VAI TRÒ CỦA BROMHEXIN TRONG NHỮNG CƠN KỊCH PHÁT CỦA GIÃN PHẾ QUẢN

 

Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm

Ðịnh nghĩa rõ ràng và đơn giản nhất của giãn phế quản là tình trạng giãn thường xuyên và bất thường của đường dẫn khí dưới phân thùy (Reid LM, 1950). Bệnh lý nguyên nhân của giãn phế quản được chia làm 2 loại: bệnh lan tỏa và bệnh khu trú. Giãn phế quản lan tỏa thường kết hợp với một viêm phổi trước đó, một bệnh lý suy giảm miễn dịch hoặc di truyền. Giãn phế quản khu trú thường định vị ở một thùy hoặc một phân thùy và có nguyên nhân là bướu, bệnh hạch bạch huyết, ngoại vật hoặc đàm nhớt kẹo dính. Ở cả 2 loại, cơ sở bệnh học của bệnh là những đường dẫn khí ngoằn nghoèo và mềm nhão bị tắc nghẽn bởi những tiết tố mủ (Barker AF. 1988). Bromhexin là một dược phẩm thay đổi được tính chất của chất nhày. Nó cảm ứng sự khử polymer bằng thủy phân của các sợi mucoprotein và điều biến hoạt tính của các tế bào bài tiết nhày. Mục đích của nghiên cứu này là lượng giá hiệu quả của Bromhexin trong điều trị các BN bị cơn kịch phát của giãn phế quản.

Ðây là một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược gồm 88 BN. Giãn phế quản được chẩn đoán bằng chụp phế quản và/hoặc cắt lớp điện toán. Bệnh nhân được điều trị bằng chủ vận b, corticoid, kháng sinh, và? được phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm: bromhexin (30mg, ngày 3 lần) hoặc giả dược. Thời gian điều trị là 15 ngày và trong tuần lễ đầu tất cả BN đều được cho ceftazidin(1g, tiêm bắp, một lần trong ngày). Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu là người lớn thuộc cả 2 phái, giãn phế quản có cơn kịch phát (giai đoạn viêm cấp nhiễm khuẩn) với ho và khạc đàm mủ số lượng nhiều (>20ml) vào buổi sáng. Giãn phế quản được đánh giá bời soi phế quản và CT scan.

Kết quả có 88 BN tham gia nghiên cứu được chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm: nhóm dùng bromhexin (n = 43 tuổi trung bình 54,3 ? 2,3 năm) và giả dược (n = 45, tuổi trung bình 49,5 ? 2,6 năm). Khởi đầu nghiên cứu đặc điểm 2 nhóm tương đồng nhau.

Bromhexin chứng tỏ cải thiện được bệnh cảnh lâm sàng với chiều hướng tích cực như khạc đàm dễ dàng hơn, giảm thể tích đàm bài xuất hơn với sự sai biệt có ý nghĩa thống kê.

Bảng 1: Kết quả FEV₁ ở hai nhóm

Thời gian	Bromhexin (n=34)	Giả dược (n=33)
Khởi điểm	1671,9?109,2	1645,1?141,2
Ngày 7	1740,4?122,2	1631,8?130,9
Ngày 13	1797,8?119,0	1613,8?121,8

P<0,05

Ngoài ra còn có sự gia tăng FEV1 và nói chung Bromhexin dung nạp tốt. Cả BN lẫn bác sĩ đều công nhận liệu pháp Bromhexin cho kết quả tốt. Vì giãn phế quản là một bệnh lý tự duy trì và do đó ngày càng xấu đi do trình tự tăng tiết - nhiễm khuẩn, một tác dụng trực tiếp và tích cực lên sự tăng tiết tuy không thể mong đợi có thể thay đổi hoàn toàn tiến trình tự nhiên của bệnh nhưng hy vọng là nó có thể loại bỏ được vài nguyên nhân trong số những nguyên nhân quan trọng của tiến triển bệnh.

Theo D. Olivieri, A. Ciaccia: Role of bromhexine in exacerbations of bronchiectasis

DÙNG CHUNG ASPIRIN VỚI THUỐC KHÁNG VIÊM KHÔNG-STEROID TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM XƯƠNG KHỚP LÀ YẾU TỐ NGUY CƠ XUẤT HIỆN TÁC DỤNG PHỤ TIÊU HÓA

Việc kê toa dùng chung aspirin (ASA) với các thuốc kháng viêm không-steroid (KVKS) đã được biết là một yếu tố nguy cơ gây hại đường tiêu hóa liên quan với thuốc KVKS, trong khi meloxicam lại được chứng minh là có khả năng thuận lợi được dung nạp ở được tiêu hóa.

Mới đây, Frank Degner đã rà soát lại số liệu nghiên cứu về tính an toàn của KVKS trên đường tiêu hóa của bệnh nhân dùng những thuốc này để điều trị viêm xương khớp (thoái hóa khớp). Mục đích của F. Gegner là đánh giá so sánh tác dụng của việc kê toa dùng chung ASA với liệu pháp KVKS trên các tác dụng phụ đường tiêu hóa đã được báo cáo. Ðây là những bệnh nhân được điều trị với diclofenac, piroxicam, và thuốc ức chế chọn lọc COX-2 meloxicam,

Trong hai nghiên cứu lớn về kết cục lâm sàng MELISSA (Hawkey và cs. 1998) và SELECT (Dequerker và cs. 1998) được thực hiện trên 17.979 bệnh nhân, thuốc ức chế chọn lọc COX-2 meloxicam (MOBIC^Ị) được dùng cho bệnh nhân viêm xương khớp cho thấy có ít tác dụng phụ tiêu hóa hơn so với diclofenac và piroxicam.

Số liệu của hai nghiên cứu trên được Gegner phân tích xem xét ảnh hưởng của việc dùng chung ASA với meloxicam 7,5 mg (n=4635 và n=4320), diclofenac 100 mg (n=4688) hoặc piroxicam 20 mg (n=4336) trên các tác dụng phụ đã được báo cáo.???

