CẬP NHẬT VỀ BỆNH THAN, MỘT VŨ KHÍ SINH HỌC

 

Bệnh than là bệnh hay xảy ra ở động vật có vú, đặc biệt là loài ăn cỏ. Người mắc bệnh than khi nhiễm phải bào tử của Bacillus anthracis qua vết xước trên da, qua đường hô hấp hoặc tiêu hóa. Bệnh thường lây do tiếp xúc với súc vật mắc bệnh, chưa có trường hợp nào lây trực tiếp từ người này sang người khác. Thể bệnh ngoài da thường gặp nhất và dễ chữa. Nhiễm khuẩn do hít phải tác nhân gây bệnh có tỉ lệ tử vong gần 100% sau khi khởi phát vài ngày. Nhiễm bệnh qua đường tiêu hóa có tỉ lệ tử vong thay đổi tùy trường hợp, nhưng cũng có thể lên đến 100%. Biểu hiện lâm sàng trong các thể nặng, bao gồm sốc và đột tử, là hệ quả của tác động của phức hợp ngoại độc tố vi khuẩn. Là một bệnh hiếm gặp, nhưng do tính chất thời sự của nó, dưới đây sẽ trình bày tóm tắt những hiểu biết hiện nay về cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán, dự phòng và điều trị bệnh than, cách xử trí trong trường hợp bệnh than được dùng như là một vũ khí sinh học.?????

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Bệnh than khởi phát do nhiễm bào tử của B. anthracis, một trực khuẩn Gram dương trong đất. Bào tử không phân chia, không chuyển hóa và đề kháng với nhiệt, khô hạn, tia cực tím, bức xạ gamma và nhiều chất sát khuẩn (Watson & Keir, 1994). Ở môi trường đất thích hợp, bào tử có thể tồn tại ở dạng tiềm sinh trong vài thập kỷ. Chính vì thế bào tử vi khuẩn bệnh than được một số nước dùng làm vũ khí sinh học. Tất cả những gen độc lực của B. anthracis đều xuất phát từ sự nảy mầm của bào tử trong cơ thể. Hình 1 tóm tắt quá trình nhiễm khuẩn và biểu hiện lâm sàng của bệnh than.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Bệnh than ngoài da

Chiếm 95% các trường hợp nhiễm bệnh than, thường do tiếp xúc với động vật mắc bệnh. Vị trí tổn thương thường ở đầu cổ, các chi. Tổn thương ban đầu trên da có dạng sẩn ngứa, không đau, xuất hiện sau khi nhiễm bào tử 3-5 ngày. Trong vòng 24-36 giờ, sẽ trở thành dạng bọng nưưc, bị hoại tử ở giữa, rồi khô đi để lại một vảy mục màu đen đặc trưng kèm phù chung quanh với những bọng nước đỏ tím (Hình 2). Nếu loét hoại tử có mủ, đau và bệnh nhân bị sốt chứng tỏ có bội nhiễm, thường là do tụ cầu hoặc liên cầu khuẩn (Edwards MS, 1992). Phù ở mặt, cổ thường lan rộng hơn so với phù ở thân hoặc các chi. Mặc dù là thể bệnh nhẹ, có thể khỏi mà không có biến chứng hoặc để sẹo trong 80-90% số trường hợp, nhưng cũng nên điều trị kháng sinh. Phù ác tính là biến chứng hiếm xảy ra, nhưng có thể gặp ở vùng cổ hoặc ngực kèm triệu chứng sốc và gây khó thở, đòi hỏi phải dùng corticosteroid hoặc đặt ống nội khí quản. Hình ảnh mô học của tổn thương da là hoại tử, kèm phù nề và thâm nhiễm bạch cầu lymphô. Nhuộm Gram phát hiện được trực khuẩn ở mô dưới da.?????

