nhập dày đặc của các tế bào viêm (độ phóng đại gốc X40)

B: Lớp pannus hoạt dịch xâm lấn xương và sụn khớp (độ phóng đại gốc X40)

Hình 3: Sơ đồ trình bày đơn giản hóa mạng lưới cytokin trong viêm khớp dạng thấp

Mũi tên đen chỉ tác dụng điều hòa tăng, mũi tên đỏ chỉ tác dụng điều hòa giảm, các gạch chéo đỏ biểu thị sự ức chế các đường sinh học bởi thuốc kháng TNF.