Ðiều trị viêm gan B ngày nay: Triển vọng mới cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính

Ngày 23/10/2001, Hội Gan mật TP.Hồ Chí Minh phối hợp cùng công ty GlaxoSmithKline tổ chức buổi hội thảo khoa học về Ðiều trị viêm gan B ngày nay: Triển vọng mới cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính"

Mở đầu cuộc hội thảo, GS Phạm Hoàng Phiệt trình bày về "Tổng quan tình hình viêm gan siêu vi B ở Việt Nam". Việt Nam nằm trong vùng dịch tể cao của siêu vi viêm gan B, ước tính có khoảng 10 triệu người mang HBsAg nên viêm gan siêu vi B là vấn đề quan trọng của sức khoẻ cộng đồng. Tỷ lệ mang HBsAg cao nhất là lứa tuổi từ 41-50 chiếm 18,7% trong khi lứa tuổi có tỷ lệ thấp nhất từ 0-10 là 10,7 %. Nhưng tỷ lệ HBeAg(+) /HBsAg(+) của lứa tuổi 0-10 là 91 %. Theo diễn biến tự nhiên, tỷ lệ mất HBsAg hàng năm là 1-2%, và chuyển đổi huyết thanh HBeAg chung là 9,6%.

Về lây truyền dọc, nếu thai phụ có HBsAg(+), nguy cơ con bị nhiễm là 40-50%, còn thai phụ có cả HBsAg(+) và HBeAg(+), nguy cơ con bị nhiễm là 90%.

Về bệnh lý của gan liên quan với siêu vi viêm gan B, GS Phiệt cho biết tỷ lệ viêm gan cấp ở bệnh viện có dấu ấn siêu vi viêm gan B là 40-50%, bệnh xơ gan trên người mang HBsAg(+) là 30-40%. Ung thư gan chiếm 38/100.000 người dân, đứng thứ hai sau ung thư phổi, HBsAg(+) trong ung thư gan là 80-90%. Ðiều trị viêm gan siêu vi B mạn tính hiện nay tại Việt Nam còn khó khăn, do vậy vấn đề quan trọng là dự phòng bao gồm chủng ngừa, giáo dục đại chúng phòng chống lây truyền và sàng lọc siêu vi viêm gan B trong truyền máu và ghép cơ quan.

Về mặt điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính, GS BS. Hie-Won L. Hann, Giám đốc Trung tâm Phòng chống bệnh gan bệnh viện Ðại học Thomas Jefferson, Philadelphia, Hoa Kỳ trình bày.

Trong số các siêu vi viêm gan được biết trên người (siêu vi viêm gan A, B, C, D và E), thì HBV và siêu vi viêm gan C (HCV) là những siêu vi quan trọng nhất gây viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan. Trong khi ung thư gan hiếm gặp tại Hoa Kỳ, thì có lẽ đây là loại ung thư phổ biến nhất ở châu Á và Tây Phi. Nói chung, 80 đến 85% số trường hợp ung thư gan có kết hợp căn nguyên với HBV và phần lớn số ung thư gan không có HBV đều được quy cho HCV.

Số liệu gần đây về ung thư tại California, tiểu bang có dân số người Mỹ gốc Á đông nhất, chỉ ra rằng ung thư gan được xếp hạng từ thứ hai đến thứ năm trong số các ung thư thường gặp nhất đối với nam giới người Hoa, người Triều Tiên, người Lào, người Căm-pu-chia, người Phi-lip-pin và người Việt.

Trên thế giới, có hơn hai tỉ người bị nhiễm HBV, với ước lượng 350-400 triệu người bị nhiễm HBV mạn tính. Khoảng 25 đến 40% số người bị nhiễm HBV mạn tính này chết sớm vì xơ gan và/hoặc ung thư gan.

Ba phần tư số người mang HBV sống ở châu Á; tỷ lệ người mang HBV mạn tính ở Trung Quốc và Ðông Nam Á ở mức cao từ 8% dân số trở lên. Nhiễm HBV cũng phổ biến ở châu Phi hạ Sahara. Tỉ lệ lưu hành HBV ở mức trung bình tại vùng Ðịa Trung Hải, Nhật Bản, và một phần Ðông Âu. Nhiễm HBV tương đối ít gặp, ảnh hưởng dưới 2% dân số, tại phần lớn Tây Âu, châu Úc và châu Mỹ. Mặc dù vậy, hàng năm có khoảng 300.000 người tại Hoa Kỳ và có đến một triệu người châu Âu bị nhiễm bệnh.

Sự khác biệt về tỉ lệ lưu hành toàn cầu là do khác biệt về các đường lây truyền HBV chính. Ở các vùng bệnh lưu hành địa phương như châu Á và Tây Phi, lây truyền HBV thường xảy ra trong thời kỳ chu sinh, với tỉ lệ lây truyền cho trẻ sơ sinh cao đến 90% từ các bà mẹ có HBsAg và HBeAg dương tính (HBeAg (+) có nghĩa là siêu vi nhân đôi nhiều).