Bệnh than đường tiêu hóa và họng-thanh quản

Bệnh than đường tiêu hóa một thể bệnh nặng. Sau khi ăn thịt động vật mắc bệnh có chứa bào tử, có thể xảy ra các triệu chứng sốt, đau bụng lan tỏa kèm hồi ứng (rebound tenderness), táo bón hoặc tiêu chảy. Phân có màu bã cà phê hoặc lẫn máu. Sau khi khởi phát 2-4 ngày, có thể xuất hiện cổ trướng kèm với giảm đau bụng. Dịch cổ trướng có thể trong hoặc có mủ và khi cấy hoặc nhuộm Gram có thể phát hiện được B. anthracis. Khảo sát mô học có thể thấy trực khuẩn ở mô bạch huyết trong niêm mạc hoặc dưới niêm mạc ở vùng tổn thương; niêm mạc bị phù, hoại tử và thâm nhiễm tế bào viêm. Ngoài ra, còn thấy bằng chứng viêm bạch mạch mạc treo. Biến chứng nặng là do chảy máu, rối loạn nướ?-điện giải và sốc. Bệnh nhân chết do thủng ruột hoặc nhiễm độc ngoại độc tố. Nếu vẫn sống sót, triệu chứng thường lui dần trong vòng 10-14 ngày (Alizad A et al., 1995).

Thể họng-thanh quản ít gặp hơn thể tiêu hóa, nhưng cũng do nuốt phải bào tử bệnh than. Những triệu chứng ban đầu gồm phù nề và sưng hạch bạch huyết vùng cổ, nuốt đau và khó thở. Có thể nhìn thấy tổn thương ở họng dưới dạng vết loét có màng giả. Thể bệnh này nhẹ và có tiên lượng tốt hơn thể tiêu hóa.

Bệnh than đường hô hấp

Thể bệnh này hiếm gặp trong tự nhiên nhưng có thể có tần suất cao trong trường hợp bào tử bệnh than được dùng làm vũ khi sinh học. Khi bào tử bệnh than được dùng dưới dạng khí dung, nó có thể lan xa trong khí quyển và thâm nhập vào đường hô hấp và gây bệnh với tỉ lệ tử vong cao. Trong vụ dịch do tai nạn tại Sverdlovsk (Liên Xô cũ) năm 1979, chỉ có 1/5 số bệnh nhân sống sót (Meselson et al., 1994). Mặc dù phổi là nơi nhiễm bào tử, nhưng bệnh than đường hô hấp không phải là viêm phổi thực thụ. Ða số trường hợp không có dấu hiệu viêm ở phổi (Abramova FA et al., 1993; Albrink WS, 1961). Trái lại, bào tử được đại thực bào phế nang bắt giữ và được đưa đến hạch bạch huyết quanh phế quản và hạch trung thất. Tại đây, chúng sẽ nảy mầm và trực khuẩn B. anthracis tăng sinh trong hạch bạch huyết, gây viêm bạch hạch xuất huyết, và lan đi khắp cơ thể bằng đường máu. Thời gian ủ bệnh ghi nhận được trong vụ dịch Sverdlovsk khoảng 10 ngày, nhưng triệu chứng có thể khởi phát muộn sau khi tiếp xúc đến 6 tuần. Thời gian ủ bệnh càng dài khi số lượng bào tử bị nhiễm càng ít. Triệu chứng lâm sàng ban đầu gần giống nhiễm siêu vi đường hô hấp trên với sốt, ho khan, đau cơ, mệt mỏi. X-quang lồng ngực từ đầu có thể thấy rộng trung thất (do viêm bạch hạch xuất huyết) và tràn dịch màng phổi. Sau 1-3 ngày, bệnh trở nặng với khó thở, ho the thé, rét run dẫn đến tử vong.

Thể viêm màng não?????