Kết quả phân tích cho thấy meloxicam 7,5 mg có tác dụng phụ thấp hơn một cách có ý nghĩa so với diclofenac 100 mg (p<0,001) và piroxicam 20 mg (p<0,001). Khả năng được dung nạp một cách thuận lợi ở đường tiêu hóa của meloxicam được duy trì khi dùng chung với ASA, mặc dù ở tất cả các nhóm? điều trị đều tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ tiêu hóa trên bệnh nhân dùng chung với ASA. Kết quả được tóm tắt ở bảng bên.

Việc dùng chung thuốc ức chế COX-2 với ASA để dự phòng tai biến tim mạch là một tình huống lâm sàng
quan trọng. Vấn đề vẫn còn tranh cãi hiện nay, dựa trên các kết quả trái ngược nhau về tim mạch trong nghiên cứu VIGOR (Bombardier và cs. NEJM; 343: 1520-1528), là không rõ liệu các hậu quả của sự ức chế COX-2 nội mô mạch máu có thay đổi do sự sản xuất TXA2 tiểu cầu không còn bị đối kháng nữa hay không. Nghiên cứu VIGOR cho thấy tỉ lệ nhồi máu cơ tim khác nhau một cách có ý nghĩa giữa bệnh nhân điều trị với rofecoxib (0,4%) và bệnh nhân điều trị với naproxen (0,1%). Ðối với meloxicam (MOBIC^Ị), cả nghiên cứu MELISSA lẫn SELECT, cũng như số liệu gộp của 59 thử nghiệm lâm sàng khác (*Degner và cs. 2001) không cho thấy bằng chứng gợi ý tăng nguy cơ tai biến thuyên tắc huyết khối đối với meloxicam.

Theo tác giả, có thể kết luận rằng ức chế chọn lọc COX-2 với meloxicam đi kèm với ít tác dụng phụ tiêu hóa hơn so với diclofenac và piroxicam, thậm chí khi tính cả việc dùng với ASA. Tuy nhiên, dùng chung ASA để dự phòng tai biến tim mạch là một yếu tố nguy cơ đối với các tác dụng phụ tiêu hóa đã biết trong liệu pháp KVKS.

Theo Degner et al. William Harvey Research press

London 2001

TỔNG PHÂN TÍCH ÐỘC TÍNH TIÊU HÓA, TIM MẠCH, THẬN, GAN CỦA THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 MELOXICAM (MOBIC^Ị) TRÊN 117.755 BỆNH NHÂN

Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 đi kèm với ít độc tính ở dạ dày-ruột hơn so với các thuốc kháng viêm không-steroid (KVKS) khác. Ðặc diểm an toàn chung của thuốc này hiện là đề tài khoa học được bàn cãi sôi nổi. Mới đây, đã có một công trình nghiên cứu tổng phân tích về độc tính của meloxicam (MOBIC^Ị), một thuốc ức chế chọn lọc COX-2, ở đường tiêu hóa, tim mạch, và gan, thận so với các thuốc KVKS ức chế COX-2 không chọn lọc. Tổng phân tích này bao gồm 48 nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II-IV trên 117.755 bệnh nhân thấp khớp đã được báo cáo trong những năm 1998-2000.

Trong số 48 nghiên cứu được phân tích có 20 nghiên cứu mù đôi, 14 nghiên cứu mở, 14 nghiên cứu sau tiếp thị, với 99.307 bệnh nhân dùng meloxicam và 18.276 bệnh nhân dùng các KVKS khác được so sánh. Kết cục đánh giá là tất cả những triệu chứng tác dụng phụ do độc tính của KVKS.

Kết quả cho thấy, nhìn chung với liều điều trị được khuyến nghị, meloxicam (MOBIC^Ị) có độc tính ở đường tiêu hóa ít hơn một cách có ý nghĩa so với diclofenac và piroxicam. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về các tác dụng phụ nghiêm trọng về tai biến tim mạch, đau thắt ngực, suy tim, nhồi máu cơ tim, tăng huyết áp, trị số xét nghiệm chức năng thận và phù (trừ phù do meloxicam 7,5 mg so với piroxicam 20 mg, tỉ suất chênh 0,40 [KTC:0,26-0,62]). Tỉ suất chênh (kèm khoảng tin cậy 95%) được tính bằng phương pháp hiệu ứng ngẫu nhiên của các liều meloxicam khác nhau so với diclofenac và piroxicam được trình bày trong bảng dưới đây: Kết quả về tai biến tim mạch từ các nghiên cứu đối chứng với giả dược cho thấy có sự gia tăng độc tính meloxicam phụ thuộc liều dùng, riêng meloxicam liều 7,5 mg và 15 mg có tần suất xảy ra tác dụng phụ tương tự như các thuốc được so sánh là diclofenac và piroxicam. Nói chung, liều điều trị của meloxicam không có nguy cơ tai biến tim mạch vượt trội hơn các thuốc KVKS ức chế COX-2 không chọn lọc.

Kết quả của tổng phân tích này phù hợp với kết quả của các nghiên cứu và phân tích trước đây. Với một cơ sở dữ liệu khá toàn diện, có thể rút ra bằng chứng khẳng định meloxicam (MOBIC^Ị) được dung nạp thuận lợi ở đường tiêu hóa, đồng thời không có nguy cơ tác dụng phụ vượt trội hơn các thuốc đối chiếu khác về độc tính chung.

 

Tỉ suất chênh (KTC 95%)	Meloxicam 7,5 mg	Meloxicam 15 mg	Meloxicam 7,5 mg	Meloxicam 15 mg
Loại tác dụng phụ (TDP)	So với diclofenac		So với piroxicam
TDP tiêu hóa	0,63 (0,54-0,72)	0,68 (0,54-0,86)	0,64 (0,57-0,72)	0,82 (0,67-0,99)
Thủng, loét, XH tiêu hóa trên	0,65 (0,24-1,74)	0,52 (0,05-0,67)	0,43 (0,18-1,00)	0,25 (0.07-0,83)
Tất cả các TDP	0,68 (0,58-0,80)	0,90 (0,71-1,15)	0,90 (0,68-1,17)	0,98 (0,70-1,37)
TDP tim mạch	1,09 (0,69-1,73)	1,18 (0,49-2,83)	0,62 (0,41-0,95)	1,09 (0,54-2,18)
TDP thận	0,87 (0,66-1,14)	1,12 (0,61-2,04)	0,68 (0,45-1,02)	0,95 (0,56-1,62)
TDP gan	0,50 (0,17-1,47)	0,95 (0,28-3,19)	0,61 (0,31-1,20)	1,34 (0,42-4,31)