Cách lây truyền này cũng xảy ra ở những vùng có tỉ lệ lưu hành thấp, chủ yếu là ở những người nhập cư từ các vùng có bệnh lưu hành địa phương. Hơn nữa, nhiễm bệnh ở tuổi càng nhỏ, thì cơ hội trở thành người mang HBV mạn tính càng cao.

Các chương trình tiêm chủng tuy thành công, nhưng vẫn thường gặp các trường hợp mới nhiễm HBV tại nhiều nước có mức độ lưu hành địa phương cao, và có hàng triệu người đã nhiễm siêu vi mà đối với họ những văc-xin hiện dùng không có tác dụng. Do đó, can thiệp điều trị là phương án duy nhất đối với những người có bệnh gan thật sự do nhiễm HBV.

Ðáng chú ý là trong phần lớn các trường hợp ung thư gan, thời gian từ khi nhiễm HBV đến khi phát triển ung thư gan phải mất từ 20 đến 40 năm. Vì viêm gan B mạn tính và/hoặc xơ gan hiện diện cùng với hoặc xảy ra trước ung thư gan trong đa số trường hợp, nên liệu pháp kháng siêu vi hữu hiệu trong những giai đoạn này có thể ngăn ngừa hoặc làm chậm phát triển ung thư gan.

Liệu pháp kháng siêu vi có mục đích chặn đứng sự nhân đôi siêu vi. Trị liệu thành công đối với nhiễm HBV được định nghĩa là mất HBeAg và DNA HBV trong huyết thanh (cả hai đều chứng tỏ ức chế sự nhân đôi siêu vi) đi kèm với bình thường hóa các enzym gan.

Interferon-alpha (IFN-a) đã được dùng trong thập niên vừa qua để điều trị viêm gan B mạn tính. Kết cục thuận lợi đối với liệu pháp IFN-a khi kèm theo các yếu tố như mắc bệnh ở tuổi trưởng thành, nồng độ ALT cao từ đầu, DNA HBV thấp từ đầu, không có xơ gan, và giới nữ. Ða số bệnh nhân viêm gan B mạn tính, đặc biệt là ở các vùng bệnh lưu hành, không có đủ các yếu tố đó và kém đáp ứng với IFN-a. Thuốc này đắt tiền và thường kém được dung nạp, và bị chống chỉ định trên bệnh nhân xơ gan tiến triển, những người rất cần một điều trị hữu hiệu.

Một vài thuốc kháng siêu vi đầy hứa hẹn đối với HBV đã được phát triển trong những năm gần đây. Trong số đó, lamivudin là thuốc kháng siêu vi dùng đường uống có nhiều hứa hẹn nhất. Lamivudin là một chất đồng đẵng nucleosid (đồng phân đối ảnh (-) của 2?3?-dideoxy-3?-thiacytidin) và đã được dùng điều trị HBV từ tháng 12/1998 do GlaxoSmithKline nghiên cứu và phát triển, được lưu hành trên thị trường dưới tên Epivir-HBV tại Hoa Kỳ và Zeffix tại châu Á.

Bảng 1. Những bệnh nhân có thể điều trị với lamivudin

 

Lamivudin được triphosphat-hóa trong tế bào và thời gian bán hủy nội bào của dạng triphosphat từ 17-19 giờ. Lamivudin triphosphat ức chế hoạt động của DNA polymerase (enzym phiên mã ngược) lệ thuộc RNA của HBV, làm chấm dứt chuỗi DNA mới tạo thành của HBV. Vì vậy, lamivudin là chất ức chế mạnh sự nhân đôi HBV. Những thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm giai đoạn III mới đây ở châu Á và Hoa Kỳ cho thấy lamivudin có hiệu quả cao trong viêm gan B mạn tính, được chứng minh bởi khả năng thải trừ DNA HBV, bình thường hóa ALT và cải thiện hiện tượng viêm-hoại tử ở gan.

Ðiều trị lamivudin một năm cho tỉ lệ đáp ứng HBeAg (có nghĩa là chặn đứng sự nhân đôi siêu vi) tương tự như kết quả của một liệu trình chuẩn với IFN-a. Quan trọng hơn nữa, không giống với IFN-a, đáp ứng trị liệu với lamivudin trên người châu Á và người da trắng cũng tương tự nhau.?????????? ?

Kết quả của liệu pháp lamivudin kéo dài đến 4 năm gợi ý rằng tỉ lệ dồn chuyển đổi huyết thanh HBeAg (HBeAg trở nên âm tính và anti-HBe dương tính, chứng tỏ sự nhân đôi siêu vi bị ức chế) tiếp tục tăng theo thời gian kéo dài điều trị lamivudin (Hình 1).??

Tương tự, tính an toàn và hiệu quả của lamivudin gần đây đã được báo cáo trong xơ gan mất bù do viêm gan B mạn tính ở Canada và Hoa Kỳ. Trong thử nghiệm đa trung tâm tại Hoa Kỳ, 70 bệnh nhân xơ gan mất bù được điều trị lamivudin 100 mg/ngày trong tối đa là 142 tuần (trung bình là 53 tuần). Ðối với bệnh nhân được điều trị trên 6 tháng, albumin huyết thanh tăng dần, và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh đi kèm với cải thiện điểm số Child-Pugh.