Ðây là một biến chứng hiếm gặp. Ðường xâm nhập của trực khuẩn thường thấy nhất là qua da, nhưng cũng có thể xảy ra với thể bệnh ở đường tiêu hóa và ở phổi. Bệnh nhân hấu như sẽ tử vong trong vòng 1-6 ngày sau khi khởi phát, tuy được điều trị kháng sinh tích cực. Một số ít trường hợp sống sót được báo cáo khi điều trị phối hợp kháng độc tố, pednisone hoặc với cả hai. Ngaài các triệu chứng điển hình như viêm màng não mủ, còn có triệu chứng đau cơ, kích động, co giật hoặc mê sảng. Tình trạng thần kinh suy sụp nhanh và sau đó là tử vong. Tổn thương bệnh học là viêm màng não xuất huyết với phù lan rộng, thâm nhiễm tế bào viêm và có trực khuẩn Gram dương ở màng não. Dịch não tủy thường có máu và vi khuẩn.

CHẨN ÐOÁN

Chẩn đoán phân biệt

Bảng 1 tóm tắt chẩn đoán phân biệt với bệnh than.

Bảng 1. Chẩn đoán phân biệt các biểu hiện lâm sàng của bệnh than

Biểu hiện	Bệnh	Tác nhân gây bệnh (nếu có)
Thể ngoài da	Chốc loét hoại thư	Pseudomonas aeruginosa
	Sốt chuột cắn	Streptobacillus moniliformis, Spirillum minor
	Tularemia thể loét-hạch	Francisella tularensis
	Dịch hạch	Yersinia pestis
	Nhiễm Pseudomonas pseudomallei	P. pseudomallei
	Rickettsialpox	Rickettsia akari
	Bệnh Orf	Parapovirus
	Viêm bạch hạch do tụ cầu khuẩn	Staphylococcus aureus
	Lao da	Mycobacterium tuberculosis
	Phong (cùi)	Mycobacterium leprae
	Loét Buruli	Mycobacterium ulcerans
Thể tiêu hóa	Thương hàn	Salmonella typhii
	Tularemia đường ruột	Francisella tularensis
	Viêm dạ dày-ruột cấp
	Viêm màng bụng
	Tắc ruột cơ học
	Loét dạ dày hoặc tá tràng
Thể hô hấp	Viêm trung thất nhiễm khuẩn cấp
	Viêm phổi do Mycoplasma	Mycoplasma peumoniae
	Bệnh lê-dương	Legionella pneumophilia
	Nhiễm psittacose	Chlamydia psittaci
	Tularemia	Francisella tularensis
	Sốt Q	Coxiella burnetti
	Viêm phổi siêu vi
	Nhiễm histoplasma	Histoplasma capsulatum
	Nhiễm coccidioidomycose	Coccidioides immitis
	Vỡ phồng động mạch chủ
	Hội chứng tĩnh mạch chủ trên
	Nhiễm silic
	Bệnh sarcoid
Thể màng	Xuất huyết dưới nhện
não	Viêm màng não mủ
	Viêm màng não vô khuẩn

Xét nghiệm vi khuẩn học

Bacillus anthracis thuộc nhóm trực khuẩn B. cereus (gồm 4 loài: B. cereus, B. anthracis, B. thuringensis, và B. mycoides), tất cả đều kháng-penicillin, trừ B. anthracis. Nhóm trực khuẩn này thường được xem là vi khuẩn vấy nhiễm (contaminant) nếu không có yêu cầu xét nghiệm định loại chuyên biệt. Trên môi trường thạch máu, khuẩn lạc B. anthracis có màu trắng đến xám, đục như kính mờ, không gây tan huyết (Parry JM et al., 1983). Có thể phân lập được vi khuẩn trong máu bệnh nhân ở giai đoạn muộn, trong dịch cổ trướng, dịch màng phổi, dịch não tủy (nếu có viêm màng não). Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân thườing chết trước khi có kết quả cấy máu, nên cần chẩn đoán vi khuẩn học sớm bằng cách dùng que thử API 50 CH và API 20E? để phát hiện trực khuẩn (Logan NA et al, 1985). Do tiềm năng kháng thuốc, mọi trực khuẩn đã phân lập cần được làm kháng sinh đồ.??