Theo Singh G. Ann Rheum Dis 2001;60;s151

MẮT HỘT: một số thông tin cập nhật

Mắt hột hoạt tính là một viêm kết mạc mạn tính nguyên nhân do nhiễm khuẩn với Chlamydia trachomatis. Phân loại của TCYTTG (WHO) áp dụng cho mắt hột cấp (MH) phân biệt: Mắt hột nhẹ (giai đoạn TF = trachoma with follicles) khi có ?5 hột có đường kính ít nhất 0,5mm ở kết mạc sụn mi trên và mắt hột nặng (giai đoạn TI = trachoma with inflammation) khi kết mạc sụn mi trên dày lên do viêm nặng che lấp trên phân nửa các mạch máu sâu bên dưới. Nhiễm trùng lặp đi lặp lại là nguyên nhân của mắt hột làm sẹo, trong đó mi trên bị ngắn đi và méo mó (cụp mi vào trong) kéo theo lông mi cọ xát vào nhãn cầu (lông quặm). Mù mắt do đục giác mạc có liên hệ với mức độ cụp mi hoặc quặm.

Dịch tể: Mắt hột là nguyên nhân dẫn đầu của các bệnh gây mù dự phòng được trên thế giới và là nguyên nhân gây mù tính toàn bộ đứng hàng thứ hai sau đục thể thủy tinh. Trên toàn thế giới có khoảng 150 triệu người mắc MH hoạt tính mà đa số là trẻ em và khoảng 5,5 triệu người bị mù hoặc có nguy cơ mù do hậu quả của bệnh MH. Mắt hột là bệnh của sự nghèo khó cho dù ở đâu đi nữa. Mắt hột làm sẹo gặp nhiều? ở Châu Phi, Trung Ðông, Ðông Nam Á, bán lục địa Ấn. Ỡ những vùng mà MH luôn lưu hành với tỉ lệ mắc cao, trên 50% số trẻ trước tuổi đi học có MH hoạt động, đôi khi đến 60-90% và có đến 75% phụ nữ và 50% đàn ông trên 45 tuổi có mắt hột làm sẹo. Tỉ lệ mắc MH hoạt tính giảm khi tuổi đời tăng lên, với chưa đến 5% người lớn có dấu hiệu bệnh hoạt tính. Mặc dù tỉ lệ mắc MH hoạt tính tương tự nhau ở trẻ em trai và gái, nhưng phụ nữ lại bị quặm, cụp mi, đục giác mạc nhiều hơn đàn ông.

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ: Mắt hột hoạt tính kết hợp với tuổi trẻ và sự tiếp xúc gần gũi giữa người với nhau. Các tiết tố từ mắt và mũi có thể là nguồn lây tái nhiễm. Ngủ chung phòng với người có mắt hột hoạt tính là yếu tố nguy cơ bị lây nhiễm. Ruồi đậu vào mặt được cho là có liên hệ với MH hoạt tính.

Dự phòng biến chứng: Vì MH làm sẹo có nguy cơ cao đưa đến mù lòa nên để tránh những hậu quả nghiêm trọng của MH cần phải dự phòng MH làm sẹo bằng cách làm giảm số mắc MH hoạt tính. Các biện pháp can thiệp xem ra có thể có ích là:

- Khuyến khích rửa mặt thường xuyên

- Trẻ em phải luôn giữ mặt được sạch

- Diệt muồi bằng thuốc diệt côn trùng

- Kháng sinh

Một số nghiên cúu ngẫu nhiiên có đối chứng cho thấy kháng sinh có tác dụng làm giảm MH hoạt tính vào thời điểm 3 và 12 tháng so với không trị liệu. Các kháng sinh sử dụng các nghiên cứu trên là Doxycylin uống, Minocyclin uống, các Sulphamid tác dụng chậm, Tetracylin tra tại chỗ. Tuy nhiên những nghiên cứu này có thiết kế chưa tốt lắm và độ thống kê thấp. Ba nghiên cứu khác so sánh tác dụng của azithromycin uống với tetracyclin tra tại chỗ thì thấy azithromycin có tác dụng làm giảm MH hoạt tính tốt hơn sau 3 tháng nhưng đến tháng 12 thì sự khác biệt này không còn nữa.

Ðiều trị mắt hột làm sẹo

Mắt hột làm sẹo làm sụn mi dày lên và cụp vào trong, đưa các lông mi xiên về phía nhãn cầu (lông quặm) cọ xát vào giác mạc vốn đã khô do lớp phim nước mắt không đủ hiệu lực bảo vệ dẫn đến đục giác mạc và mù. Do đó cần điều trị tình trạng cụp mi và lông quặm, chủ yếu là bằng phẫu thuật. Cho đến nay mặc dù có nhiều phương pháp phẫu thuật khác nhau, nhưng không có chứng cứ lâm sàng có giá trị nào cho thấy rõ hiệu quả của phẫu thuật trong việc cải thiệ? thị lực của bệnh nhận bị MH làm sẹo. Một phẫu thuật được coi là thành công khi không còn lông mi nào tiếp xúc với nhãn cầu khi mắt nhìn thẳng ra trước và ghép mi lại được hoàn toàn một cách nhẹ nhàng. Nguyên tắc chung của các phẫu thuật này là đưa sụn mi ra phía trước hoặc bằng cách rạch đứt da và sụn mi rồi khâu lại để? tạo độ vểnh (kỹ thuật pamas - xoay sụn qua 2 phiến) hoặc phẫu tích bờ tự do mi từ phía sau hàng chân lông mi uốn ra phía trước rồi khâu vào một cuộn gạc paraffin (kỹ thuật TRABUT = eversion splinting) hoặc gọt mỏng sụn tạo hình lông máng rồi khâu chập lại (kỹ thuật Cuneod - Nataf = tarsal grooving). Qua 2 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng được thực hiện bởi tác giả Reacher MH và cs năm 1990 và 1992, phẫu thuật Panas (xoay sụn qua 2 phiến Bilamellar tarsal rotation) có lẽ cho kết quả tốt hơn các phẫu thuật khác và phương pháp áp tuyết lạnh dù là quặm nhiều (?6 sợi lông quặm) hay quặm ít (?6 sợi lông quặm), nếu được thực hiện bởi một phẫu thuật viên có kinh nghiệm cũng có một số biến chứng như bộc lộ giác mạc, loét giác mạc, teo nhãn cầu và tái phát quặm nặng hơn.