Sự xuất hiện biến thể YMDD của HBV đã được biết rõ. Những biến thể này được tạo ra khi methionin ở phân đoạn YMDD (tyrosin, methionin, aspartat, aspartat) trên chuỗi polymerase của HBV bị thay thế bởi iso-leucin hoặc valin, trở thành YIDD hoặc YVDD và ít nhạy cảm hơn với lamivudin. Biến thể YMDD bắt đầu xuất hiện trên một số bệnh nhân vào khoảng tuần 36 khi điều trị lamivudin. Khi kết thúc một năm điều trị lamivudin, biến thể YMDD xảy ra ở 14 - 32% số bệnh nhân và lên đến 67% sau bốn năm điều trị. Tuy nhiên, tất cả các bệnh nhân có biến thể YMDD trên hai năm đều có nồng độ DNA HBV thấp hơn mức trước điều trị.

Về mặt mô học, bệnh nhân có biến thể YMDD trên hai năm có mức độ cải thiện tương tự như những người không có biến thể YMDD. Ảnh hưởng lâm sàng lâu dài của biến thể YMDD chưa được xác định rõ, nhưng trong thời gian theo dõi lên đến 4 năm, những bệnh nhân có biến thể YMDD có xu hướng duy trì một phần đáp ứng vi-rút học và lâm sàng.

Với sự ra đời của lamivudin, cũng như các thuốc kháng siêu vi sắp tới, việc trị liệu có thể đem lại lợi ích cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Sự khả dụng của nhiều phương án trị liệu làm tăng nhu cầu tìm hiểu của thầy thuốc về cách sử dụng lamivudin và các thuốc kháng siêu vi hiện có được dùng để điều trị (Bảng 1).

Các yếu tố nguy cơ ung thư gan trên bệnh nhân nhiễm HBV

Khi theo dõi người mang siêu vi có HBsAg(+) hoặc bệnh nhân, bác sĩ lâm sàng cần xem xét những yếu tố nguy cơ kết hợp với sự phát triển ung thư gan sau đây. Các yếu tố nguy cơ đó là xơ gan, nam giới, tuổi >40, gốc châu Á (nhũng người có nhiều khả năng nhiễm bệnh chu sinh hoặc từ thời thơ ấu), dự trữ sắt toàn thân cao (được thể hiện bằng nồng độ ferritin ?300 ng/ml kéo dài), viêm gan mạn và nghiện rượu.

Bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ cần được theo dõi thường xuyên hơn để phát hiện sớm ung thư gan bằng cách đo AFP mỗi 3-6 tháng và chẩn đoán hình ảnh ổ bụng hàng năm hoặc sớm hơn, tùy theo chi phí cần dùng và chỉ định khẩn.

Cách dự phòng cơ bản những bệnh kết hợp với HBV, kể cả ung thư gan, là tiêm chủng đại trà chống HBV. Bằng cách chủng ngừa tất cả những người chưa nhiễm siêu vi bằng vắc-xin HBV, chúng ta có thể thanh toán thành công đa số các trường hợp ung thư gan trên thế giới. Tuy vậy, đối với những người đã nhiễm HBV, lamivudin và các thuốc kháng siêu vi khác là những tiến bộ có ý nghĩa trong điều trị và có hy vọng ngăn ngừa được ung thư gan.

BS Lê Anh Bá

Hội nghị khoa học kỹ thuật nhi khoa 2001- BV Nhi Ðồng 2

Ngày 23/11/2001, tại BV Nhi Ðồng 2 tổ chức "Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Nhi Khoa 2001" với sự tham dự của nhiều bệnh viện trong TP.HCM và các tỉnh. Sau phần diễn văn khai mạc của BS Nguyễn Hồng Thu, Giám đốc BV Nhi Ðồng 2, là những báo cáo khoa học của các BS, GS chuyên khoa Nhi.

GS Trần Ðông A báo cáo về: "Nhi khoa ở thời kỳ sau khi có bản đồ gen và các ứng dụng tại bệnh viện Nhi Ðồng 2". Việc đồng thời công bố ngày 12/02/2001 của hai nhóm nghiên cứu, một tư nhân Celera Genomic, một đa chính phủ Human Genome Project rằng "Ðã vẽ được bản đồ gen của con người" đã chỉ ra những hướng mới để chiến đấu với bệnh tật. Ðặc biệt đối với nhi khoa vì ở lứa tuổi này có cả hai loại bệnh bẩm sinh và mắc phải. Sự kiện này vừa khẳng định, vừa làm đảo lộn những phương cách thực hành, giảng dạy và học tập trong lĩnh vực y khoa có từ thế kỷ 20. GS Trần Ðông A trình bày những hệ quả và những áp dụng ban đầu tại BV Nhi Ðồng 2 trong việc phát hiện và điều trị một số các bệnh khó và hiếm gặp.

bs Nguyễn Thị Tuyết trình bày "Ứ?g dụng immuno-globulin trong điều trị bệnh Kawasaki tại BV Nhi Ðồ?g 2". Trong khoảng thời gian 15/6/2000 đến 15/9/2001, đã sử dụng Immunoglobulin liều duy nhất 2g/kg và Aspirin 80-100m/kg/ngày cho 21 trẻ được chẩn đoán bệnh Kawasaki. Kết quả cho thấy 9,5% (2/21) có biến chứng tim mạch và cả hai trường hợp này đều ở trẻ có nguy cơ cao (trẻ trai, dưới 1 tuổi) với thể lâm sàng không điển hình. Do đó, việc nhận biết sớm thể không điển hình và yếu tố nguy cơ cũng như việc theo dõi lâu dài là rất cần thiết.