Xét nghiệm huyết thanh và miễn dịch? học

Kháng nguyên của B. anthracis là các protein của lớp vỏ và các thành phần của ngoại độc tố. Dấu hiệu chỉ điểm đáng tin cậy nhất là tăng hiệu giá kháng thể vớáng nguyên bảo vệ và các thành phần của vỏ bọc khi xét nghiệm bằng kỹ thuật ELISA. Theo Sirisanthana và cộng sự (1988), các nghiên cứu huyết thanh học tại Thái Lan đo hiệu giá kháng thể bằng ELISA cho thấy độ nhạy với các dấu ấn huyết thanh như sau: 72% đối với kháng nguyên bảo vệ, 95-100% đối với kháng nguyên vỏ bọc, 42% đối với yếu tố chết, và 26% đối với yếu tố phù. Xét nghiệm vi ngưng kết hồng cầu gián tiếp cho kết quả tương tự như ELISA nhưng có nhược điểm là hồng cầu mẫu có tuổi thọ ngắn, khả năng lặp lại hạn chế, và mất thời gian lâu.

Xét nghiệm miễn dịch đối với ngoại độc tố bệnh than chỉ có giá trị dịch tễ học, ít có giá trị chẩn đoán trong lâm sàng, vì kháng thể xuất hiện muộn trong diễn tiến bệnh. Tuy vậy, test da với anthracin (chất trích từ một chủng B. anthracis giảm độc lực) có thể giúp chẩn đoán được 82% số trường hợp bệnh than sau khi khởi bệnh 1-3 ngày (Shlyakhov EN & Rubinstein E, 1996).?

Hiện nay, kỹ thuật chẩn đoán mới tập trung vào việc sử dụng phản ứng khuyếch đại chuỗi gen (PCR) để khuyếch đại? các gen đặc hiệu hoặc các dấu ấn plasmid độc lực đặc hiệu của B. anthracis. Kỹ thuật này rất có ích để chẩn đoán sớm trên lâm sàng.

DỰ PHÒNG VÀ ÐIỀU TRỊ

Dự phòng

Người tiếp xúc với bào tử nhưng chưa có triệu chứng, cần uống phòng doxycyclin hoặc ciprofloxacin ít nhất trong 6 tuần, và hiện nay được khuyến nghị dùng kháng sinh phòng trong 60 ngày (Bảng 2). Vắc-xin ngừa bệnh than hiện dùng tại Hoa Kỳ là một chế phẩm của kháng nguyên bảo vệ được hấp phụ với hydroxid nhôm (gọi tắt là AVA, "anthrax vaccine adsorbed"). Ðối với người lớn, cần tiêm dưới da liều 0,5 ml và tiêm nhắc lại sau 2 tuần, 4 tuần rồi 6 tháng. Sau đó, phải tiêm nhắc lại hàng năm.? Có thể tiêm AVA đồng thời với uống thuốc dự phòng đối với người đã tiếp xúc với mầm bệnh. Tại Nga, văc-xin được sử dụng rộng rãi cho người và gia súc là loại được sản xuất từ bào tử còn sống giảm độc lực (Shlyakhov EN & Rubinstein E, 1994). Biện pháp tiệt khuẩn ở những nơi nhiễm bào tử bệnh than là dùng formaldehyd xông hơi.

Bảng 2. Khuyến nghị điều trị dự phòng sau tiếp xúc?