Theo BMJ 2001;323:218-221

HIỆU QUẢ của LEVODOPA kết hợp với vật lý trị liệu trên việc phục hồi chức năng vận động sau đột quỵ

Tàn phế chức năng phần lớn là do liệt nửa người sau đột quỵ. Vật lý trị liệu thường là phương pháp duy nhất để cải thiện chức năng vận động ở những BN này. Tuy nhiên việc cho amphetamin thêm vào việc tập luyện đã cải thiện việc phục hồi vận động ở súc vật, có lẽ bằng sự gia tăng nồng độ norepinephrin trong hệ thần kinh trung ương. Mục đích của nghiên cứu là xác định liệu Levodopa có thể cải thiện được hiệu lực của vật lý trị liệu sau liệt nửa người không.

Các tác giả tiến hành một nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, mù đôi trên 53 BN bị đột quỵ tiên phát. Trong 3 tuần lễ đầu các BN được cho một liều Levodopa 100 mg duy nhất hoặc giả dược mỗi ngày kết hợp với vật lý trị liệu. Trong 3 tuần lễ tiếp theo các BN chỉ tập vật lý trị liệu. Chức năng vận động được đánh giá mỗi tuần bằng bảng lượng giá vận động Rivermead (bảng RMA. Rivermead motor assessment).

Kết quả: Sáu BN bị loại khỏi phân tích vì có những biến chứng không phải thần kinh. Phục hồi vận động được cải thiện có ý nghĩa sau 3 tuần có sự can? thiệp bằng thuốc. Ở nhóm những BN dùng Levodopa (điểm RMA tăng được 6,4 điểm) so với nhóm giả dược (điểm RMA 4,1). Và kết quả này độc lập với mức độ tổn thương ban đầu (P< 0,004). Lợi thế của nhóm Levodopa vẫn được duy trì cho đến lúc kết thúc nghiên cứu (nghĩa là 3 tuần sau khi ngưng Levodopa). Vào thời điểm này điểm RMA của nhóm Levodopa đạt được là 8,2 điểm so với 5,7 của nhóm giả dược (p = 0,020).

Liều duy nhất Levodopa được dung nạp tốt và khi kết hợp với vật lý trị liệu, cải thiện được sự phục hồi vận động ở những BN bị liệt nửa người. Vì tác dụng phụ chỉ ở mức tối thiểu, Levodopa sẽ là có triển vọng trong việc phục hồi chức năng sau đột quỵ.

Theo Scheidtmann K et al. Lancet 2001;358:787-90

Sử dụng lamivudin ở trẻ em

Sử dụng lamivudin để điều trị viêm gan siêu vi B ở người lớn và trẻ trên 16 tuổi đã được biết rõ, tuy nhiên ở trẻ dưới 16 tuổi thì chưa được thiết lập. Ðể khảo sát vấn đề này, Sokal và CS thực hiện thử nghiệm có đối chứng với giả dược ở trẻ từ 2-17 tuổi bị nhiễm HBV. Chẩn đoán dự trên HBsAg(+) tối thiểu 6 tháng và có HBeAg(+), HBV DNA(+), với nồng độ ALT >1,3 lần giới hạn trên của trị số bình thường (GHTBT).

Trong nghiên cứu quốc tế này, bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên theo tỷ suất? 2:1: nhóm lamivudin có 191 bệnh nhân, 3 mg/kg cân nặng/ngày, tối đa là 100 mg/ngày; nhóm giả dược có 95 bệnh nhân, liệu trình kéo dài 52 tuần. Chỉ số đánh giá cuối là đáp ứng với siêu vi bao gồm: HBeAg(-), không phát hiện HBV-DNA huyết thanh.

Kết quả cho thấy lamivudin có hiệu quả hơn giả dược trong các chỉ số sau:

?          Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với siêu vi của lamivudin là 23% so với 13% của giả dược.

?          Mất HBeAg(+) là 26% ở nhóm lamivudin so với nhóm giả dược 15%.

?          Bình thường hóa lâu dài nồng độ ALT ở nhóm lamivudin là 55% so với 13% của giả dược.

?          Mất HBV-DNA huyết thanh ở nhóm lamivudin là 61% so với 16% ở nhóm giả dược.

Ngoài ra, trong nhóm phụ bao gồm bệnh nhân có nồng độ ALT > 2 ? GHTBT thấy tỷ lệ đáp ứng với siêu vi rất cao ở nhóm lamivudin so với giả dược (34% so với 16%). Biến thể YMDD phát hiện trong 16% của nhóm lamivudin nhưng nồng độ ALT và HBV-DNA huyết thanh thấp hơn so với lúc khởi đầu nghiên cứu. Ðộ an toàn của lamivudin tương đương với giả dược.

Các tác giả kết luận rằng lamivudin vừa hiệu quả vừa an toàn trên trẻ em. Ðiều quan trọng là nghiên cứu này chứng tỏ ? số trẻ em có đáp ứng siêu vi hoàn toàn chỉ trong 1 năm điều trị với lamivudin. Kết quả này cũng giống như kết quả đạt được trên người lớn.

Theo Sokal EM, J Hepatol 2001;34;(Suppl.1)

LÀM GIẢM CÂN DÀI hạn BẰNG SIBUTRAMIN

Ðiều trị béo phì đòi hỏi một liệu pháp dài hạn nên có thể bị trở ngại do khó đạt được một sự tuân thủ trị liệu của bệnh nhân. Dù vậy đã có một số nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng chứng minh hiệu quả của Sibutramin hydroochlorid trong điều trị béo phì.

Nghiên cứu này nhằm so sánh hiệu lực của 2 phác đồ trị liệu sử dụng Sibutramin khác nhau so với giả dược trong việc làm giảm cân những người béo phì.