BS Trần Thị Việt báo cáo "Tình hình nhiễm hiv/aids trong 3 năm tại BV Nhi Ðồng 2 (1999-8/2001)" Bệnh nhi nhiễm HIV/AIDS ngày càng gia tăng. Tuy nhiên chẩn đoán phát hiện bệnh còn nhiều khó khăn và chậm, chủ yếu dựa vào yếu tố lâm sàng và dịch tễ. Lâm sàng bệnh rất khác người lớn, thời gian ủ bệnh ngắn, thời gian chuyển qua giai đọan AIDS nhanh. Ða số các triệu chứng là biểu hiện viêm hô hấp kéo dài, tiêu chảy kéo dài, suy dinh dưỡng. Ðại đa số các bé đều sinh ra trong những gia đình có điều kiện kinh tế thấp, nghề nghiệp không ổn định hoặc những đối tượng có liên quan đến ma túy, mại dâm. Nguồn lây chủ yếu từ mẹ sang con. Vấn đề điều trị đặc hiệu chưa được tiến hành vì chưa có thuốc.

BS Trương Quang Ðịnh trình bày "Ðiều trị thoát vị rốn to bằng kỹ thuật sử dụng tấm lưới tổng hợp tự tiêu (poly-glactin 910)". Thoát vị rốn to, nhất là có chứa gan bên trong luôn đặt ra vấn đề khó khăn cho phẫu thuật đóng bụng do khoang bụng quá nhỏ. Từ năm 1999-2001, đã phẫu thuật điều trị 9 trường hợp thoát vị rốn to bằng cách sử dụng polyglactin 910? (VICRYL). Kết quả cho thấy có 4 bệnh nhân khả quan với giai đoạn hồi sức sau mổ nhẹ nhàng, được cho ăn sớm và hồi phục sau khoảng 2 tháng. Có 5 bệnh nhi tử vong là bệnh nhi thiếu tháng, trọng lượng < 2500 g, có dị tật bẩm sinh đi kèm.

BS Nguyễn Anh Quốc báo cáo "Một trường hợp u quái dạng thai vùng cùng cụt (foetiform teratoma)" Ðó là một bé gái 8 ngày tuổi, có khối u vùng cùng cụt, trước khi giải phẫu, CT scan khối u này không thấy có trục cột sống, được mổ và sau khảo cứu bệnh lý học, u được xác định là u quái. Do có 2 chi dưới ở cực đuôi của u, nên đề nghị gọi là u quái dạng thai.

BS Phạm Thị Ngọc Tuyết báo cáo "Khảo sát nguyên nhân đau bụng tái diễn ở trẻ em". Ðau bụng tái diễn (ÐBTD) là triệu chứng thường gặp trong nhi khoa, chiếm 10-15% trẻ từ 5-15 tuổi. Xác định nguyên nhân cuả ÐBTD trong 6 tháng tại bệnh viện Nhi đồng 1, Nhi đồng 2. Trong số 135 bệnh nhi, viêm đường tiêu hoá trên chiếm 85 trường hợp (63%), gồm: 26,7% viêm dạ dày; 16,3% viêm tá tràng; 14,8% viêm dạ dày tá tràng; 5,2% viêm dạ dày tá tràng thực quản. Tỉ lệ nhiễm H. pylori (33,6%) thì gia tăng khi có bất thường đại thể qua nội soi (p<0,0001). Ðặc điểm dịch tễ, lâm sàng thường gặp ở bệnh lý viêm đường tiêu hoá trên gồm: trẻ trai lớn trên 10 tuổi (p=0,03), cơn đau đánh thức trẻ buổi tối (p=0,003), cơn đau kéo dài trên 15 phút (p=0,023), biếng ăn (p=0,04), ói mửa (p=0,044), và xuất huyết tiêu hoá (p=0,0002).

- Trong đề tài "Vai trò chẩn đoán hình ảnh trong bệnh xoay ruột bất toàn có xoắn ruột", BS. Nguyễn Ðức Trí cho biết trong siêu âm, tĩnh mạch mạc theo tràng trên (SMV) luôn nằm bên phải động mạch mạc treo tràng trên (SMA), khi SMV nằm bên trái SMA là biểu hiện đặc trưng của đoạn ruột giữa xoay không bình thường. Tuy vậy cũng có từ 1-2% đoạn ruột giữa xoay không bình thường khi SMV nằm bên phải SMA. Ngoài ra còn gặp dạng trung gian: SMV nằm trước SMA, thì có đến 25% trong số này có sự xoay không bình thường của đoạn ruột giữa. Ðặc biệt khi siêu âm thấy được dấu hiệu xoắn của hệ mạch máu mạc treo tràng trên (Whirpool sign). Ðó là dấu hiệu của đoạn ruột giữa đang bị xoắn. Như vậy, siêu âm là một kỹ thuật tiện lợi để chẩn đoán tình trạng đoạn ruột giữa xoay không bình thường, nhất là có xoắn ruột.