*Theo Inglesby và cs. và hướng dẫn của Trung tâm Kiểm soát và Phòng chống bệnh Hoa Kỳ (10/2001). Do có thể có nguy cơ kháng thuốc ở các chủng vi khuẩn dùng trong khủng bố sinh học, nên phải dùng ciprofloxacin ngay từ đầu, mặc dù thuốc này không được khuyên dùng trên phụ nữ có thai. Tương tự, tuy doxycycline có thể có tác dụng phụ trên thai phụ và trẻ em, nhưng vẫn được khuyến nghị dùng từ đầu nếu vì một lý do nào đó mà không thể sử dụng được penicillin, ciprofloxacin (dị ứng, kháng thuốc, hết thuốc.). Tổng thời gian điều trị dự phòng là 60 ngày.???

Bảng 3. Thuốc dùng trong bệnh than*

LIỆU PHÁP	LIỀU NGƯỜI LỚN	LIỀU TRẺ EM
Ðiều trị nhiễm khuẩn?
Penicillin V	200 - 500 mg uống ngày 4 lần	25 - 50 mg/kg/ngày chia uống 2-4 lần/ngày
Penicillin G	8 triệu - 12 triệu đơn vị/ngày, tiêm tĩnh mạch mỗi 4-6 giờ??	100.000 - 150.000 đơn vị/kg/ngày chia ra mỗi 4-6 giờ
Streptomycin	30 mg/kg/ngày tiêm bắp hoặc tĩnh mạch (có thể dùng gentamicin phối hợp với penicillin)?
Tetracyclin	250 - 500 mg, uống hoặc tiêm tĩnh mạch ? 4 lần/ngày	Không dùng cho trẻ em
Doxycyclin	Liều tải 200 mg uống hoặc tiêm tĩnh mạch, rồi dùng 50 - 100 mg mỗi 12 giờ	Không dùng cho trẻ em <9 tuổi. Trẻ ? 45 kg: 2,5 mg/kg mỗi 12 giờ Trẻ > 45 kg: dùng liều người lớn
Erythromycin	250 mg uống mỗi 6 giờ	40 mg/kg/ngày chia uống mỗi 6 giờ
Erythromycin lactobionat	15 - 20 mg/kg/ngày (tối đa 4g), tiêm tĩnh mạch	20 - 40 mg/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ
Chloramphenicol	50 - 100 mg/kg/ngày, uống hoặc tiêm TM mỗi 6 giờ	50 - 75 mg/kg/ngày, chia dùng mỗi 6 giờ?
Ciprofloxacin	250 - 750 mg uống ngày 2 lần 200 - 400 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ	20 - 30 mg/kg/ngày, chia 2 lần Không dùng đường uống và đường tĩnh mạch cho bệnh nhân < 18 tuổi.
Hóa dự phòng?
Doxycyclin	100 mg uống ngày 2 lần trong 4 tuần
Ciprofloxacin	500 mg uống ngày 2 lần trong 4 tuần
Liệu pháp corticoid trong trường hợp phù nặng
Dexamethason	0,75 - 0,90 mg/kg/ngày, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, chia ra mỗi 6 giờ?	0,25 - 0,5 mg/kg mỗi 6 giờ
Predison	Uống 1 - 2 mg/kg hoặc 5 - 60 mg/ngày	0,5 - 2 mg/kg/ngày

*Phần lớn các chủng B. anthracis đều kháng cefuroxim in vitro. ?Ðối với thể tiêu hóa, thể hô hấp và thể màng não nên dùng kháng sinh đường tĩnh mạch. ?Nếu bệnh nhân chưa tiêm chủng, nên bắt đầu tiêm vắc-xin.