Ðây là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song có đối chứng giả dược trong thời gian từ tháng 4 năm 1997 đến tháng 9 năm 1998 tại 108 phòng khám tư nhân và 3 phòng khám ngoại trú của các bệnh viện thuộc trường đại học tại Ðức.

Tổng cộng có 1102 BN béo phì (có chỉ số khối cơ thể BMI = 30-40 kg/m²) được đưa vào giai đoạn điều trị thử 4 tuần với kỹ thuật mở (nhằm thử thách sự tuân thủ trị liệu của BN) bằng Sibutramin 15mg/ngày. 1001 người trong số đó có mức giảm cân ít nhất 2% hoặc 2 kg được phân bố ngẫu nhiên vào giai đoạn trị liệu ngẫu nhiên chính thức 44 tuần.

BN được phân bố ngẫu nhiên dùng một trong 3 chế độ điều trị sau:

(1)     Sibutramin 15mg/ngày liên tục suốt từ tuần 1 đến tuần 48 (n = 405).

(2)     Sibutramin 15mg/ngày ngắt quãng, nghĩa là chỉ dùng trong các thời khoảng tuần 1-12, 19-30, và 37-48. Các tuần lễ khác còn lại dùng giả dược (n = 395).

(3)     Giả dược từ tuần 5-48 (n = 201).

Chỉ số đo lường chính là số cân giảm trong giai đoạn điều trị ngẫu nhiên giữa 3 nhóm với nhau.

Kết quả: Số cân giảm trung bình trong giai đoạn điều trị ngẫu nhiên 44 tuần là 3,8 kg (4,0%) ở nhóm nhận điều trị liên tục (khoảng tin cậy 95% là -4,42 đến???????????? -3,20kg) và ở nhóm nhận điều trị ngắt quãng là 3,3kg (3,5%) (95%KTC -3,96% đến -2,66kg) so với sự tăng cân trung bình là 0,2kg (0,2%) (KTC 95%: -0,60 đến +0,94kg) ở nhóm giả dược. Hiệu lực điều trị của 2 nhóm điều trị tích cực là tương đương. Dù rằng có sự giảm cân nhiều hơn ở nhóm điều trị liên tục so với nhóm ngắt quãng, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa (p = 0,28). Tổng số cân giảm được trong suốt 48 tuần là 7,9kg và 7,8kg lần lượt cho nhóm liên tục và nhóm ngắt quãng và là 3,8 kg ở nhóm giả dược (nhờ giai đoạn trị thử).

Ðiều trị dùng Sibutramin cũng làm giảm số đo vòng bụng, ảnh hưởng tích cực đến nồng độ HDL - Cholesterol và Triglycerid. Huyết áp tâm thu và tâm trương ổn định trong thời gian nghiên cứu ở cả 3 nhóm. Các tác dụng ngoại ý có tần số xuất hiện tương đương ở cả 3 nhóm nhưng tỉ lệ thấp nhất là ở nhóm ngắt quãng.

Kết luận: Sibutramin, dùng trong 48 tuần ở một dân số béo phì điển hình, mang lại sự giảm cân thỏa đáng trên lâm sàng so với giả dược. Về mặt hiệu quả, hai chế độ điều trị liên tục và ngắt quãng đều tương đương nhau và về độ an toàn cũng ngang bằng nhau.

Theo Alfred Wirth JAMA 2001,286:1331-9

ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN C CẤP TÍNH VỚI INTERFERON ALFA-2b

Nhiễm siêu vi viêm gan C (HCV) mạn tính là một trong những nguyên nhân hàng đầu của bệnh gan mạn tính. Ước tính trên thế giới có gần 170 triệu người nhiễm bệnh, và khoảng 10-30% số bệnh nhân này sẽ phát triển thành xơ gan (Ater HJ et al, 2000). Từ khi có các chương trình tầm soát HCV trong các chế phẩm từ máu, tỉ lệ lây truyền HCV qua đường truyền máu chỉ còn dưới 10% số trường hợp mới nhiễm hàng năm. Nhưng những trường hợp mới nhiễm HCV vẫn xảy ra qua đường tiêm chích (ma túy) và đường tình dục. Khoảng 50-84% số trường hợp nhiễm HCV cấp sẽ chuyển thành mạn tính (Kenny-Walsh E, 1999; Parana R. et al. 1999). Việc điều trị viêm gan C mạn tính không hữu hiệu lắm, những liệu pháp tiên tiến nhất (phối hợp peginterferon alfa 2a hoặc 2b với ribavirin) cũng chỉ làm sạch siêu vi trong 54-56% số trường hợp (Manns MP et al, 2001; Fried MW et al, 2001). Do đó, có thể xét đến một cách tiếp cận khác là điều trị nhiễm HCV cấp với mục đích ngăn chặn bệnh tiến triền. Trong tháng 11/2001, một nhóm tác giả Ðức, đứng đầu là Elmar Jaeckel, thay mặt cho Nhóm Nghiên cứu Ðiều trị Viêm gan C cấp ở Ðức, đã báo cáo kết quả điều trị sớm cho bệnh nhân viêm gan C cấp tính bằng interferon alfa-2b (IFNa-2b) nhằm ngăn chặn tiến triển đến viêm gan mạn tính.

Bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu này là bệnh nhân người lớn, được chẩn đoán viêm gan C cấp (có ít nhất một trong ba tiêu chí sau: bệnh sử có tiếp xúc hoặc nghi có tiếp xúc với HCV trong vòng 4 tháng trước, chuyển đổi huyết thanh dương tính với kháng thể chống HCV, hoặc nồng độ ALT >350 U/L mà trước đó một năm vẫn còn trong giới hạn bình thường). Phác đồ điều trị được sử dụng là IFNa-2b tiêm dưới da 5 triệu đơn vị/ngày trong 4 tuần đầu, sau đó là 5 triệu đơn vị ? 3 lần /tuần trong 20 tuần nữa. Kết cục đánh giá chủ yếu là đáp ứng virút-học kéo dài, không phát hiện được RNA HCV trong huyết thanh 24 tuần sau khi kết thúc điều trị. Kết cục đánh già thứ yếu là không phát hiện được RNA HCV khi kết thúc điều trị và bình thường hóa ALT.???