- Nhiễ? vi rút hô hấp hợp bào (RSV) tại BV Nhi Ðồng 2, BS Phạm Thị Minh Hồng báo cáo trong 880 bệnh nhi bị nhiễm khuẩn hô hấp cấp, tỉ lệ nhiễm RSV là 44,7%, riêng trong bệnh viêm tiểu phế quản tỉ lệ nhiễm là 50,3%. Hơn 80% nhiễm RSV ở trẻ < 24 tháng, tỷ suất nam / nữ là 1,7/1.Tỉ lệ bội nhiễm vi trùng trong 393 trẻ nhiễm RSV là 7%. Tỉ lệ tử vong chung 0,29%, tăng lên rất cao ở nhóm có bệnh tim bẩm sinh và nhiễm HIV/AIDS: 16,7% (Tử vong do nhiễm RSV ở nhóm này là 25%). Nghiên cứu này cho thấy vi rút hô hấp hợp bào là tác nhân thường gặp nhất gây nhiễm khuẩn hô hấp cấp ở nhũ nhi. Tử vong do nhiễm RSV ở đường hô hấp dưới tuy thấp nhưng tăng cao ở trẻ có nguy cơ, đặc biệt là tim bẩm sinh và nhiễm HIV/AIDS.

Những đề tài báo cáo khác là:

Hội chứng Kasabach- Meritt: Chẩn đoán và điều trị trong điều kiện Việt Nam, BS Lê Văn Tùng.

- Trào ngược dạ dày-thực quản ở trẻ em vai trò siêu âm và ph kế, BS Nguyễn Hữu Chí.

- Thở áp lực dương liên tục qua mũi trong điều trị suy hô hấp? sơ sinh, BS. Cam Ngọc Phượng.

?- Ðặc điểm nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở trẻ tim bẩm sinh tại BV Nhi Ðồng 2, BS Ông Kim Thành.

Ngoài những đề tài trên, hội nghị còn triển lãm các
posters sau:

?          Nhân một trường hợp xơ cứng não củ.

?          Một số hoạt động thận niệu nhi tại BV Nhi Ðồng 2.

?          Kết quả hoạt động khoa tâm lý trẻ em tại BV NÐ2

?          Phác đồ ngừa bệnh dại tiêm trong da liều thấp.

?          Nhân một trường hợp dò động-tĩnh mạch phổi bẩm sinh.

?          Mổ tồn tại ống động mạch tại BV Nhi Ðồng 2.

Về phương diện tổ chức, hội nghị được điều khiển đúng giờ, thảo luận, góp ý tham gia sôi nổi. Ðặc biệt, các đại biểu được tặng đĩa CD chứa toàn văn các báo cáo khoa học đã góp phần vào thành công của hội nghị.

BS Lê Anh Bá

VIOXX TRONG ÐIỀU TRỊ THoÁI HÓA KHỚP (OA) & CƠN ÐAU CẤP:

DỮ LIỆU VỀ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN

Ngày 25/11/2001, Hội Thấp khớp học TP.Hồ Chí Minh phối hợp với công ty Merck Sharp Dohme tổ chức buổi sinh hoạt khoa học kỹ thuật "Vioxx trong điều trị thoái hóa khớp (oa) & cơn đau cấp: dữ liệu về hiệu quả và tính an toàn" do BS. Yeap Swan Sim, Trưởng Bộ Môn Thấp Khớp Học, Trường Ðại Học Malaya, Kuala Lumpur, Malaysia, Phó Chủ Tịch Hội Thấp Khớp Malaysia trình bày.

Trong điều trị các bệnh khớp và đau cấp, các thuốc kháng viêm không steroid (KVKS) thường được sử dụng để làm giảm triệu chứng và cho kháng viêm. Tuy nhiên, một điều được thừa nhận rõ ràng là có khoảng 2-4% bệnh nhân sử dụng KVKS sẽ bị các tác dụng phụ nghiêm trọng trên đường tiêu hóa như chảy máu, thủng hoặc tắc nghẽn do nguyên nhân loét vì sử dụng KVKS. Với sự phát hiện ra enzym cyclo-oxygenase (COX-2) - một đồng dạng của enzym COX- có vai trò trong gây viêm, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 (ví dụ như rofecoxib và celecoxib) đã được phát minh.

Nhóm thuốc này đã chứng tỏ có hiệu quả tương đương với các thuốc KVKS thông thường trong việc làm giảm đau và viêm ở nhiều bệnh khớp khác nhau. Nhiều dữ liệu đã chứng tỏ hiệu quả của rofecoxib (Vioxx^?) trong điều trị đau cấp và thoái hóa khớp là tương đương so với các thuốc KVKS qui ước. Ngoài hiệu quả cao, rofecoxib cũng được chứng minh trong một nghiên cứu tiền cứu làm giảm 62% các biến chứng nghiêm trọng trên đường tiêu hóa. Vì vậy, các thuốc ức chế COX-2 cho hiệu quả giảm đau tương đương nhưng lại chỉ có một nửa tần suất các biến cố nghiêm trọng trên đường tiêu hóa khi so với các thuốc KVKS qui ước.