Ðiều trị

Penicillin là kháng sinh chọn lọc đối với tác nhân gây bệnh, và trực khuẩn bệnh than trong thiên nhiên rất hiếm khi đề kháng với penicillin. Ngoài ra, B. anthracis cũng nhạy cảm với đa số kháng sinh thường dùng, ngoại trừ một số thuốc đã có bằng chứng kháng thuốc in vitro như cefuroxime, cefotaxime, ceftazidime, aztreonam, trimetroprim + sulfamethoxazole. Bảng 3 tóm tắt các thuốc điều trị bệnh than. Cần dùng thuốc đường tĩnh mạch đối với thể tiêu hóa, thể hô hấp, thể màng não, hoặc thể ngoài da nhưng có biểu hiện toàn thân, phù lan rộng hoặc tổn thương ở vùng dầu, cổ. Kháng sinh cần được dùng liên tục ít nhất là 14 ngày sau khi không còn triệu chứng. Nếu nghi ngờ kháng penicillin hoặc doxycylin, hoặc không thử được độ nhạy cảm, thì nên dùng ciprofloxacin. Theo khuyến nghị mới đây (26/10 /2001) của Trung tâm Kiểm soát và Phòng Chống Bệnh (CDC) Hoa Kỳ, trong điều trị bệnh than thể hô hấp, ngay từ đầu nên dùng ciprofloxacin hoặc doxycyclin cộng với một hoặc hai kháng sinh khác có hoạt tính in vitro với B. anthracis.

Chống chỉ định cắt lọc vết loét hoại tử. Cần điều trị nâng đỡ để?ngăn ngừa sốc nhiễm độc và rối loạn nước-điện giải, bảo đảm thông thoáng đường thở.

Vì bệnh than là bệnh do nhiễm độc nên hiện nay có đề nghị dùng liệu pháp kháng độc tố. Các thử nghiệm dùng kháng sinh trên động vật ở các giai đoạn bệnh khác nhau đã phát hiện được nguyên tắc "không quay lại" của bệnh này, nghĩa là một khi tình trạng nhiễm bệnh phát triển đến một mức nào đó, thì con vật sẽ chết cho dù có diệt sạch vi khuẩn, và những con vật được tiêm toxin gây chết tinh khiết sẽ chết y hệt như những con vật nhiễm bệnh tự nhiên (Hanna PC et al, 1993; Hanna PC et al, 1994). Mặc dù vậy. hiện vẫn chưa có chế phẩm kháng độc tố nào được sản xuất.???

BS Nguyễn Triển tổng hợp từ Dixon TC và CS, NEJM 1999; 341:815-26; MMWR? 50(26/10/2001), và Swartz MN, NEJM 6/11/2001?

Hình 2. Bệnh than thể da ở bàn tay và má.

Hình A là loét hoại tử màu đen đặc trưng, da chung quanh bị lở và phù nề. Tổn thương không đau, Vùng "da khô" là nơi đã hết phù. Thể bệnh ngoài da có thể khỏi không để lại sẹo. Khoảng 10% số trường hợp không điều trị có thể tiến triển thành bệnh than toàn thân. Hình B, C và D là sự thay đổi của tổn thương trên má trong vòng 7 ngày. Lóet hoại tử màu đen đặc trưng xuất hiện ở ngày 0 (Hình B). Ngày thứ hai, mặt bị phù và có vết loét (Hình C). Ðến ngày 7, tổn thương bắt đầu lành và bớt phù (Hình D).

Hình 3: Trực khuẩn Bacillus anthracis thể sinh dưỡng và bào tử. Hình A là trực khuẩn được nhuộm Gram (? 600) bắt màu tím (Gram dương). Hình B là bào tử bệnh than qua kính hiển vi điện tử (đầu mũi tên) nằm gần chân giả của đại thực bào (? 137.000). vạch ngang biểu diễn độ dài 1mm.

Hình ảnh bệnh than ở một bệnh nhân 45 tuổi

Loại tổn thương: bọng nước hoại tử xuất huyết trên nền ban xuất huyết. Vài ngày trước, người đàn ông 45 tuổi này có một nốt sẩn nhỏ. Tổn thương tiến triển nhanh chóng thành một bọng nước hoại tử xuất huyết với một vảy mục màu đen ở giữa. Ông sống trong vùng có bệnh than lưu hành và làm việc ở trang trại. Nhuộm Gram cho thấy những trực khuẩn lớn Gram dương và nuôi cấy cho kết quả dương tính với trực khuẩn bệnh than.