GIẢI NOBEL Y HỌC 2001

 

Leland H. Hartwell	R. Timothy Hunt	Paul M. Nurse

Giải Nobel y học và sinh lý học năm 2001 được trao cho ba nhà khoa học, một người Mỹ và hai người Anh, về công trình nghiên cứu những yếu tố điều hòa then chốt trong chu trình tế bào, có thể dẫn đến những trị liệu mới đối với ung thư vú và u não. Leland H. Hartwell (61 tuổi) thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Hutchinson (Seatle, Hoa Kỳ), R. Timothy Hunt (58 tuổi) và Paul M. Nurse (52 tuổi) thuộc Quỹ Nghiên cứu Ung thư Hoàng gia (Anh) đã có những khám phá căn bản có thể mở ra những bước đột phá trong nghiên cứu ung thư. Dưới đây là tóm tắt về công trình nghiên cứu của ba nhà khoa học này.

Tế bào là đơn vị cấu tạo của mọi sinh vật. Một người trưởng thành có khoảng 100.000 tỉ tế bào, tất cả đều bắt nguồn từ một tế bào duy nhất là tế bào noãn thụ tinh. Tế bào trong cơ thể người liên tục phân bào để thay thế những tế bào chết đi. Trước khi phân chia, tế bào phải gia tăng kích thước, nhân đôi số nhiễm sắc thể (NST) và sau đó chia đôi số NST mới một cách chính xác cho hai tế bào con. Tất cả những quá trình khác nhau ấy kết hợp thành một chu trình tế bào. Ba nhà khoa học nói trên đã phát hiện ra những phân tử chủ chốt điều hòa chu trình tế bào ở mọi sinh vật có nhân chuẩn (eukaryotic), bao gồm nấm men, thực vật, động vật và người. Những phát hiện của ba nhà khoa học nói trên có một tác động to lớn trên mọi khía cạnh của sự sinh trưởng tế bào. Những khiếm khuyết trong sự kiểm soát chu trình tế bào có thể dẫn đến sự thay đổi ở NST trong tế bào ung thư. Về lâu dài, khám phá này sẽ mở ra những khả năng mới để điều trị ung thư.

Leland Hartwell (sinh năm 1939) đã khám phá một loại gen đặc biệt kiểm soát chu trình tế bào. Một trong những gen đó là "gen khởi động" có vai? trò trung tâm trong việc kiểm soát bước đầu tiên trong chu trình mỗi tế bào. Hartwell đã đề xuất khái niệm "điểm dừng" ("checkpoint"), một công cụ trợ lực có giá trị để tìm hiểu chu trình tế bào.????

Paul Nurse (sinh năm 1949) đã phát hiện, nhân dòng và đặc trưng hóa (bằng các phương pháp di truyền và phân tử) một trong những yếu tố điều hòa chủ chốt chu trình tế bào. Ðó là CDK (cyclin dependent kinase), chất cầm trịch trong suốt chu trình tế bào bằng sự phosphoryl-hóa các protein khác. Ông đã chứng minh rằng chức năng của CDK được bảo toàn cao độ trong quá trình tiến hóa.

Timothy Hunt (sinh năm 1943) đã khám phá được các cyclin, là protein điều hòa chức năng CDK. Ông chứng minh rằng các cyclin phân hủy định kỳ trong mỗi lần phân bào, một cơ chế được chứng minh có vai trò quan trọng chung để kiểm soát chu trình tế bào.?

Các giai đoạn trong chu trình tế bào

Chu trình tế bào gồm một số giai đoạn (xem hình). Giai đoạn đầu (G1) tế bào tăng trưởng và lớn dần. Khi đã đạt một kích thước nhất định, nó sẽ bước vào giai đoạn tổng hợp DNA kế tiếp (S). Tế bào nhân đôi vật liệu di truyền và mỗi NST được tạo thêm một bản sao. Trong giai đoạn tiếp theo (G2), tế bào kiểm tra sự hoàn tất nhân đôi DNA và chuẩn bị phân bào (gián phân, M) rồi chia thành hai tế bào con. Qua cơ chế này, các tế bào con nhận những bộ NST y hệt nhau. Sau khi phân chia, tế bào quay trở lại giai đoạn G1 và hoàn tất một chu trình.