Ðã có hơn 10.000 bệnh nhân sử dụng rofecoxib trong những nghiên cứu lâm sàng khác nhau trên toàn thế giới và tính an toàn nói chung của rofecoxib là tốt. Các tác dụng ngoại ý thường được báo cáo trong các nghiên cứu là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, tiêu chảy và đau đầu. Tỉ lệ bỏ trị do các tác dụng ngoại ý này là tương đương ở 2 nhóm rofecoxib và giả dược. Tuy nhiên có giảm đáng kể các tác dụng ngoại ý như chứng khó tiêu, cảm giác khó chịu, nóng rát ở vùng thượng vị ở nhóm sử dụng rofecoxib so với các thuốc KVKS qui ước.

Ðã có những thông tin gần đây lo ngại về tính an toàn trên hệ tim mạch của các thuốc ức chế chọn lọc COX-2. Những lo ngại này chủ yếu bao quanh kết quả của nghiên cứu VIGOR - một nghiên cứu tiền cứu đánh giá các biến chứng trên đường tiêu hóa ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sử dụng rofecoxib hoặc naproxen. Nghiên cứu này chứng tỏ rofecoxib làm giảm 54% - 62% các biến cố nghiêm trọng trên đường tiêu hóa của rofecoxib so với naproxen. Tuy nhiên có tăng ít nhưng có ý nghĩa thống kê trong xuất độ nhồi máu cơ tim ở nhóm bệnh nhân sử dụng rofecoxib. Ðiều này có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố. Trước hết là trong nghiên cứu VIGOR, bệnh nhân không được uống aspirin. Tuy nhiên, dựa trên tiền sử, có 4% bệnh nhân trong nghiên cứu này phải được sử dụng aspirin để phòng ngừa các biến cố tim mạch. Có 47% trường hợp nhồi máu cơ tim xảy ra ở nhóm bệnh nhân này. Ðiều thứ hai là in vitro, naproxen là một chất ức chế chức năng tiểu cầu mạnh, do đó có thể có một số tác động tương tự như aspirin trong việc bảo vệ tim. Chúng ta biết rằng COX-2 cũng có ở thận. Do đó về mặt lý thuyết, ức chế enzym này sẽ dẫn đến tăng huyết áp và phù ở một nhóm nhỏ bệnh nhân. Tuy nhiên, chỉ có một số ít bệnh nhân bị ảnh hưởng và nói chung nó cũng tương tự như các thuốc KVKS qui ước.

Tóm lại, rofecoxib (Vioxx^?) - chất ức chế COX-2 có hiệu quả trong điều trị cơn đau cấp và thoái khớp (OA) với việc làm giảm 62% các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng trên đường tiêu hóa. Rofecoxib có tính an toàn nhưng cần lưu ý hai vấn đề sau: Cũng như với các KVKS qui ước, cần phải thận trọng khi sử dụng các thuốc ức chế COX-2 ở những bệnh nhân lớn tuổi, bị tăng huyết áp hoặc suy tim. Những bệnh nhân cần sử dụng aspirin để phòng ngừa các biến cố tim mạch cần phải tiếp tục sử dụng aspirin khi dùng các thuốc ức chế COX-2. Ở những bệnh nhân này, cần phải cho thêm các thuốc khác nếu họ có nguy cơ cao bị tác dụng phụ trên đường tiêu hóa do aspirin gây nên.n

Thời sự điều trị hen từ hội nghị hen toàn cầu lần thứ 3

Ngày 6/10/2001 , Bộ môn Lao và bệnh Phổi và Bộ môn Nhi Trường Ðại Học Y Dược TP.Hồ Chí Minh kết hợp với công ty GlaxoSmithKline tổ chức buổi sinh hoạt khoa học "Thời Sự Ðiều Trị Hen Từ Hội Nghị Hen Toàn Cầu Lần Thứ 3"

Theo BS Lê Văn Nhi, Hội Nghị Hen Toàn Cầu được tổ chức mỗi 3 năm một lần, đây là sự phối hợp của nhiều tổ chức chăm sóc bệnh hô hấp toàn thế giới như: LATS, ACCP, AAAAI, WHO, NHLBI, ERS, IUATLD. Hội nghị Hen Toàn cầu? lần 3 diễn ra từ ngày 13-15/ 7/ 2001 tại Chicago, thuộc bang Illinois, Hoa Kỳ. Những vấn đề thời sự nổi bật của hội nghị là Tác động hỗ tương của nhóm thuốc giãn phế quản chủ vận beta-2 và corticoid.