Tổng cộng có 44 bệnh nhân (25 nữ) được nhận vào nghiên cứu, tuổi trung bình là 36. Trong số này, có 9 người nhiễm HCV do tiêm chích ma túy, 14 người vô tình bị kim đâm, 7 người nhiễm bệnh do các thủ thuật y khoa và 10 người lây bệnh qua đường tình dục; có 4 trường hợp không xác định được đường lây. Thời gian trung bình từ khi lây nhiễm đến khi xuất hiện các triệu chứng hoặc dấu hiệu đầu tiên của viêm gan là 54 ngày, và thời gian trung bình từ khi lây bệnh đến khi bắt đầu điều trị 89 ngày. Trừ một bệnh nhân phải ngưng thuốc vào tuần 12 vì rụng tóc và có triệu chứng giống cúm, 43 bệnh nhân còn lại đều được điều trị và theo dõi đúng như đề cương. Khi kết thúc thời gian theo dõi, có 42 bệnh nhân (98%) không phát hiện được nồng độ RNA HCV trong huyết thanh và nồng độ ALT trở lại mức bình thường. Thời gian điều trị trung bình để nồng độ RNA HCV không phát hiện được là 3,2 tuần. Nói chung, điều trị được dung nạp tốt ở 43 trên 44 bệnh nhân. Xuât độ tác dụng phụ trong giai đoạn 4 tuần đầu điều trị IFNa-2b hàng ngày không cao hơn xuất độ trong giai đoạn 20 tuần sau đó.

Ðáp ứng với IFNa-2b không bị ảnh hưởng bởi kiểu
gen của siêu vi, giới tính của bệnh nhân hoặc cách lây truyền. Trong nghiên cứu này, không có nhóm bệnh nhân đối chứng, tuy nhiên, theo các tác giả, khi so sánh với một nhóm 40 bệnh nhân không được điều trị sau khi nhiễm viêm gan C cấp (Santantonio et al, 1999) ở Ý, thấy tỉ lệ phát triển viêm gan c mạn tính ở nhóm? bệnh nhân không điều trị này là 70%. Các tác giả kết luận rằng điều trị sớm viêm gan C cấp với IFNa-2b đơn thuần (5 triệu đơn vị/ngày trong 4 tuần đầu, rồi dùng liều 5 triệ? đơn vị ? 3 lần/tuần trong 20 tuần kế tiếp) ngăn ngừa được sự phát triển viêm gan C mạn tính trên hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu này.

Theo Jaeckel E. et al. N Eng J Med 22/11/2001.??

Hiệu quả? của fluticason xịt mũi trong điều trị ngừng thở khi ngủ do tắc nghẽn đường hô hấp ở trẻ em

Các tác giả thử nghiệm giả thiết cho rằng một đợt điều trị với 6 tuần với glucocorticoid xịt mũi sẽ làm giảm độ nặng của hội chứng ngừng thở trong khi ngủ do tắc nghẽn ở trẻ em? có phì đại amiđan và sùi vòm họng

Ðây là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù ba, đối chứng với giả dược, nhóm song song, so sánh giữa fluticason propionat và giả dược ở 25 trẻ từ 1 đến 10 tuổi bị ngừng thở khi ngủ do tắc nghẽn được chúng minh bằng đa ký giấc ngủ. Ðánh giá kết quả chủ yếu thay đổi trong tần số các cơn ngừng thở hỗn hợp và ngừng thở tắc và giảm thở so với lúc bắt đầu nghiên cứu.

Kết quả: 13 trẻ được dùng fluticason? và 12 trẻ dùng giả dược. Chỉ số? ngừng thở hỗn hợp / ngừng thở? tắc nghẽn / giảm thở từ 10,7 ? 2,6 (độ sai chuẩn) còn 5,8 ? 2,2 ở nhóm fluticason nhưng lại tăng từ 10,9 ? 2,3 lên 13,1 ?? 3,6 ở nhóm giả dược (p=0,04). Chỉ số ngừng thở hỗn hợp / ngừng thở? tắc nghẽn / giảm thở giảm ở 12 trong số 13 trẻ được điều trị bằng fluticason so với 6 trong 12 trẻ điều trị với giả dược (p=0,03). Ở nhóm
fluticason các tần số của các ca giảm bão hòa oxy của hemoglobin và? có vận động cơ hô hấp / tỉnh giấc cũng giảm nhiều hơn. Những thay đổi về kích thước amiđan, kích thước sùi vòm họng và điểm triệu chứng so với lúc khởi đầu nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm.

Kết luận: Fluticason xịt mũi làm giảm tần số các cơn ngừng thở hỗn hợp, tắc nghẽn cả cơn giảm thở cho thấy corticosteroid tại chỗ có thể có ích trong việc làm giảm ngừng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở trẻ em

Chú thích: - Ða ký giấc ngủ (polysomnography) ghi liên tục điện não đồ (EEG) hoạt đông điện cơ (EMG) và chuyển động mắt (điện nhãn đồ EMG) cùng lúc với tần số thở huyết áp, tần số tim

- Ngừng? thở? tắc nghẽn: không có luồng không khí dù cố gắng thở. Ngừng thở không tắc là ngừng thở trung ương) do ngừng động tác hô hấp. Ngừng thở không tắc lúc đầu có thể đi đến tắc nghẽn gọi là ngừng thở hô hấp.

Theo J Pediatr. 2001, 138:838-44

Dùng kháng sinh nào trong viêm tai giữa cấp?

Ðề kháng với kháng sinh là vấn đề ngày càng hay gặp trong số các tác nhân gây bệnh viêm tai giữa? cấp. Tính hình đó buộc phải có những thay đổi cách điều trị truyền thống bằng kháng sinh, nhất là điều trị viêm tai giữa cấp ở trẻ em. Ðể tăng khả năng tuân thủ điều trị của bệnh nhi, cách tiếp cận tối ưu là chọn thuốc không cẩn dùng nhiều liều trong ngày (chỉ từ 1-2 lần) và rút ngắn thời gian điều trị một cách thỏa đáng. Một tổng quan y văn của Aronovitz GH (Trường Y khoa Ðại học Emory, Atlanta, GA, Hoa Kỳ), dựa vào cơ sở dữ liệu trên MEDLINE, về các khuyến nghị điều trị được đúc kết qua các nghiên cứu lâm sàng cho thấy: Khi lựa chọn kháng sinh, thầy thuốc phải xem xét (1) hoạt tính in vitro của thuốc, đặc biệt là hoạt tính chống các chủng Streptococcus pneumoniae kháng thuốc (2) các tính chất dược động học; (2) tác dụng phụ, (3) dạng bào chế (thích hợp cho trẻ em), (4) và chi phí điều trị kháng sinh.
Ngoài ra, một yếu tố không thể xem nhẹ là kinh nghiệm lâm sàng của thầy thuốc.?????????