Thời gian của mỗi chu trình thay đổi tùy từng loại tế bào. Chu trình của đa số tế bào loài có vú kéo dài từ 10 đến 30 giờ. Các tế bào trong giai đoạn đầu (G1) không phải lúc nào cũng đi suốt chu trình. Thay vì vậy, chúng có thể thoát ra khỏi chu trình và đi vào giai đoạn nghỉ (G0).

Các giai đoạn khác nhau trong chu trình tế bào. Trong giai đoạn đầu (G1) tế bào tăng trưởng. Khi đã đạt một kích thước nhất định, sẽ bước vào giai đoạn tổng hợp DNA (S) là lúc mà số nhiễm sắc thể (NST) được nhân đôi. Trong giai đoạn kế tiếp (G2), tế bào chuẩn bị phân chia. Trong lúc gián phân (M), các NST tách ra và tụ tập về các tế bào con với hai bộ NST y hệt nhau. Tiếp đó, tế bào trở lại giai đoạn G1 và hoàn tất chu trình tế bào.?

Sự kiểm soát chu trình

Ðối với tất cả các sinh vật có tế bào nhân chuẩn, điều cần thiết là các giai đoạn phải diễn tiến theo đúng thứ tự, và giai đoạn này kết thúc thì giai đoạn kế tiếp mới bắt đầu. Nếu không sẽ dẫn đến những biến đổi ở NST (mất một phần hoặc toàn bộ NST, hai bộ NST ở tế bào con không giống nhau). Những thay đổi này thường thấy ở tế bào ung thư.

Trong y học và sinh học, điều quan trọng là cần hiểu được chu trình tế bào được kiểm soát như thế nào. Các công trình đoạt giải Nobel năm nay chính là những khám phá ở mức độ phân tử về cách điều khiển tế bào đi từ giai đoạn này sang giai đoạn khác trong chu trình tế bào.?????????

Các gen điều khiển chu trình tế bào nấm men

Cuối thập niên 1960, Leland Hartwell đã bắt đầu nghiên cứu chu trình tế bào bằng phương pháp di truyền. Ông dùng mô hình tế bào men bánh mì Saccharymyces cerevisiae. Trong những năm 70-71, ông đã phát hiện hơn một trăm gen chuyên can dự vào việc kiểm soát chu trình tế bào, được gọi là gen chu trình phân bào (gen CDC). Một trong những gen đó, được Hartwell đặt tên là CDC28, kiểm soát bước đầu tiên trong sự tiến triển từ giai đoạn G1, do đó còn được gọi là "gen khởi động".

Ngoài ra, Hartwell đã nghiên cứu độ nhạy của tế bào nấm men với phóng xạ. Trên cơ sỡ những nghiên cứu của mình, ông đề ra khái niệm điểm dừng, nghĩa là chu trình tế bào sẽ dừng lại khi DNA bị hư hỏng. Mục đích của việc đó là giúp có thời gian sữa chữa DNA trước khi tế bào tiếp tục giai đoạn kế tiếp trong chu trình. Sau đó, Hartwell đã mở rộng khái niệm điểm dừng để gộp cả những sự kiểm soát bảo đảm cho các giai đoạn diễn ra đúng thứ tự trong chu trình.