Thuốc giãn phế quản đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát triệu chứng hen. Dùng thường xuyên thuốc giãn phế quản chủ vận beta-2 có thể dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong ở BN hen: Fenoterol có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ tử vong ở những BN hen phế quản nên bị cấm sử dụng ở Mỹ, Nhật, Úc, Tân Tây Lan (Beasley R? et al. Lancet 1998;351(9113):1406-7). Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài thuộc nhóm chủ vận beta-2 có tác dụng hiệp đồng với corticoid khi điều trị phối hợp với nhau.

Thuốc giãn phế quản được chia thành 3 nhóm: chủ vận beta-2, kháng cholinergic và theophyllin.

GIãn phế quản chủ vận beta-2 là nhóm thuốc giãn phế quản hiệu quả nhất do ức chế toàn bộ những cơ chế gây co thắt phế quản trong bệnh hen. Thuốc tác động trên thụ thể beta-2 tại cơ trơn phế quản, làm giãn toàn bộ cây phế quản.

Anticholinergic ức chế cạnh tranh tác dụng của acetylcholin tại thụ thể muscarinic. Tại đường hô hấp, acetylcholin phóng thích từ đầu tận cùng của những dây thần kinh ly tâm phế vị. Do vậy, các thuốc nhóm anti-cholinergic chỉ ức chế sự co thắt phế quản và tăng tiết đàm gây ra bởi xung động thần kinh phó giao cảm. Tuy nhiên, sự tham gia của hệ thống thần kinh phó giao cảm làm giới hạn lưu lượng khí thở (airflow limitation) không phải là yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản. Vì vậy, tác dụng giãn phế quản của anticholinergic yếu hơn nhóm chủ vận beta-2. Ngoài ra, tác dụng của nhóm anticholinergic chủ yếu ở cây phế quản lớn, ít tác dụng trên những phế quản nhỏ (Maladies respiratoires. Godard 1993).

Theophyllin có tác dụng giãn phế quản yếu hơn nhóm chủ vận beta-2. Liều điều trị để có đáp ứng giãn phế quản gần với liều gây độc. Tác dụng của theophyllin ức chế phosphodiesterase nên gây buồn nôn và nôn (Rabe KF et al. Eur Resp J 1995;8: 637 - 42). Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy ở hàm lượng thấp theophyllin có tác dụng kháng viêm hơn là tác dụng giãn phế quản (Barnes PJ et al. Eur Resp J.1994;7:579-91).

Các nhóm thuốc khác:

?          Nhóm thuốc mở kênh potassium

?          Nhóm thuốc ức chế phosphodiesterase 3

?          Chất đồng đẳng peptid ruột hoạt mạch (Vasoactive intestinal peptid analogs)

?          Atrial natriuretic peptid và đồng đẵng

Các nhóm thuốc này có tác dụng giãn phế quản yếu hơn nhóm chủ vận beta-2 và tác dụng phụ nhiều hơn do cơ chế làm giãn mạch máu.

Những tác dụng khác của nhóm chủ vận beta-2

Thụ thể beta-2 được phân bố chủ yếu trên cơ trơn phế quản. Ngoài ra, thụ thể này cũng có mặt trên khắp đường hô hấp, cụ thể là tại các tế bào viêm:

Tác dụng trên dưỡng bào (mast cells): SABA và LABA ức chế sự phóng thích histamin và cysteinyl leukotrien in vitro. In vivo, salbutamol hít ức chế phóng thích histamin gây ra do tiếp xúc kháng nguyên (Howard PH et al. Am Rev Respir Dis 1985;132: 986 - 92).

Chống thoát huyết tương từ mao mạch (plasma exu-dation): Thoát huyết tương từ những tiểu tĩnh mạnh sau mao mạch là một điểm quan trọng trong quá trình viêm. Thụ thể beta-2 có mặt tại tế bào nội mô của tiểu tĩnh mạch sau mao mạch. Thuốc chủ vận beta-2 có tác dụng ngăn ngừa hiện tượng thoát mạch.

Tác dụng trên thần kinh cảm giác : Sự phân bố của hệ thần kinh tự chủ trên đường hô hấp gồm cường giao cảm và phó giao cảm và NANC (non-adrenergic non-cholinergic)

Nhóm chủ vận beta-2 còn có tác dụng ức chế sự co thắt phế quản gây ra bởi đáp ứng thần kinh NANC. Những bằng chứng cho thấy albuterol (salbutamol) điều hòa? đáp ứng ho gây ra do sự kích thích của chất trung gian trên đầu tận cùng thần kinh cảm giác.

Tác dụng hỗ tương của nhóm chủ vận beta-2 và corticoid

Tác dụng của corticoid trên thụ thể beta-2: Làm tăng sao chép gen thụ thể beta-2, ngăn ngừa giảm nhạy cảm với thụ thể beta-2 khi dùng thường xuyên thuốc chủ vận beta-2.

Tác dụng của chủ vận beta-2 trên thụ thể corticoid: Hoạt hoá thụ thể glucocorticoid.