Tổng quan nói trên dẫn đến kết luận rằng amoxillin là thuốc được khuyến nghị dùng để điều trị viêm tai giữ cấp không biến chứng. Mặc dù amoxicillin liều cao (80 mg/kg) vẫn là thuốc được chọn đầu tay đối với Streptococcus pneumoniae, nhưng nếu điều trị thất bại (sau 3 ngày triệu chứng không giảm) cần xem xét sử dụng cefuroxim axetil hay amoxillin-clavulanat dạng uống hoặc ceftriaxon tiêm bắp để thay thế. Riêng ceftriaxon tiêm bắp nên dành cho các trường hợp nặng, bệnh nhi được dự kiến? kém khả năng tuân thủ điều trị. Trước khi dùng một kháng sinh nào khác để thay thế cho các loại trên, nên rạch màng nhĩ để xét nghiệm tìm vi khuẩn gây bệnh và thử kháng sinh đồ.

Theo Clin. Ther. 1/2000 và Am. Fam. Physician 4/2001

Bình luận: Hội chứng ngừng thở khi ngủ (NTKN) do tắc nghẽn (obstructive sleep apnea syndrome=NTKN) gặp ở 2% trẻ trước tuổi đi học, có thể đưa đến những biến chứng nghiêm trọng như tàn phế thần kinh nhận thức, ngừng lớn và tâm phế mạn. May mắn thay ở? đa số bệnh nhân bị NTKN thể giản đơn, việc điều trị tương đối cũng dễ dàng: cắt amidan và nạo sùi vòm họng là có thể chữa được bệnh và thường thì dung nạp tốt. Tuy nhiên cũng có một số vấn đề và nguy cơ đáng quan tâm kèm với việc cắt nạo amidan và sùi vòm họng. Các biến chứng tổng quát gồm tai biến gây mê, mất nước và chảy máu.Trẻ em bị NTKN có nguy cơ tổn thương hô hấp hậu phẫu mà nguyên nhân là phù đường dẫn khí trên ,tăng tiết đàm dãi, suy hô hấp kết hợp với thuốc giảm đau và thuốc gây mê và phù phổi sau tắc nghẽn. Tỉ suất biến chứng hô hấp hậu phẫu ở các trẻ NTKN là 16-27%. Tử vong liên quan đến phẫu thuật thỉnh thoảng cũng đã xảy ra. Các biến chứng muộn gồm hở màng hầu họng và tắc họng mũi. Ngoài những biến chứng trầm trọng nêu trên, nạo VA và? cắt amidan? luôn luôn gây đau đớn ở chừng mực nào đó và stress cho gia đình, cũng như có 1 tởn phí đáng kể.

Trước đây, chỉ có một phương pháp thực tế thay thế cho nạo cắt VA và amiđan ở những trẻ bị NTKN nhưng vẫn khoẻ mạnh ở các mặt còn lại là thở với áp lực dương liên tục qua mũi. Mặc dù phương pháp này có thể có hiệu quả ơ trẻ em nhưng nó đòi hỏi sự cống hiến lớn từ phía gia đình và phải được sử dụng vô thời hạn. Cho đến nay không có thuốc nào chứng tỏ đươc hiệu quả trong điều trị trẻ em bị NTKN.

Trong nghiên cứu tiền cứu trên, ngẫu nhiên mù đôi, 25 trẻ bị NTKN từ nhẹ đến trung bình được điều trị 1 đợt sáu tuần hoặc với steroid xịt mũi hoặc với giả dược .Các tác giả đã chứng minh có sư cải thiện trung bình trong rối loạn thở khi ngủ ở nhóm cùng steroid xịt mũi. Chỉ số ngừng thở giảm thở giảm từ 11/giờ còn 6/giờ. Ðiều này kết hợp với việc giảm song song khoảng 50% cả chỉ số giảm bão hòa lẫn chỉ số giảm vận động hô hấp / tỉnh giấc (điện não đồ giai đoận tỉnh giấc không được ghi lại). Trái lại nhóm giả dược không cho thấy có cải thiện. Thú vị là trong một nghiên cứu mở trước đó cùng nhóm tác giả trên cho thấy một đợt trị liệu ngắn ngày (5 ngày) với steroid uống không mang lại cải thiện nào trong ngừng thở tắc nghẽn .Có thể là steroid xịt mũi hiệu nghiệm vì vì có tác dụng làm tie7u tổ chức hymphô và có hiệu quả trên quá trình viêm và phù đường dẫn khí trên. Không rõ vì sao steroid đường toàn thân không hiệu nghiệm. Có lẽ do liều lương hoặc thời gian sử dụng steroid hoặc các yếu tố khác có liên hệ với một nghiên cứu khác không được làm mù.

Làm thế nào để chuyển đổi nghiên cứu trên vào thực hành tổng quát? Có một số cảnh báo:

Thứ nhất: cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ và giới hạn vào một dân số hết sức đồng nhất. Thực vậy trong số 278 trẻ được làm đa ký giấc ngủ trong thời gian tiến hành nghiên cứu, chỉ có 44 trẻ được xem là có đủ điều kiện được nhận vào làm nghiên cứu trong đó chỉ có 25 trẻ được tham gia nghiên cứu (9% so với dân số được tham khảo nghiên cứu là 278) Bệnh nhân có những bệnh lý nội khoa khác như di dạng sọ mặt hoặc các trẻ lớn cũng bị loại trừ.Quan trọng nữa là những bệnh nhân bị NTKN nặng và những bệnh nhân có amidan to cỡ 4+ cũng bị loại trư. Vì vậy sự tương ứng với 1 dân số khái quát hơn không thiết lập được. Không may là những bệnh nhân bị loại trừ là những trẻ có nguy cơ về vấn đề hậu phẫu.