Một nguyên lý chung

Paul Nurse đi theo hướng tiếp cận của Hartwell bằng cách dùng phương pháp di truyền để nghiên cứu chu trình tế bào. Ông dùng một loại nấm men khác, Schizzosaccharomyces pombe, làm mô hình nghiên cứu. Khoảng giữa thập niên 70, Paul Nurse khám pha ra gen cdc2 trong S. pombe. Ông chứng minh rằng gen này có vai trò then chốt trong việc kiểm soát phân bào (chuyển từ giai đoạn G2 sang giai đoạn gián phân, M). Về sau, ông nhận thấy cdc2 có một vai trò tổng quát hơn. Nó giống với "gen khởi động" mà Hartwell đã phát hiện trước đó trong tế bào men bánh mì kiểm soát sự chuyển tiếp từ giai đoạn G1 sang S.????????

Gen cdc2 này điều hòa các giai đoạn khác nhau của chu trình tế bào. Năm 1997, Paul Nurse đã phân lập được gen tương ứng trên người và đặt tên là CDK1 (cyclin-dependent kinase 1) vì nó mã hóa một protein thuộc họ CDK. Nurse chứng minh rằng sự hoạt hóa CDK phụ thuộc vào phản ứng phosphoryl-hóa thuận nghịch, tức là phản ứng nối hoặc tách các nhóm phosphat với protein. Dựa vào đó, người ta đã phát hiện được nhiều phân tử CDK khác nhau trên người.???

Việc phát hiện cyclin đầu tiên

Tim Hunt đã phát hiện được phân tử cyclin đầu tiên vào đầu những năm 1980. Cyclin là các protein được hình thành và phân hủy trong mỗi chu trình tế bào. Ðược gọi là cyclin vì nồng độ của chúng biến thiên theo chu kỳ trong chu trình tế bào. Cyclin gắn với phân tử CDK, qua đó điều hòa hoạt động của CDK và chọn lọc các protein để phosphoryl-hóa. Sự phân hủy protein theo chu kỳ là cơ chế chung rất quan trọng kiểm soát chu trình tế bào. Sau đó, Hunt còn phát hiện được cyclin trong các loài khác và cũng nhận thấy cyclin đưực bảo toàn trong khi tiến hóa. Hiện nay, đã phát hiện được khoảng 10 cyclin khác nhau ở người.

Ðộng cơ và hộp số của chu trình tế bào

Lượng phân tử CDK hằng định trong chu trình tế bào nhưng hoạt tính của chúng thay đổi vì chức năng điều hòa của chúng. CDK cùng với các cyclin điều khiển tế bào đi từ giai đoạn này sang giai đoạn kế tiếp. Phân tử CDK có thể ví như động cơ, còn cyclin là hộp số kiểm soát động cơ chạy ở tình trạng không tải hoặc đưa tế bào tiến lên trong chu trình tế bào.

Tác động lớn của các khám phá

Nhiều lĩnh vực nghiên cứu y sinh học được hưởng lợi từ những khám phá cơ bản này, có thể đem lại nhiều áp dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau. Sự phát hiện quan trọng vì giúp hiểu được tính bất ổn NST phát triển như thế nào trong tế bào ung thư, tức là các phần của NST được sắp xếp lại, biến mất hoặc phân bố không đều? ra sao trong tế bào con. Có khả năng những thay đổi NST ấy là hệ quả của sự khiếm khuyết trong kiểm soát chu trình tế bào. Người ta đã chứng minh rằng các gen chi phối phân tử CDK và cyclin có thể tác động như các gen sinh ung thư. Phân tử CDK và cyclin còn hợp tác với các sản phẩm của gen ức chế khối u (ví dụ gen p53 và Rb) trong chu trình tế bào.?

Các phát hiện về chu trình tế bào sắp được áp dụng vào chẩn đoán ung bướu. Tăng nồng độ phân tử CDK và cyclin đôi khi được tìm thấy trong các khối u ở người, như ung thư vú và u não. Về lâu dài, những phát hiện này còn mở ra những nguyên lý mới cho liệu pháp ung thư. Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng đang được thực hiện với các chất ức chế phân tử CDK.

BS Nguyễn Triển biên dịch theo Thông cáo báo chí 8/10/2001 của Nobel Foundation?