Những nghiên cứu gần đây cho thấy salmeterol có tác dụng hiệp đồng với fluticason propionat. Ðó là chủ vận beta-2 và corticoid tác động trên các mặt khác nhau của cơ chế bệnh sinh hen phế quản. Ðiều trị phối hợp chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài (LABA- long-acting beta2-agonist) và corticosteroid hít (ICS- inhaled corticosteroid) hiện được xem là nền tảng trong điều trị lâu dài với hiệu quả tối ưu trong kiểm soát bệnh hen

Corticoid hít và các điều trị phối hợp trong kiểm soát hen phế quản

Corticoid hít là thuốc phòng ngừa được xem là hiệu quả nhất trong kiểm soát bệnh hen, và là thuốc cơ bản trong phác đồ quản lý bệnh hen của GINA.

Tác dụng hiệp đồng của Salmeterol + Fluticason propionat

Những phản ứng phụ toàn thân có thể gặp ở liều cao, tuy nhiên tỷ lệ nguy hại / hiệu quả là rất thấp

Liều cao corticoid hít được xác định như sau : ?

Theo NHLBI guidelines 1997

Liều thấp corticoid hít 400mcg trong hen phế quản mạn tính nhẹ (bậc 2) nhằm giảm triệu chứng, giảm đáp ứng mẫn cảm phế quản và giảm nhu cầu dùng thuốc cắt cơn beta-2 agonist (Juniper et al. Am Rev Respir Dis 1990;142:832-836).

Sử dụng corticosteroid hít làm giảm nhu cầu dùng prednison toàn thân ở những BN hen nặng lệ thuộc corticoid: Trong một nghiên cứu trên 95 BN hen nặng lệ thuộc corticoid, thay đổi ở tuần điều trị cuối so với ban đầu ở BN được điều trị với fluticason propionat (FP) 750mcg và 1,000mcg x 2 lần / ngày trong 16 tuần:

 

	Giả dược	FP 750 mg ? 2 lần/ngày	FP 1000 mg ? 2 lần/ngày
N	31	32	32
Prednison mg/ngày	1,6	-6,6a	-9,3 a,b

a : p< 0,05 so với giả dược

b: p< 0,05 so với fluticason propionat (FP) 1500 mcg/ ngày (Noonan et al. Am J RespirCrit Care med 12/1995; 152 : 1467 - 1473)

Giảm tỷ lệ tử vong do hen phế quản

Mặc dù có sự cải thiện tình trạng tắc nghẽn hô hấp phụ thuộc liều điều trị khác nhau của corticoid, ở liều cao hơn sự cải thiện này không tăng thêm (Suissa et al. N Engl J Med 2000;343:332- 6)

So sánh hiệu quả của BUD 200, 400, 800, 1600mcg trên FEV1 và PEFR cho thấy có cải thiện đáng kể so với giả dược (p<0.001), tuy nhiên, không có sự khác biệt cải thiện rõ rệt giữa các nhóm (Busse et al. J Allergy Clin Immunol 1998;101 :457 - 463)

Corticoid và các điều trị phối hợp

Nghiên cứu của Greening (Lancet 1994; 344:219-24) và Woolcock (J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-8) cho thấy nếu thêm thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài dạng hít (LABA) vào corticosteroid hít thì hiệu quả cao hơn là tăng liều corticoid hít lên gấp 2 lần (Pawels et al. N Engl J Med 1997;337:1405 - 11).

Hiệu quả lâm sàng của Salmeterol + Fluticason propionat (seretide) so với corticoid hít đơn thuần:

?          Cải thiện chức năng phổi tốt hơn (Ind et al ERJ 1998)

?          Kiểm soát bệnh hen nhanh hơn (Johansson G et al. 1998).

?          Giảm nhu cầu dùng thuốc cắt cơn, giảm tỷ lệ BN có cơn hen nặng, nhiều ngày và đêm không có triệu chứng, bệnh hen ổn định suốt quá trình điều trị (Jenkins C, Woolcock AJ, et al. Respir Med 2000 Jul;94(7):715-23).

?          Bệnh hen được kiểm soát với liều corticoid thấp hơn (Shapiro G et al. Am J Res Cri Care 2000).

?          Hiệu quả hơn điều trị phối hợp ICS + anti-leukotrien (Nelson HS. J Allergy Clin Immunol 2000 Dec; 106(6): 1088-95)

LABA trong điều trị duy trì bệnh hen

LABA dạng hít được đề nghị trong điều trị duy trì hen phế quản ở bậc 3 - 4. LABA chỉ được? khuyến cáo sử dụng phối hợp với cortioid hít để làm tăng hiệu quả điều trị, không được đề nghị điều trị duy trì đơn thuần cho hen phế quản

Nhiều nghiên cứu cho thấy Salmeterol không gây ra hiện tượng giảm nhạy cảm với thuốc khi điêù trị lâu dài. Do tác dụng khởi phát chậm hơn các thuốc nhóm SABA (salbutamol), nên Salmeterol và các thuốc thuộc nhóm LABA không có chỉ định điều trị cơn hen cấp tính

Kết luận

Hội nghị hen Toàn Cầu 2001 nhận định corticoid hít là thuốc hiệu quả nhất, và là thuốc cơ bản trong điều trị hen phế quản. Hiệu quả của corticoid hít được tăng thêm khi phối hợp với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài.

Hướng dẫn của GINA 2001 sẽ được công bố vào? 12/2001.

BS Lê Anh Bá