Thứ hai: sự cải thiện của NTKN chỉ ở mức vừa phải .Mặc dầu chỉ số ngừng thở chỉ ở mức một nữa, một chỉ số ngừng thở 6/giờ rõ ràng vẫn còn bất thường? và bệnh nhân vẫn có những thời kì mất bão hòa oxy. Một số đáng kể bệnh nhân sau cùng đã phải phẫu thuật. Ðiểm triệu chứng (symptom score) không cải thiện, mặc dầu nên nhớ trong đầu rằng triệu chứng là một dự báo tồi của NTKN .Vì lý do đó xem ra có vẻ hợp lí nếu tiếp tục theo dõi nghiên cứu giấc ngủ ở các trẻ được điều trị steoid xịt mũi hơn là các trẻ được phẫu thuật. Nếu có thực hiện c1c phân tích chi phí-hiệu quả thì đây là điều cần được xem xét đến.

Thứ ba: bệnh nhân được lượng giá sau 6 tuần điều trị, điều gì sẽ xảy ra sau đó? Sự cải thiện có được thường xuyên hay là bệnh nhân lại phải tiếp tục dùng thuốc? Nếu như vậy là trong bao lâu? Mãi mãi? Hay cho đến khi các tổ chức lymphô bắt đầu trở lại mà đa số chỉ teo khi người ta đến tuổi thành niên? Mặ? dù steroid dùng tại chỗ phần nhiêu là lành tính nhưng tác dụng phụ vẫn có thể xảy ra nhất là khi sử dụng lâu dài. Các biến chứng được báo cáo gồm các phản ứng đặt ống dẫn đến hội chứng giống cushing, đục thể thủy tinh, và kiềm hãm tăng trưởng .Nguy cơ của các biến chứng nay đến mức độ nào thì là vấn đề đang tranh cãi nhưng nó đã gây được mối quan tâm đủ để cơ quan quản ly thực phẩm và dược phẩm Mỹ buộc các nhà sản xuất phải ghi hàng chữ cảnh báo về tiềm năng kiềm hãm tăng trưởng của steroids xịt trong mũi.

Thế thì một bác sĩ nhi khoa nên điều trị một trẻ bị NTKN nhẹ mà các mặt khác có thể được lợi từ một đợt điều trị thử steroid xịt mũi, đặc biệt nếu có thêm những yếu tố nguy cơ về phẫu thuật hoặc nếu cha mẹ trẻ muốn tránh phẫu thuật. Tuy nhiên cần cẩn thận lập lại một khảo sát giấc ngủ sau đợt trị liệu để bảo đảm một kết quả dương tính bởi vì ta không thể chỉ dựa vào triệu chứng. Thêm nữa, có lẽ cần phải lặp lại các khảo sát các giấc ngủ định kì và thời gian tác dụng kéo dài bao lâu thì không rõ. Trẻ em bị ngừng thở nặng nên cần phải phẫu thuật, vì chỉ số ngừng thở chỉ giảm một nửa khi sử dụng steroid xịt mũi. Không có dữ kiện nào hỗ trợ cho việc sử dụng steroid ở trẻ em bị NTKN kết hợp với bệnh lý so với mặt hoặc thần kinh cơ. Tuy nhiên, rõ ràng là cần những nghiên cứu đa trung tâm rộng lớn hơn đánh giá hiệu quả của steroids và thời gian tác dụng của chúng có thể được tán thành rộng rãi.

 

LIỆU PHÁP KHÁNG SINH NGẮN NGÀY SO VỚI LIỆU PHÁP CÓ THỜI GIAN THƯỜNG QUI trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu dưới đơn giản ở trẻ em: một tổng phân tích 1279 bệnh nhân

Mục tiêu của phân tích là so sánh hiệu lực của các liệu pháp kháng sinh hoặc dùng liều duy nhất, hoặc ngắn ngày (?4 ngày), hoặc có thời gian điều trị chuẩn (?5 ngày) trong viêm bàng quang không biến chứng ở trẻ em.

Tất cả các nghiên cứu tiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng so sánh trị liệu ngắn ngày (?4 ngày) với trị liệu thường qui (? 5 ngày) đều được đưa vào tổng phân tích nếu có đủ các yếu tố sau: các đối tượng nghiên cứu < 18 tuổi, tình trạng nhiễm trùng ban đầu có cấy nước tiểu, có thêm ít nhất một lần cấy nước tiểu nữa giữa ngày thứ 3 và ngày thứ 30 sau khi được đưa vào nghiên cứu, và có thực hiện một số nghiệm pháp để phân biệt nhiễm trùng đường tiểu dưới và nhiễm trùng đường tiểu trên.

Kết quả: Trong số 517 nghiên cứu tìm được trong y văn có 22 nghiên cứu được đưa vào tổng phân tích cuối cùng. Sự khác biệt chung trong tỉ lệ điều trị khỏi giữa điều trị ngắn ngày và điều trị thường qui có ý nghĩa thống kê (6,38%, khoảng tin cậy 95% là 1,88% đến 10,89%), trong đó điều trị thường qui có tỉ lệ khỏi cao hơn. Khi phân tích riêng những nghiên cứu so sánh hai chế độ điều trị ngắn ngày và thường qui trên cùng một kháng sinh cũng cho kết quả tương tự (7,92%, khoảng tin cậy từ 2,09% - 13,8%). Amoxicillin ngắn ngày cho kết quả kém hơn điều trị thường qui (khác biệt trong tỉ lệ điều trị khỏi là 13%, khoảng tin cậy 95%: 4% - 24%), và không có khác biệt giữa điều trị ngắn ngày và điều trị với thời gian thường qui đối với trimethoprim - sulfame-thoxazol (khác biệt trong tỉ lệ điều trị khỏi 6,24%, khoảng tin cậy 95%: 3,74% - 16,2%).

Kết luận: Amoxicillin liều duy nhất là trị liệu thiếu hiệu quả trong viêm bàng quang không biến chứng ở trẻ em. Ðiều trị bằng trimethoprim - sulfamethosazol trong 3 ngày dường như cho hiệu quả như thời gian thường qui.

Theo Danielle Transaminase et al. J Pediatrics 2001;139:93-9